L-肉碱的新合成方法

L L 肉碱的新合成方法 肉碱的新合成方法 十二公司 安得福 鲁忠生 摘要摘要 左旋肉碱 L 肉碱 别称 L 肉毒碱 维生素 BT 化学名称 羟 基 三甲铵丁酸 是一种白色晶状体或白色透明细粉 对 L 肉碱的研 究始于 20 世纪初期 1905 年 俄国人 Gulewitsch 和 Krimberg 从肉类提 取物中发现了 L 肉碱 自此以后 各国科学家进行了深入的研究 早期 的研究发现 L 肉碱是一种类维生素营养素并将其命名为维生素 BT 而 事实上 碱的化学结构类似于胆碱 与氨基酸相近 另外 由于一些动物 可由自身合成来满足肉碱的需要 因此认为肉碱不是维生素 但习惯上仍 将其称为维生素 BT 实验表明牶肉碱是一种必需营养素 1985 年在芝加 哥召开的国际营养学术会议上 将左旋肉碱指定为 多功能营养品 本文是用 L 苹果酸为起始原料合成 L 肉碱 L 肉碱在医药 食品添 加剂 饲料添加剂工业中起到很重要的作用 关键词关键词 3 羟基丁内酯 L 苹果酸 L 肉碱 二二 前言 前言 目前左旋肉碱已应用于医药 保健和食品等领域 并已被瑞士 法国 美国和世界卫生组织规定为法定的多用途营养剂 我国食品添加剂卫生标 准 GB2960 1996 规定了左旋肉碱酒石酸盐为食品营养强化剂 可应用于 咀嚼片 饮液 胶囊 乳粉及乳饮料等 L 肉碱牞易吸潮 稳定性较好牞可在 pH3 6 的溶液中放置 1 年以上 能耐 200 以上的高温牞具有较好的溶水性和吸水性 膳食中 L 肉碱主 要来源于动物牞植物中的含量很少 丰富来源的有瘦肉 肝 心 酵母 鸡肉 兔肉 牛奶和乳清等 良好来源的有鳄梨 酪蛋白和麦芽等 禁食 素食 剧烈运动 肥胖 怀孕 男性不育 吃未强化肉碱的配方食品的婴 儿等人群容易缺乏肉碱 膳食中赖氨酸 维生素及铁含量低也导致肉碱的 缺乏 许多病人如心脏病 高血脂症 肾病 肝硬化 营养不良 甲状腺 功能低下以及某些肌肉和神经性疾病等 其肉碱水平普遍低下 左旋肉碱 的补充主要依靠外源性补充 而且补充肉碱的重要性不亚于补充维生素和 矿物元素 肌肉的运动依赖于你的身体把脂肪酸转换成能量的能力 左旋肉碱是 实现这转变的一种必要氨基酸 不同类型的日常饮食已经含有 5 100 毫 克的左旋肉碱 左旋肉碱在人体的肝脏和肾中产生 并储存在肌肉 精液 脑和心脏中 一些人不能适当地从他们的饮食中摄取足够的左旋肉碱 从 而引起缺乏这营养素的情况 结果 他们可能慢慢地患上心脏病 肌肉 乏力或低血糖 L 左旋肉碱适用于多种与心脏健康有关的用途 预防心脏病 改善患 充血性心脏问题的人的心脏功能 当在心脏病发作之后尽量减少其损害 减少绞痛的痛苦 改善心律不齐而又不影响血压 当增加高密度胆固醇 或好胆固醇时 减少血中的三酸甘油脂及胆固醇水平 爱滋病 尤其减轻 来自艾滋病防护药治疗的副作用 酒精中毒 阿兹海默症 食欲减退 慢 性疲劳综合症 糖尿病 抑郁综合症 癫痫症 孩童时期 血液透析 抑 制 生物体的 免疫反应 男性的不育症 L 左旋肉碱被推荐作为减轻体重 的作用 其他形式 左旋肉碱以补充物的形式来使用 只有 L 左旋肉碱 这种形式才被推荐使用 这里包括下列各项 L 左旋肉碱 LC 是最广泛 采用的一种 也是较廉价的一种 而且已经被做了大量的科学研究证实有 效 L 乙酰基左旋肉碱 LAC 