抗凝治疗的新时代.ppt

抗凝治疗的新时代 血管中流动的血液为什么不凝固破损的血管为什么能止血 生理状态下 机体内存在着复杂的凝血系统和抗凝系统 凝血血栓 抗凝出血 DVT PE VTE 静脉血栓形成 凝血是很多疾病的重要环节 血栓性疾病 动脉粥样硬化性血栓形成急性冠状动脉综合征缺血性卒中和TIA 一过性脑缺血 急性下肢缺血 坏死 PAD 心腔内血栓形成左心源性 动脉源性 反常栓塞静脉血栓栓塞 VTE 深静脉血栓形成 DVT 肺栓塞 PE 全身的血栓形成弥散性血管内凝血 血栓的类型 动脉系统血栓形成高度依赖血小板抗血小板 抗凝治疗心腔内血栓形成对血小板依赖介入动静脉之间高危患者抗凝治疗为主 低危患者抗血小板治疗静脉系统血栓形成对血小板依赖较低抗凝治疗为主 Virchew s三角是血栓发生的病理基础 高凝状态 血管损伤 静脉淤滞 非常高危 中高危 中低危 Virchow s三因素 静脉淤滞 静脉淤滞是由于下肢深静脉血流改变或减少 导致静脉瓣受损 继发缺氧 和局部活化的凝血因子浓缩原因包括 长期制动 年龄增长 肥胖 怀孕 静脉曲张 充血性心衰 麻醉 止血带应用1 2 NutescuEA AmJManagCare 2003 9 5suppl S103 S114 JafferAK etal MayoClinProc 2005 80 732 738 Virchow s三因素 血管损伤 能因为机械的或化学的损伤和过敏反应触发凝血瀑布局部活化1原因 手术在内的血管损伤 骨折 静脉穿刺和化学刺激 NutescuEA AmJManagCare 2003 9 5suppl S103 S114 Virchow s三因素 高凝状态 可因获得性或先天性原因诱发1 2遗传性凝血功能紊乱包括凝血因子异常和凝血酶原变体20210A的存在1获得性因素包括肿瘤 雌二醇治疗和选择性雌激素替代疗法 NutescuEA AmJManagCare 2003 9 5suppl S103 S114 BlannAD etal BMJ 2006 332 215 219 与血栓形成相关的领域 介入科 血管外科 呼吸科 ICU 普通外科 老年科 肿瘤科 骨科 内分泌 神经科 肾科 儿科 妇产科 血栓动脉及静脉外科和内科 心脏科 血栓栓塞性疾病 VTE 漫山遍野 神经外科 血液科 泌尿外科 创伤外科 心胸外科 目前已经有抗栓指南的领域 骨科 V 房颤 V ACS 急性冠脉综合征 神经科 V DVT PE V 内科急症住院患者 V 肿瘤 血栓防治策略 短期用药 长期用药 房颤患者卒中预防 VTE预防 骨科手术患者 VTE治疗 急性冠脉综合症二级预防 疗效 安全 方便 10天 35天 VTE预防 内科急症住院患者 35天 3 12月 12 32月 6月 药物类型 给药途径 Alban EurJClinInvest 2005 35 suppl1 12 注射时疼痛且不方便治疗窗窄疗效不可预测能引起肝素诱导的血小板减少症出血发生率高长期应用有导致骨质疏松的风险 治疗窗窄疗效不可预测需要监测出血发生率高与许多药物 食物之间存在相互作用 注射时疼痛且不方便能引起肝素诱导的血小板减少症长期应用有导致骨质疏松的风险长期抗凝治疗者需换用华法林 注射时疼痛且不方便长期抗凝治疗者需换用华法林可能增加大出血风险 现有抗凝药物存在临床使用局限性 1930s 1980s 1940s 2000s 在诊断后的1个月内 6 的DVT患者死亡 12 的PE患者死亡 在美国每年首次VTE的发生率为 100 100 000 VTE是一个很常见的医学问题 风险随着年龄呈指数增长15岁以下 发生率为5 100 00080岁 发生率为500 100 000 继缺血性卒中和卒中之后位列第3位的心血管疾病1在美国每年导致约 300 000例死亡 在欧洲每年导致500 000例死亡2 3 GoldhaberSZAmCollCardiol 1992 19 246 247HeitJA etalASHAnnualMeetingAbstracts2005 106 910CohenAT