小试与中试的区分

1 小小试试与中与中试试的区分的区分 小试与中试的区分不仅仅在于投料量的多少 以及所用设备 的大小之上 两者是要完成不同时段的不同任务 小试主要 从事探索 开发性的工作 化学小试解决了所定课题的反应 分离过程和所涉及物料的分析认定 拿出合格试样 且收率 等经济技术指标达到预期要求 就可告一段落 转入中试阶 段 中试过程要解决的问题是 如何釆用工业手段 装备 完成小试的全流程 并基本达到小试的各项经济技术指标 当然规模也扩大了 该过程也不乏创新 发明的內容 如 小 试中将一种物料从一个容器定量的移入另一器皿 往往是举 手之劳 但在中试中就要解决选用何种类型 何种规格 何 种材质的泵 采用何种计量方式 以及所涉及的安全 环保 防腐等一系列问题 这就不是简单的放大了 有时要解决此 类问题也颇令人伤脑筋 甚至很难达到满意的结果 中试就 是要解决诸如此类的釆用工业装置与手段过程中所碰到的 问题 不仅保含小试中非常注意的物料衡算 也包括小试中 不大在意的热量 动量的衡算问题 为进一步扩大规模 实现真正工业意义的经济规模的大生产提供可靠的流程手 段及数据基础 中试放大经验总结 中间实验阶段是进一步研究在一定规模的装置中各步化学 2 反应条件的变化规律 并解决实验室中所不能解决或发现的 问题 虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同二改变 但各步化学反应的最佳反应工艺条件 则可能随实验规模和 设备等外部条件的不同而改变 因此 中试放大很重要 实验进行到什么阶段才进行中试呢 至少要具备下列的条 件 1 小试收率稳定 产品质量可靠 2 造作条件已经确定 产品 中间体和原理的分析检验方法 已确定 3 某些设备 管道材质的耐腐蚀实验已经进行 并有所需的 一般设备 4 进行了物料衡算 三废问题已有初步的处理方法 5 已提出原材料的规格和单耗数量 6 已提出安全生产的要求 中试放大的方法有 经验放大法 主要是凭借经验通过逐级放大 小试装置 中间装置 中型装置 大型装置 来摸索反应器的特征 它 也是目前药物合成中采用的主要方法 相似放大法 主要是应用相似原理进行放大 此法有一定 局限性 只适用于物理过程放大 而不适用于化学过程的放 大 数学模拟放大法 是应用计算机技术的放大法 它是今后 3 发展的方向 此外 微型中间装置的发展也很迅速 即采用微型中间装置 替代大型中间装置 为工业化装置提供精确的设计数据 其 优点是费用低廉 建设快 中试放大阶段的任务 主要有以下十点 实践中可以根据不同情况 分清主次 有 计划有组织地进行 1 工艺路线和单元反应操作方法的最终确定 特别当原来 选定的路线和单元反应方法在中试放大阶段暴露出难以解 决的重大问题时 应重新选择其他路线 再按新路线进行中 试放大 2 设备材质和型号的选择 对于接触腐蚀性物料的设备材 质的选择问题尤应注意 3 搅拌器型式和搅拌速度的考察 反应很多是非均相的 且反应热效应较大 在小试时由于物料体积小 搅拌效果好 传热传质问题不明显 但在中试放大时必须根据物料性质和 反应特点 注意搅拌型式和搅拌速度对反应的影响规律 以 便选择合乎要求的搅拌器和确定适用的搅拌速度 4 反应条件的进一步研究 试验室阶段获得的最佳反应条 件不一定完全符合中试放大的要求 为此 应就其中主要的 影响因素 如加料速度 搅拌效果 反应器的传热面积与传 热系数以及制冷剂等因素 进行深入研究 以便掌握其在中 4 间装置中的变化规律 得到更适用的反应条件 5 工艺流程和操作方法的确定 要考虑使反应和后处理操 作方法适用工业生产的要求 特别注意缩短工序 简化操作 提高劳动生产率 从而最终确定生产工艺流程和操作方法 6 进行物料衡算 当各步反应条件和操作方法确定后 就 应该就一些收率低 副产物多和三废较多的反应进行物料衡 算 反应产品和其他产物的重量总和等于反应前各个物料投 量量的总和是物料衡算必须达到的精确程度 以便为解决薄 