对阿兹海默症和脑部功能退化效果最好 L 丙酰左旋肉碱 LPC 对绞痛和其他心脏问题效果最好 L 肉碱学名 3 羟基 4 三甲铵基 丁酸 又名是左旋卡尼丁 维生 素 BT 左旋肉毒碱等 其具有广泛的生理活性 具有促进消化液分泌 增 强消化酶活性和调整肠胃的功能 可用于心力衰竭 缺血性心脏病和心律 失常等症状的 L 肉碱在医疗方面的作用 一 L 肉碱与慢性肾功能衰竭 有很好的医疗作用 二 L 肉碱缺陷与心肌病关系密切 补充外来的 L 肉碱可治疗因肉碱缺陷而引起的心肌病 三 有机酸血症是一种遗传性代 谢疾病 由于体内脂肪和有机酸积累 导致生长阻 肌肉张力减退 蛋白 质过敏 高血氨和酮酸中毒 许多症状与系统性肉碱缺乏症相似 口服 L 肉碱后症状得到改善 此外 L 肉碱还可以治疗肝病 糖尿病 神经系统疾 病等 市场上出售的 康胃素 健胃消化药就是用维生素 Bt L 肉碱 配 制的 运动员在饮料加入微量 L 肉碱会挖掘体内潜能 提高运动成绩 在 动物饲料中加入微量的 L 肉碱 可明显饿提高动物的增重率和繁殖率 目前国内为化学合成L 肉碱多采用较大氰化合物为原料 且拆分工艺 路线复杂 由于国内的拆分技术不过关 只有生产混旋肉碱而不能生产L 肉碱 合成L 肉碱的方法有以4 氯乙酰乙酸乙酯合成法 有L 苹果算合成 法 己糖源合成法 以异抗坏血酸为原料合成法收率40 D 甘露醇合成 法 半乳糖合成法等 今年来 有关L 肉碱新的合成方法的报道不多 更 多的还是关于经典合成方法的过程或工艺改进方面的研究进展 其原因一 是L 肉碱分子较小 结构较简单 可供合成选择的途径较少 二是L 肉碱 具有绝光性 一般化学合成法制备得DL 型外消旋体 经拆分后产率较低 L 肉碱具有十分广泛 重要的生理作用 加强对L 肉碱的研究 充分认识 其作用 不断开拓L 肉碱的应用领域 意义十分重大 三三 合成路线 合成路线 COOH HOOC OH AcOCL O OO AcO MeOH COOH HOOC OAc NaBH4 O O HO MsCL O O MsO CH3 3N N OH C O OH 四 实验步骤四 实验步骤 1 1 2 68g 的 L 苹果酸和乙酰氯在 40 下反应 5 5 小时 反应中不时搅拌 反应后减压蒸馏过量的乙酰氯和生成的乙酸 得到无色的油状物 静置过 夜得到淡黄色的固体 用氯仿溶解并重结晶 得到白色结晶 2 重为 2 80g mp 为 124 126 产率为 84 8 2 2 将 2 80g 化合物 2 和 4ml 甲醇热回流 30min 使其溶解 再热回流 30min 反应完毕为淡黄色油状物 蒸干过量的甲醇 得到无色的油状物 3 重 2 68g 产率为 92 4 3 3 硼氢化钠 1 14g 和叔丁醇 31 25ml 混合后加热回流 30min 使硼氢化钠 全部溶解 滴加 0 8g 化合物 2 的 35 7ml 叔丁醇和 2 5ml 甲醇的混合液 热回流 2 个小时 冷却至室温 滴加乙酰氯和甲醇制得的 HCL MEOH 溶液 终止反应 静置过夜 过滤生成的无机盐 蒸干滤液中的数丁醇和甲醇 用水 乙酸乙酯 5 2 10ml 5 次 蒸干后得到 0 66g 淡黄色的油状物 4 产率为 55 4 4 10g S 3 羟基丁内酯 4 与 100ml 甲苯和 20ml 的三乙胺溶液混合后 加入 0 5g 