PosterISPOR8th 2005 VTE的后果和并发症 增加未来复发性VTE的风险第一年VTE的复发率为3 10 1慢性血栓后综合征 PTS 致死性肺栓塞 PE 10 的医院死亡是由PE导致的4慢性血栓性肺动脉高压 PH 明显增加致残风险并降低生活质量治疗费用增加相当大的医疗支出1 3 16 KearonC Circulation 2003 107 23Suppl1 I22 I30 CohenAT etal ThrombHaemost2007 98 756 764 GinsbergJS etal ArchInternMed 2000 160 669 672 HouseofCommonsHealthCommittee2005 Pulmonaryembolus DeepVenousThromboembolism DVT 2 如果充分的抗凝应答达到1 随后3个月内的复发率为2 4 在最初3个月内复发性VTE的几率 复发VTE的风险 尽管进行了抗凝治疗 6个月时复发性VTE的总体发生率为7 2如果用当前的治疗方式进行治疗 大多数复发事件可以避免 然而 当治疗停止 就会存在复发风险经过一个疗程的治疗 特发性VTE或存在持续危险因素 如恶性肿瘤 血栓形成前生化改变 血栓复发风险最高210 病人年 1 Line2001 2 Kearon2003 47 如果近端DVT未充分治疗1 长期治疗 5天 3月不确定 VKAINR2 0 3 0 UHF i v s c s c fixeddoses LMWH磺达肝素溶栓 延长疗程 治疗 2008 VTE治疗 初始治疗 Withre assessmentoftheindividualbenefit riskprofileatperiodicintervals VKA2 0 3 0or1 5 1 9 面对的挑战 如何减少发病 如何改进VTE AF患者在现实生活中抗凝剂使用不足的现状 加强对医生和病人的宣传教育改进治疗 药物及技术的改进 任重道远 新药物研发 新技术研发 启动阶段 放大阶段 血栓形成阶段 纤维蛋白原 纤维蛋白 凝血酶 凝血酶原 X IX Xa IXa II IIa VIIa TF 直接凝血酶抑制剂LepirudinBivalirudinArgatroban希美加群AZD0837达比加群 间接Xa因子抑制剂磺达肝素IdraparinuxIdrabiotaparinux 直接Xa因子抑制剂利伐沙班阿哌沙班EdoxabanYM 150Betrixaban AT Xa因子 新型口服抗凝药物 抑制Xa还是抑制IIa 从药理学上考量 6月18日在中国正式上市 2月内部上市会 3月31日获得SFDA正式批准 12月完成全年销售指标 累计开发医院440家 6月19日中国第1张处方 11月成功列入新版国家医保目录 6月列入中国首部骨科大手术VTE预防指南 拜瑞妥 利伐沙班 口服抗凝剂 创造历史的产品 无需注射 口服 不受食物影响 无需常规凝血功能监测 起效快半衰期为7 11h 特点 拜瑞妥临床特点小结 拜瑞妥产品说明书 无需调整剂量10 20mg 一日一次 生物利用度高 预防TKR或THR术后VTE的疗效显著优于依诺肝素 安全性与依诺肝素相当 双通道代谢 1 3药物以原型通过肾脏排泄2 3药物通过肝脏代谢 其中一半通过肾脏排泄 另一半通过粪便途径排泄 DVT PE治疗领域III期临床研究的比较 DVT PE治疗领域III期临床研究的比较 阿哌沙班10mgbid 1周 随后5mgbid 达比加群150mgbid 当前VTE治疗方案 2个抗凝药物 RE COVER 达比加群 LMWH预治疗 EINSTEINDVT PE 利伐沙班单药治疗 利伐沙班15mgbid 3周 随后20mgod VKA AMPLIFY 阿哌沙班单药治疗 转换 单药治疗方案 桥接 第1天 第1天 第1天 第6 11天 LMWH s c 3月 VTE单药治疗vs转换治疗 3月 3月 LMWH s c 或普通肝素或磺达肝素 利伐沙班EINSTEINVTE研究项目 