药剂学第十八章制剂新技术(第2节包合技术).ppt

2020 4 1 药剂学 1 第二节包合技术 一 概述包合物 Inclusioncompound 是一种分子被包藏在另一种分子的空穴结构中而形成的复合物 包合过程是物理过程而不是化学过程 这种包合并不以化学键结合为特征 属于一种非键型络合物 2020 4 1 药剂学 2 具有包合作用的外层分子称为主分子 hostmolecule 被包合到主分子空间中的小分子物质 称为客分子 guestmolecule或enclosedmolecule 包合物的类型 管状包合物 是由一种分子构成管状或筒形空洞骨架 另一种分子填充其中而成 尿素 环糊精 硫脲 去氧胆酸等均能与客分子形成管状包合物 2020 4 1 药剂学 3 层状包合物 某些表面活性剂能形成层状的胶团 当药物进入胶团时就构成了层状包合物 例如月桂酸钾使乙苯增溶时 乙苯可存在于表面活性剂亲油基的层间 形成层状包合物 非离子型表面活性剂使维生素 棕榈酸酯增溶 其结构也可认为是层状包合物 2020 4 1 药剂学 4 笼状包合物 是客分子进入由几个主分子构成的笼状晶格中而成的包合物 其空间完全闭合且包接过程为非化学结合 包合物的形成主要取决于主分子和客分子的大小 2020 4 1 药剂学 5 单分子包合物 单分子包合物由单一的主分子和单一的客分子形成包合物 例如环糊精 CD 常用为单一的主分子 它具有管状的空洞 分子筛包合物或高分子包合物 此类包合物主要有沸石 糊精 硅胶等 原子排列成三面体配位体 形成笼状或筒状空洞 包接客分子而形成高分子包合物 2020 4 1 药剂学 6 二 包合材料 一 环糊精环糊精 Cyclodextrin CD 系淀粉经酶解环合后得到的由6 12个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖化合物 常见的环糊精是有6 或7 8 个葡萄糖分子通过 1 4苷键连接而成 分别称为 CD CD CD 2020 4 1 药剂学 7 CD的环状构型 2020 4 1 药剂学 8 CD的分子构型比较特殊 呈上窄下宽中空的环筒状 分子中的伯羟基 6 OH 位于环筒窄边处 仲羟基 2 3 OH 位于宽边处 环筒外面是亲水性的表面 内部则是一个具有一定尺寸的手性疏水管腔 可以依据空腔大小进行分子识别 CD对酸较不稳定 对碱 热和机械作用都相当稳定 与某些有机溶剂共存时 能形成复合物而沉淀 可利用CD在不同溶剂中的溶解度不同而进行分离 2020 4 1 药剂学 9 环糊精包封药物的立体结构 伯羟基 仲羟基 2020 4 1 药剂学 10 CD在室温下水中溶解度仅为1 85 w v 其水溶性比没有环合的低聚糖同分异构体要低得多 其原因是 CD是晶体 其晶格能高 故水溶性差 CD的仲羟基形成分子内氢键 使其与周围水分子形成氢键的可能性下降 故水溶性差 通过对 CD分子进行化学结构修饰 破坏 CD的晶格结构 使晶体变成易溶于水的无定形结构 减少仲羟基的数目 如进行取代反应等 可以大大提高 CD的水溶性 例如 CD衍生物的水溶性较大 2020 4 1 药剂学 11 各种环糊精的一般性质 2020 4 1 药剂学 12 CD在不同温度的水中溶解度 2020 4 1 药剂学 13 二 环糊精衍生物 由于在 CD的圆筒两端有7个伯羟基和14个仲羟基 其分子内 或分子间 的氢键阻止水分子的水化 使 CD水溶性较小 如果将甲基 乙基 羟丙基 羟乙基等基团引入到 CD分子中与羟基进行烷基化反应 例如形成羟丙基 CD 可以破坏分子内氢键的形成 使 CD的理化性质特别是水溶性发生显著改变 2020 4 1 药剂学 14 环糊精的衍生物 2020 4 1 药剂学 15 衍生化反应的类型 烷基化 如 CD与硫酸二甲酯 或溴甲烷 在40OC条件下生成甲基化衍生物 二甲基 CD或三甲基 CD 羟烷基化 在碱性条件下 CD与环氧丙烷发生缩合反应生成无定形的 水溶性的2 羟丙基 CD 分支化支链 CD衍生化 在异淀粉酶作用下 CD与麦芽糖作用可生成6 O 麦芽糖基 CD 2020 4 1 药剂学 16 三 包合作用的影响因素 一 药物极性的影响 二 药物与环糊精的比例 三 包合作用竞争性 2020 4 1 药剂学 17 一 药物极性的影响 在环糊精的空洞内 非极性客分子更容易与疏水性空洞相互作用 因此疏水性药物 非解离型药物易被包合 2020 4 1 药剂学 18 二 药物与环糊精的比例 包合物不仅在水和有机溶剂中能形成 而且在固态中也能形成 包合物以溶液态存在时 客分子在主分子的空穴内 包合物以晶体存在时 客分子不一定都在空穴内 也可以在晶格空隙中 一般情况下 当主 客分子的摩尔比为1 1时 会形成较稳定的单分子化合物 2020 4 1 药剂学 19 三 包合作用的竞争性 包合物在水溶液中 或含有少量乙醇的水溶液中 与客分子药物处于一种动态平衡的状态 CD GCD G KRKD 式中 KR为结合速度常数 KD为解离速度常数 