催化剂 混合液在 5 滴加甲磺酰氯 在 25 30 下搅拌 16 小 时 反应将混合液倒入 200ml 5 盐水中 上层溶液为澄清透明的橙红色 油层 收集上层有机相 用盐酸和冷盐水洗涤 洗涤后有机相用无水的 MgSO4 干燥 4 小时 过滤 真空蒸发即得橙红色的 S 3 羟基丁内酯甲 烷磺酸盐 收率为 78 5 10g S 3 羟基丁内酯甲磺酸盐加入 25ml 三甲胺 25 的水 溶液中 25 搅拌 1 小时后 加热到 70 继续反应 16 小时 然后冷却至 20 干燥后的浓缩液再用 100ml 乙醇和 20 ml 甲苯与水组成恒沸物 使剩余的 水分完全蒸干 这时烧瓶中即有固体出现 用 50ml 无水丙酮洗涤两次 过滤即得纯的 L 肉碱 收率为 64 五 结果与讨论五 结果与讨论 1 1 还原反应中 加入 NaBH4 后反应剧烈 温度上升很快 致使还原反 应不能正常进行而发生聚合反应 生成的聚合物非常粘稠 无法过滤 所 以还原反应中要严格控制反应温度 万一有聚合物就不放加稀酸使其发生 水解产率能提高 在水解后要用饱和碳酸钠中和过量的酸 2 2 活化剂甲磺酰氯是关键一步 它如何加入至关重要 它必须在反应 液冷却到 5 以下时慢慢滴入 加入后溶液立刻变为两层 上层为絮状物 漂浮 下层为橙红色透明物 如果不冷却到 5 且采用一次加入 将生 成刺激性蒜味的副产品粘稠物且溶液不分层 加冷盐水后虽然也有分层 但上层的油均为甲苯 即活化剂根本未参与反应 因此活化剂甲磺酰氯的 活化温度对反应很重要 3 在甲基化时可在室温下反应 也可在甲醇中回流制得 在室温下反 应需 16 小时 而在甲醇回流只需 30 分钟 不但节省时间 而且提高了收 率 六 参考文献六 参考文献 1 樊能廷 有机合成事典 1992 380 2 王苞任 有机和成 1981 104 110 3 北京化学试剂公司 化学试剂 精细化学品产品目录 1999 9 4 杨锦宗 工业有机合成基础 1998 5 徐克勋 精细有机化工及中间体手册 2001 6 兰州大学 复旦大学化学系有机化学教研室 143 7 陈洁 宋启泽 2001 50 63 8 蔡征宇 王明亮 刘光正 中国医药工业杂志 s 3 羟基丁内酯 的合成 2004 35 3 136 137 9 李全 黄锐 沈旭 中国药物化学志 杂左旋肉毒碱盐酸盐新的合成 1995 5 4 276 277 10 李全 陈焕祥 赵京浦 中国医药工业杂志 1992 23 2 55 56 11 郑连义 陈兰菊 康怀萍 饲料工业 2003 24 6 12 漆淑华 广西化工 1999 28 1 13 刘晓辉 中国饲料 1996 14 27 29 14 刘武 肉碱的生物学功能 生命化学 1991 11 4 17 18 15 周建鸿 等 肉碱与婴儿配方食品 中国医学卫生学分册 1994 21 4 290 293 16 郑九芳 人体必需营养素 L 肉碱 中国食品添加剂 1995 1 59 62 17 张海燕 等 左旋肉碱的研究及应用 中国饲料 1997 2 4 7 18 Larcheveque M Enantiomerically pure epoxyeters form hydroxylactones Synthesis of hydroxyesters and GABOB Tetrahedron 1990