EINSTEINIII期临床研究 研究设计 已完成6或12个月利伐沙班或VKA治疗的确诊症状性DVT或PE患者 利伐沙班20mgod 安慰剂 Day1 R N 1 147 EINSTEINEXT 治疗疗程为6或12个月 30天的观察期 15mgbid 客观确诊的DVT患者 不伴症状性PE R N 3 465 利伐沙班 第1天 第21天 依诺肝素1 0mg kgbid 至少5天 在48小时内加上VKA 目标INR为2 5 INR范围 2 3 客观确认的PE 伴或不伴症状性DVT EINSTEINDVT PE 预设疗程为3 6或12个月 20mgod N 3 300 30天的观察期 利伐沙班 29 EINSTEINDVT PE ExtensionEvaluationStudyInformationavailableat http clinicaltrials gov Accessed15November2009 30 EINSTEINDVT研究 口服利伐沙班与标准疗法用于症状性深静脉血栓急性治疗的比较 31 EINSTEINDVT 研究设计 EINSTEINDVT临床试验ID号 NCT00440193 随机 开放 事件驱动 非劣效性研究入选研究之前 患者使用肝素 磺达肝素治疗的时间不超过48小时需要88个主要疗效终点事件 研究终点 主要疗效终点 症状性复发性VTE 包含复发性DVT 非致死性PE或致死性PE主要安全性终点 包括大出血事件及临床相关的非大出血事件大出血事件定义为如下相关的明显出血 血红蛋白下降 2g dl 或输入压缩红细胞或全血 2个单位 或关键器官出血 颅内出血 脊柱内出血 眼内出血 心包内出血 关节腔内出血 筋膜间隙综合征的肌内出血 腹膜后出血 或死亡次要终点和其他终点 临床净获益 主要疗效终点 大出血事件总死亡率心血管事件 AdjudicatedbythecentralindependentandblindedadjudicationcommitteePresentedatESC2010 33 患者特征 ITT评估人群 34 主要疗效终点分析 ITT人群 1 00 0 0 44 1 04 0 68 风险比 利伐沙班优效 利伐沙班非劣效 利伐沙班劣效 p 0 076优效性检验 双边 p 0 0001非劣效性 单边检验 2 00 主要疗效终点 首次事件发作时间 ITT人群 PresentedatESC2010 36 主要疗效终点的亚组分析 利伐沙班更好 依诺肝素 VKA更好 男性 女性 90 90 60 60 80 50 80 所有患者 肌酐清除率 ml min 体重 kg 年龄 岁 性别 3月 6月 12月 预期疗程 癌症 无 有 风险比和95 CI 37 主要安全性终点分析 安全性评估人群 38 主要安全性终点的亚组分析 男性 女性 90 90 60 60 80 50 80 所有患者 肌酐清除率 ml min 体重 kg 年龄 岁 性别 风险比和95 CIs 肿瘤 3月 6月 12月 预期疗程 无 有 50 利伐沙班更好 依诺肝素 VKA更好 关键的次要及其它指标 40 结论 利伐沙班在治疗急性症状性近端DVT 不伴症状性PE的患者时 疗效不劣于LMWH VKA组 风险比 0 68 0 44 1 04 非劣效性检测p 0 0001主要安全性终点得出相似的结论 风险比 0 97 0 76 1 22 p 0 77疗效及安全性结果不以年龄 体重 性别 肌酐清除率及是否患恶性肿瘤而改变显著提高临床净获益 HR 0 67 未见肝脏毒性口服利伐沙班15mg 一日2次 服用3周 然后20mg 一日1次进行后续治疗 为DVT患者的急性期治疗及持续治疗提供了一个简便的单药治疗方案 可明显提高抗凝剂的效益 风险比 一天一次口服利伐沙班对比安慰剂用于复发症状性静脉血栓栓塞症的长期预防EINSTEINEXTENSION研究 研究设计 随机 双盲 安慰剂对照 事件驱动 n 30 的优效性研究 EINSTEINExtensionTrialID NCT00439725PresentedatASH2009 