DLBCL预后因素和临床价值

DLBCL的预后因素和临床价值,福建省立医院 陈为民,专业资料，仅供医学药学专业人士参考,主要内容,疾病特点流行病学临床表现与病理诊断预后不良因素与治疗预后不良指标的评分系统以预后因素与治疗方案,流行病学与形态学,弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见类型。,流行病学,西方占NHL的31%34%,其他NHL,DLBCL,在中国：非特指性DLBCL占所有NHL的37.9%，占所有淋巴瘤的33.3%,DLBCL,其他NHL,形态学,DLBCL是肿瘤性大B淋巴细胞呈弥漫性生长，肿瘤细胞的核与正常组织细胞的核相近或大于组织细胞的核，细胞体积不小于正常淋巴细胞的2倍在WHO分类中，根据组织形态学改变将DLBCL分为中心母细胞型（cb）、免疫母细胞型（ib）以及间变型。通过检测生发中心B细胞标志（CD10、bcl-6）和生发中心后的B细胞标志（MUM1）可将DLBCL分为GCB亚型和non-GCB亚型。,中心母细胞型大B淋巴细胞,正常淋巴细胞,免疫母细胞型大B淋巴细胞,NHL的ILSG分类临床评估,DLBCL的例数为422例，占全部统计NHL例数（1403例）的30.6%,Blood 89:3909-3918, 1997,ILSG: International Lymphoma Study Group,来自文献报道的中国DLBCL的流行病学现状,1. 中国五大医院2004-2008年间共积累了4638例患者资料，进行分析 成熟B细胞肿瘤约占 64.3% ，NHL为 91.4%，其中DLBCL为最常见的类型：36.2% 2. 中国南部地区2000-2008年6382例患者中，成熟的B细胞肿瘤站56%，NHL: 86.9%，而DLBCL同样是最为常见的类型，为35.9%3. 山西省2006年（出版年）的447例患者中，NHL为 86.1%，B细胞系为 (属 NHL): 68.3%，而DLBCL: 35.1%4. 上海地区2012年的124例患者中，只统计了：GCB为22%； non GCB为78% 5. 另一项来自上海的调查是1998年-2000年间的151 例患者 (胃肠DLBCL)， GCB: 31.8%; non-GCB: 68.2%;,1. Am J Clin Pathol 2012;138:429-434;2. Yang et al. Diagnostic Pathology 2011, 6:77;3. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. 2006 Apr;35(4):218-23.;4. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. 2010 May;39(5):313-8.;5. Zhang et al. BMC Gastroenterology 2012, 12:77,中国淋巴瘤病理协作组项目,1、从2008年5月到2010年4月，淋巴瘤病理协作组-LPIS合计收到病21127份。2、参与项目的医院共55家, 4月提交病例医院38家，病例969份,中国抗癌协会淋巴瘤病理协作组,截止4月份NHL的亚型分类数量比例图,中国抗癌协会淋巴瘤病理协作组,截止4月份NHL-B亚型分类数量比例图,中国抗癌协会淋巴瘤病理协作组,主要内容,疾病特点流行病学临床表现与病理诊断预后不良因素与治疗预后不良指标的评分系统预后因素与治疗方案,DLBCL临床表现,DLBCL为侵袭性淋巴瘤，如不治疗，生存期仅为几周到几个月。患者临床表现多样，表现为受累淋巴区域迅速增大的肿块结外受累或相关的全身症状较少见，如果出现说明是更具有侵袭性的表型。诊断时骨髓受累也不常见，仅占20%-30%,NCCN Guidelines for Treatment of Non-Hodgkin Lymphoma. . Accessed May 30, 2012.,诊 断,诊断性活检,是初次诊断时，推荐进行切除或切取活检细针穿刺 (FNA) 对细胞类型的鉴别价值有限，但有助于淋巴瘤与其他情况的鉴别 排除混合淋巴瘤提供足够的组织，进行诊断所必需的辅助评估FNA或空针活检对诊断复发一般足够的,Skarin AT, Dorfman DM. Non-Hodgkins lymphomas: current classification and management. CA Cancer J Clin. 1997;47:351-372.,免疫表型是现代诊断的关键,免疫组化CD20、CD79、CD10、BCL2、BCL6、MUM1、CD21、CD23、CyclinD1 (细胞周期蛋白D1)CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD56MIB1（）、kappa/lambda、CD138、CD30、ALK-1、EBER流式细胞学CD45、CD19、CD20、CD23、CD5、CD3、CD10、FMC7CD3、CD4、CD8、CD56ZAP70、CD38、CD30,Ann Arbor分期(改良),James O. Armitage, MD ,CA Cancer J Clin 2005;55:368376,是以组织学为基础的分期，被广泛接受和应用，但该分期未根据NHL的亚型再细分，且诸多预后因素未考虑在内，建议对于新诊断的NHL患者，应结合IPI共同指导治疗和预后。,小 结,DLBCL是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见类型。DLBCL分型复杂，临床表现多样，异质性明显，病程为侵袭性。Ann Arbor分期该分期系统广泛应用于IPI问世之前，但对生存疗效预测性不够理想。目前在IPI中已经包括了分期因子，因此不建议作为独立的个体化治疗依据使用。,主要内容,疾病特点流行病学临床表现与病理诊断预后不良因素与治疗预后不良指标的评分系统预后因素与治疗方案,中度恶性淋巴瘤的临床预后模型举例,J Clin Oncol 24:995-1007. 2006 by American Society of Clinical Oncology,国际预后指数（IPI）,鉴于Ann Arbor分期不能准确评估患者的OS，基于对1982-1987年间2031例侵袭性NHL淋巴瘤患者的回顾性分析，IPI被制定并用于对治疗效果做出预测。经年龄校正的IPI适用于60岁的人群。,A predictive model for aggressive non-Hodgkins lymphoma. The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993;329(14):987-94,IPI评分,IPI已成为预测预后的标准惯例而广泛应用,A predictive model for aggressive non-Hodgkins lymphoma. The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993;329(14):987-94,改良IPI评分(R-IPI),Sehn LH, Berry B, Chhanabhai M, et al. The revised InternationalPrognostic Index (R-IPI) is a better predictor of outcome than the standardIPI for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP.Blood. 2007;109(5):1857-1861.,尽管IPI与aaIPI已广泛接受，但进入美罗华时代以来，一项大型前瞻性研究仍在探索R-IPI评分对预测预后更大的价值。,IPI与存活,.Blood 89:3909-3918, 1997,DLBCL新的预后指数血清白蛋白校正IPI(A-IPI),2013 by The American Society of Hematology,Blood October 21, 2013 vol. 122 no. 21 4267,新IPI,旧IPI,其他预测指标,在R-CHOP治疗DLBCL周期中，外周血绝对淋巴细胞数/单核细胞数比率（ ALC/AMC ）恢复情况可预测预后。多因素分析中，全部6个治疗周期中ALC/AMC 1.1 是OS与PFS的独立影响因素：OSHazard ratio (HR) = 0.02, 95% CI (0.006-0.08), p 0.0001,PFS HR = 0.06, 95% CI (0.02-0.15, p 0.0001,2013 by The American Society of Hematology,Blood October 21, 2013 vol. 122 no. 21 4306,主要内容,疾病特点流行病学临床表现与病理诊断预后不良因素与治疗预后不良指标的评分系统预后因素与治疗方案,新的预测因子尚待探索,IPI 指数 简便易行，有临床意义主要评价诊断时淋巴瘤的肿瘤负荷不能准确反映淋巴瘤的分子起源和恶性本质新的不良预后因子尚待探索TP53DUSP3,Friedberg JW. New strategies in diffuse large B-cell lymphoma:translating fi ndings from gene expression analyses into clinical practice.Clin Cancer Res. 2011;17(19):6112-6117.,DLBCL的发病机理和“预后标志”,发病机理：异常基因激活分子表型改变获得侵袭性、持续增殖、逃避凋亡、忽视分化信号、发生转移、促进血管生成标志分子：而这种不同于正常细胞的分子表型也被众多研究发现，并成为肿瘤细胞的预后标志。