从式中可知 环糊精CD的浓度越高 包合物CD G的生成量越大 最终客分子G几乎被完全包合 达到饱和状态 在制备包合物时 其它物质或有机溶剂会与客分子产生竞争包合 或将原包合物中的药物置换出来 影响包合效果 2020 4 1 药剂学 20 四 常用的包合技术 方法 饱和水溶液法研磨法超声波法冷冻干燥法喷雾干燥法液 液或气 液法 最常用的方法为前三者 2020 4 1 药剂学 21 1 饱和水溶液法 将环糊精饱和水溶液与药物或挥发油按一定的比例混合 在一定温度和一定时间条件下搅拌 振荡 经冷藏 过滤 干燥 即得环糊精的包合物 制备条件 影响包合率的主要因素有投料比 包合温度 包合时间 搅拌方式等 客分子为油时 一般认为投料比为 CD 油 6 1时 包合效果比较理想 包合时间30分钟以上 2020 4 1 药剂学 22 2 研磨法 环糊精中加入2 5倍量的水研匀 加入客分子药物量 在研磨机中充分混匀研磨成糊状 经低温干燥 溶剂洗涤 再干燥 即得包合物 在工业化大生产中 目前采用胶体磨研磨制备包合物 2020 4 1 药剂学 23 3 超声波法 将环糊精饱和水溶液中加入客分子药物 混合后用超声波处理 将析出沉淀溶剂洗涤 干燥 即得稳定的包合物 2020 4 1 药剂学 24 4 冷冻干燥法和喷雾干燥法 对受热干燥过程中易分解且易溶于水的药物 可以采用冷冻干燥的方法制备包合物 喷雾干燥法适用于遇热较稳定 难溶性或疏水性药物 2020 4 1 药剂学 25 五 包合物的验证方法 一 X 射线衍射法 二 红外光谱法 三 核磁共振谱法 四 荧光光谱法 五 圆二色谱法 六 热分析法 七 薄层色谱法 八 紫外分光光度法 2020 4 1 药剂学 26 一 X 射线衍射法 X 射线衍射法是一种鉴定晶体化合物的常用技术 各晶体物质在相同的角度处具有不同的晶面间距 从而显示衍射峰 例如 在萘普生 NAP 的包合物鉴定中 机械混合物显示了萘普生和 CD的衍射谱重叠 而包合物的衍射峰很少 强度小且很宽 从而表明 该包合物是无定形状态 包合物已经形成 如图18 11所示 2020 4 1 药剂学 27 图18 11NAP及其 CD的包合物等的X 射线谱1 NAP2 CD3 机械混合物4 包合物 2020 4 1 药剂学 28 二 红外光谱法 红外光谱法是比较药物包合前后在红外区吸收的特征 根据吸收峰的变化情况 吸收峰的降低 位移或消失 证明药物与环糊精产生的包合作用 并可确定包合物的结构 可以分别做药物 环糊精 二者机械混合物和包合物的红外吸收光谱并进行比较 该法主要用于含羰基药物的包合物检测 2020 4 1 药剂学 29 三 核磁共振谱法 核磁共振谱法可从核磁共振谱上碳原子的化学位移大小 推断包合物的形成 可根据药物的化学结构 有选择性地采用碳谱和氢谱 一般是 对含有芳香环的药物 可采用1HNMR 对不含有芳香环的药物可采用13CNMR 2020 4 1 药剂学 30 四 荧光光谱法 是比较药物与包合物的荧光光谱 从荧光曲线 吸收峰的强度和位置变化来判断是否形成包合物 例如盐酸氯丙咪嗪与 CD和DM CD的包合物的荧光光谱如图18 12所示 盐酸氯丙咪嗪与环糊精形成包合物后 在350nm附近的荧光强度明显增加 2020 4 1 药剂学 31 图18 12CIP CD体系的荧光光谱1 CIP2 CIP CD3 CIP DM CD 2020 4 1 药剂学 32 四 圆二色谱法 平面偏振光通过光学活性物质时 将发生偏振光被吸收的现象 导致左旋转圆偏振光和右旋转圆偏振光的能量 即振幅 不同 此现象称为圆二色性 由于左 右旋转圆偏振光的振幅不同 合成后的偏振光为椭圆形的轨迹 对于圆二色性物质 可在不同波长下 测定其椭圆率Q 并以Q为纵坐标 波长为横坐标作图 即可得到具有峰尖和峰谷的曲线 称为cotton效应曲线 若某药物具有光学活性 可分别作药物与包合物 CD为对称性分子 无圆二色性 的Cotton效应曲线 即圆二色谱图 从曲线形状即可判断包合形成与否 如维生素A酸溶于二甲亚砜后有明显的圆二色性 而形成包合物后无圆二色性 2020 4 1 药剂学 33 六 热分析法 热分析法中包括差热分析法 differentialthermalanalysis DTA 和差示扫描量热法 differentialscarnningcalorimetry DSC 是鉴定是否形成了包合物的常用检测方法 鉴定时测定客分子药物 环糊精 包合物 物理混合物各自的DTA曲线 由DTA曲线上的吸收峰及温差的变化可显示包合物是否形成 2020 4 1 药剂学 34 七 薄层色谱法 选择适当的溶剂系统 对药物和包合物在同样的条件下进行展开 若药物与 CD完全形成包合物 则包合物将不含有纯药物的展开斑点 2020 4 1 药剂学 35 八 紫外分光光度法 可以从两方面证实有无包合物生成 从吸收峰的位置和高度来判断 从紫外 可见吸收曲线有无等吸收点来判断 2020 4 1 药剂学 36 图18 15对硝基酚 CD包合