EINSTEINExtension 主要终点 主要疗效终点 再发症状性VTE 由再发DVT 致死性或非致死性PE或不能排除PE的不明原因死亡所构成的复合终点主要安全性终点大出血事件 定义为与下列事件相关的显性出血 血红蛋白下降 2g dL 或输入 2个单位的浓缩红细胞或全血 或重要脏器出血 颅内 脊柱内 眼内 心包 关节内 肌间隔综合征 腹膜后 或死亡 由中央独立评判委员会评判 EINSTEINExtension 其他终点 临床相关的非大出血事件定义为不符合大出血标准 但与下列事件相关的显性出血 医学干预事先未与医生预约 拜访或电话联系 暂时停止治疗 身体不适如疼痛 或日常活动受限心血管事件总死亡率每月ALT和胆红素水平监测 EINSTEINExtension 患者特征 Intention to treat ITT population indexeventnotconfirmedinallpatients 主要疗效终点及单个因素 ITT人群 一些患者经历了一次以上事件 主要疗效终点分析 发生首次事件的时间 ITTpopulationPresentedatASH2009 主要疗效终点的亚组分析 利伐沙班更好 安慰剂更好 风险比和95 CIs 0 001 0 01 0 1 1 10 ITT人群 主要安全性终点 大出血 发生1例不良事件所需治疗的例数 NNH 约139例 p 0 11 安全性分析人群 其他终点 安全性人群 部分患者发生1次以上事件 p 0 01 其他终点 ITT人群 CNS 中枢神经系统 STEMI ST段抬高心肌梗死 EINSTEINExtension 无症状性ALT升高 研究治疗 临床病史以及联合用药情况 安全性人群 EINSTEINExtension 结论 对于已完成6或12个月抗凝治疗的患者 研究表明继续使用利伐沙班6或12个月 可使 复发性VTE相对危险度下降82 HR 0 184 p 0 0001 绝对危险度下降5 8 因此预防1例复发性VTE事件需要治疗15例患者大出血事件发生率低 0 7 p 0 11 NNH大约是139 疗效和安全性结果不受患者体重及肌酐清除率影响临床相关的非大出血事件发生率有适度增加 5 4 vs1 2 p 0 01 无肝脏毒性的表现口服利伐沙班 20mg一日一次 将为医生及患者长期抗凝治疗提供一种简单有效的选择 54 延长治疗 初始治疗 2012 LMWH 口服凝血酶抑制剂 口服Xa因子抑制剂 口服凝血酶抑制剂 口服Xa因子抑制剂 LMWH 延长治疗 5天 至少3个月 VTE的治疗 向新型口服药物 如利伐沙班 的转换 发生不良后果的高风险患者 溶栓手术取栓 发生不良后果的低风险患者 小结 DVT是一个非常常见的医学问题 可以带来很严重的后果 应重视其防治抗凝治疗是DVT的一线治疗手段及时 足量和足程的抗凝治疗非常关键利伐沙班将为急性DVT的治疗和长期二级预防提供简便 有效 安全的单药治疗方案 从而改当前的治疗模式和现状 口服 起效迅速 不需要凝血功能监测 不需要根据性别 体重 年龄和肾功能状态调整剂量 单药治疗 无需用低分子肝素进行初始治疗 疗效和安全性与当前的标准治疗 依诺肝素 VKAs 相似 显著提高临床净获益 潜在提高治疗获益和风险比 长期应用安全性良好 中国房颤卒中预防的现状 Wolfetal 1991 房颤是卒中强烈的独立危险因素 AF是一种高发疾病1 6抗凝剂与房颤风险因素 ATRIA 研究 美国的患病率估计在1 左右1在美国 大约有230万房颤患者 在欧洲为450万1 7在中国 AF患病率在男性中为1 4 在女性中为0 7 8 总共约800万人 1 Goetal JAMA2001 2 Heeringaetal EurHeartJ2006 3 Frostetal IntJCardiol2005 4 DeWildeetal Heart2006 5 Miyasakaetal Circulation2006 6 Zhou7 Fusteretal Circulation2006 8 