,Cell, Vol. 100, 5770, January 7, 2000,TP53,根据肿瘤细胞起源不同的预后分组,DNA 芯片可以用于化疗后患者的预后评估，生发中心B细胞样型较活化的B细胞样型的OS更好（59% vs. 30%）,Rosenwald A et al. N Engl J Med. 2002;346:1937-1947.,High,Level of geneexpression,Low,基因测序昂贵且技术操作复杂不利于推广，而通过免疫组化方法（IHC）检测相应基因的表达谱，可能间接预测患者的预后。,美罗华时代对传统IHC预后的挑战,Fu k, et al. J Clin Oncol 2008;26:4587,已知的不良预后因子,高 Ki-67 (超过 90%)“double-hit双击”最初: MYC + bcl-2 重排现在: MYC 重排 + bcl-2 高表达? 仅MYC 重排, bcl-6 高表达, bcl-2 高表达中度分化 Burkitt/DLBCL 其他,预后分子-TP53,TP53为肿瘤抑制基因： 细胞周期停滞、凋亡,分化、复制、DNA修复、维持基因组稳定,DLBCL:细胞周期调控相关预后标志,TP53突变与DLBCL预后(OS/DFS)报道不一，可能与TP53的检测方法相关。,J Clin Oncol 24:995-1007.,TP53突变与R-CHOP治疗,一项2012年发表于BLOOD的队列研究，旨在探索TP53在利妥昔单抗时代的预后价值。来自29个研究中心，接受R-CHOP方案的506例新发DLBCL患者被纳入此研究。,BLOOD 2012 120: 3986-3996,TP53突变的分布情况,506例患者TP53突变分析中：按蛋白序列影响情况看，TP53错义突变发生比例最高为80.45%按蛋白功能影响情况看，TP53无功能发生比例最高为75%,BLOOD 2012 120: 3986-3996,TP53突变在DLBCL患者中出现率较高,506例患者均接受R-CHOP或R-CHOP样治疗,BLOOD 2012 120: 3986-3996,野生型与突变型TP53的基因差异,R-CHOP治疗的DLBCL患者中14个基因的表达有显著性差异,GCB-DLBCL亚组中34个基因的表达有显著性差异,BLOOD 2012 120: 3986-3996,MUT：突变,TP53是DLBCL的不良预后分子,month,month,在接受R-CHOP治疗的506例DLBCL患者中，WT-TP53在OS和PFS上较MUT-TP53有显著地获益. (OS，P 0.0005；PFS，P 0.0004),BLOOD 2012 120: 3986-3996,TP53是GCB的不良预后分子,OS,PFS,month,month,接受R-CHOP治疗的GCB-DLBCL患者患者中，WT-TP53的 OS (P0.0024; HR=0.46;95% CI, 0.28-0.76) 和PFS (P0.0013; HR=0.4483; 95% CI,0.28-0.73) 显著优于MUT-TP53患者,BLOOD 2012 120: 3986-3996,TP53是ABC的不良预后分子,ABC-DLBCL 亚组中，WT-TP53 较MUT-TP53 具有更好的OS和PFSOS: P 0 .0112,HR=0.5218, 95% CI, 0.32-0.86 ; PFS: 0.0259 HR = 0.5665, 95% CI, 0.34-0.9,OS,PFS,BLOOD 2012 120: 3986-3996,接受R-CHOP方案的DLBCL患者对OS/PFS影响的多变量分析,TP53突变是继IPI2之后第二重要的独立预后分子,BLOOD 2012 120: 3986-3996,DUSP3与DLBCL预后,来自2013第55届AHS年会的报道，揭示了DUSP3与DLBCL的预后相关性,Xu Y et al. Blood 2013;122:3025,2013 by American Society of Hematology,DUSP3（又名VHR）