ChienetalIntJCardiol2008 AF的患病率 1 Goetal JAMA2001 2 Heeringaetal EurHeartJ2006 患病率 ATRIA研究1 年龄 岁 患病率 Rotterdam研究2 年龄 岁 55 59 65 69 60 64 70 74 75 79 80 84 85 55 55 59 65 69 60 64 70 74 75 79 80 84 85 男性及老年人患病率更高 ATRIA及Rotterdam研究 年 假设年龄校正的AF发生率不再增加 带95 可信区间CI的橙色曲线 根据1980 2000的实际发生率 继续增加 黄色曲线 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 2000 2010 2020 2030 2040 2050 预计的AF患者数 百万 根据预测的发生率推算 根据当前的发生率推算 Miyasakaetal Circulation2006 US预测 AF患者的数量预计还会增加 Framingham心脏病研究 N 5 070 1 5 2 8 23 5 9 9 p 0 01 Wolfetal Stroke1991 随年龄增长因AF而发生卒中的比例 AF所致卒中与非AF所致卒中比较 小结 15 的卒中是由AF导致的1 3AF如未经治疗 首次发生卒中的风险为5 年其它复发风险高 既往有卒中病史者年复发率为12 4房颤导致卒中的残疾率大于非房颤导致的卒中5房颤所致卒中的死亡率 包括早期 30天 均高于非房颤所致脑卒中 OR 1 84 5 1 Goetal 2001 2 Wolfetal 1991 3 Singeretal 2008 4 Hartetal 1998 5 Linetal 1996 脑卒中事件后时间 AF患者的卒中风险分级 C 充血性心力衰竭 1H 高血压 1A年龄 75岁 1D糖尿病 1S既往卒中或TIA 2上述风险因素分别被赋值1分或2分脑卒中风险 低 中 高 由累积积分决定CHADS2未考虑所有的风险因素 卒中风险可能被低估d Gageetal 2001 2004 Fusteretal 2006 Singeretal 2008 根据CHADS2评分得出的AFib的卒中风险 脑卒中发生率 年 n 120 n 463 n 523 n 337 n 220 n 65 n 5 AHA ACC ESCGuidelinesEHJ 2006 用CHADS2来评估卒中风险 1 9 2 8 4 5 9 8 5 12 5 18 2 0 5 10 15 20 0 1 2 3 4 5 6 C 充血性心力衰竭1H 高血压1A 年龄 751D 糖尿病1S2 TIA 脑卒中2 CHADS2得分 相对危险度下降 95 CI AFASAKI SPAF BAATAF CAFA SPINAF EAFT Alltrials N 6 与安慰剂相比 华法林使卒中的相对危险下降62 100 50 0 50 100 华法林差于安慰剂 华法林好于安慰剂 1 Hartetal AnnInternMed1999 对照组的患者允许使用安慰剂 62 48 72 在房颤卒中预防方面 维生素K拮抗剂优于阿司匹林 N 2 837205次卒中对所有卒中而言 危险下降 36 95 CI 14 52 对缺血性卒中而言 危险下降 95 CI 27 60 1 Hartetal AnnInternMed1999 AF患者脑卒中预防 荟萃分析 VKAs与抗血小板治疗的比较 100 50 0 50 100 VKA更好 抗血小板更好 所有抗血小板试验 n 11 相对危险度下降 95 CI 研究名称 时间 AFASAKI 1989 1990 AFASAKII 1998 ChineseATAFS 2006 EAFT 1993 PATAF 1999 SPAFII 1994 年龄 75岁 年龄 75岁 乙酰水杨酸试验 n 8 SIFA 1997 ACTIVE W 2006 NASPEAF 2004 Hartetal 2007 ESC2010指南推荐 重大危险因素 既往脑卒中 TIA或系统性栓塞史年龄 75岁临床相关非重大危险因素 心衰或中重度LV收缩功能障碍 如LVEF 40 高血压糖尿病男性年龄65 74岁患有血管疾病 Cammetal 2010 对至少有一项CHA2DS2 VASc危险因素的所有患者而言 口服抗凝药物是首选的治疗制剂 CHA2DS2 VASc评分对应的卒中风险 CHA2DS2 VASc评分扩大了需要使用口服抗凝药物的人群 HAS BLED出血风险积分 积分 3分 提示出血高危 须警惕 并定期复查 ESCguideline2010 存在众多食物和药物之间的相互作用代谢的基因多态性治疗窗 有效与出血间剂量范围 窄起效慢 华法林存在诸多临床使用局限性 需要剂量调整和监测INR 需要与注射用的抗凝药物重叠使用 关于出血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为2 0 3 0 华法林导致脑出血的种族差异 Shenetal JAmCollCardiol2007 华法林治疗时ICH的发生情况 亚洲AF患者具有更大的华法林相关ICH发生风险 华法林的使用局限性导致治疗不足 SamsaGP etal ArchInternMed2000 160 967 INR高于目标范围6 低于目标INR13 INR在目标范围内15 未用华法林65 初级医疗保健中 房颤患者抗凝治疗不足 中国AF患者日常抗凝治疗情况 100908070605040302010 53 5 9 8 37 0 43 7 8 9 47 3 不用抗栓药物华法林阿司匹林 合格病人 n 3944 不合格病人 n 562 根据2006ACC AHA指南 至少拥有一项高 中度风险因素的患者为合格患者 2 60 38 中国资料 AF患者在现实生活中抗凝剂使用不足 1 HuD etal ChinJInternMed 43 491 2 HuD etal ChinJInternMed 42 157 3 ChinaQUESTInvestigators Stroke2010 41 967 974 51 5 44 普通人群1 急性脑卒中患者3 90 住院患者2 10 华法林 无抗凝剂 阿司匹林 MartinvanEickelsMD拜耳医药保健公司全球医学事务部 ROCKETAF 研究设计 所入选病人中 只有2种风险因素而且既往无脑卒中 TIA或全身栓塞病史的患者占总体10 危险因素CHF高血压年龄 75糖尿病或脑卒中 TIA或系统性栓塞 至少需要2或3项 入选病例45个国家 1178家中心 14 264例患者 加拿大 750 美国 1 932 墨西哥 168 芬兰 16 立陶宛 245 丹麦 123 匈牙利 237 荷兰 161 乌克兰 1 011 保加利亚 678 瑞典 28 挪威 49 罗马尼亚 783 U K 159 比利时 96 瑞士 7 法国 71 西班牙 250 德国 530 奥地利 32 意大利 139 希腊 29 土耳其 101 以色列 189 波兰 528 捷克 598 巴拿马 0 智利 287 秘鲁 84 哥伦比亚 268 巴西 483 委内瑞拉 20 阿根廷 569 南非 247 俄罗斯 1 292 中国 496 印度 269 韩国 204 台湾 159 香港 73 泰国 87 菲律宾 368 马来西亚 51 新加坡 44 A澳大利亚 242 新西兰 116 预先设定的监测程序SAP 治疗期间 治疗期内及治疗期外 主要终点脑卒中及栓塞 主要终点脑卒中及栓塞 脑卒中 栓塞及血管性死亡 脑卒中 栓塞 MI 血管性死亡 全因死亡 全因死亡 符合方案分析人群 安全性分析人群 ITT 终点 观察期 人群 注 治疗期是指首次服用双盲药物至末次使用双盲药物后2天内这段时间 非劣效性 优效性 研究情况 数值均为均数 IQR 基于意向性治疗人群 人口统计学的基线特征 基于意向性治疗人群ITT 人口统计学基线特征 试验结果 主要疗效终点脑卒中及非CNS栓塞 注 事件发生率100患