弱环节 挖潜节能 提高效率 回收副产物并综合利用以及 防治三废提供数据 对无分析方法的化学成分要进行分析方 法的研究 7 原材料 中间体的物理性质和化工常数的测定 为了解 决生产工艺和安全措施中的问题 必须测定某些物料的性质 和化工常数 如比热 黏度 爆炸极限等 8 原材料中间体质量标准的制订 小试中质量标准有欠完 善的要根据中试实验进行修订和完善 9 消耗定额 原材料成本 操作工时与生产周期等的确定 在中试研究总结报告的基础上 可以进行基建设计 制订型 号设备的选购计划 进行非定型设备的设计制造 按照施工 图进行生产车间的厂房建筑和设备安装 在全部生产设备和 辅助设备安装完毕 如试产合格和短期试产 稳定即可制订 工艺规程 交付生产 5 一 实验进行中试至少要具备的条件 1 小试收率稳定 产品质量可靠 2 造作条件已经确定 产品 中间体和原理的分析检验方法 已确定 3 某些设备 管道材质的耐腐蚀实验已经进行 并有所需的 一般设备 4 进行了物料衡算 三废问题已有初步的处理方法 5 已提出原材料的规格和单耗数量 6 已提出安全生产的要求 二 中试放大的方法有 1 经验放大 主要是凭借经验通过逐级放大 小试装置 中间装置 中型装置 大型装置 来摸索反应器的特征 它 也是目前药物合成中采用的主要方法 2 相似放大 主要是应用相似原理进行放大 此法有一定 局限性 只适用于物理过程放大 而不适用于化学过程的放 大 3 数学模拟放大 是应用计算机技术的放大 它是今后发 展的方向 此外 微型中间装置的发展也很迅速 即采用微型中间装置 替代大型中间装置 为工业化装置提供精确的设计数据 其 优点是费用低廉 建设快 6 三 中试放大阶段的任务 主要有以下十点 实践中可以根据不同情况 分清主次 有计划有组织地进行 1 工艺路线和单元反应操作方法的最终确定 特别当原来 选定的路线和单元反应方法在中试放大阶段暴露出难以解 决的重大问题时 应重新选择其他路线 再按新路线进行中 试放大 2 设备材质和型号的选择 对于接触腐蚀性物料的设备 材质的选择问题尤应注意 3 搅拌器型式和搅拌速度的考察 反应很多是非均相的 且反应热效应较大 在小试时由于物料体积小 搅拌效果好 传热传质问题不明显 但在中试放大时必须根据物料性质和 反应特点 注意搅拌型式和搅拌速度对反应的影响规律 以 便选择合乎要求的搅拌器和确定适用的搅拌速度 4 反应条件的进一步研究 试验室阶段获得的最佳反应条 件不一定完全符合中试放大的要求 为此 应就其中主要的 影响因素 如加料速度 搅拌效果 反应器的传热面积与传 热系数以及制冷剂等因素 进行深入研究 以便掌握其在中 间装置中的变化规律 得到更适用的反应条件 5 工艺流程和操作方法的确定 要考虑使反应和后处理操 作方法适用工业生产的要求 特别注意缩短工序 简化操作 提高劳动生产率 从而最终确定生产工艺流程和操作方法 7 6 进行物料衡算 当各步反应条件和操作方法确定后 就 应该就一些收率低 副产物多和三废较多的反应进行物料衡 算 反应产品和其他产物的重量总和等于反应前各个物料投 量量的总和是物料衡算必须达到的精确程度 以便为解决薄 弱环节 挖潜节能 提高效率 回收副产物并综合利用以及 防治三废提供数据 对无分析方法的化学成分要进行分析方 法的研究 7 原材料 中间体的物理性质和化工常数的测定 为了解 决生产工艺和安全措施中的问题 必须测定某些物料的性质 和化工常数 如比热 黏度 爆炸极限等 8 原材料中间体质量标准的制订 小试中质量标准有欠完 善的要根据中试实验进行修订和完善 9 消耗定额 原材料成本 操作工时与生产周期等的确定 在中试研究总结报告的基础上 可以进行基建设计 制订型 号设备的选购计划 进行非定型设备的设计制造 按照施工 图进行生产车间的厂房建筑和设备安装 在全部生产设备和 辅助设备安装完毕 如试产合格和短期试产 稳定即可制订 工艺规程 交付生产 10 从实验室研究至中试生产 四 新药研究的最终目的 最终目的是生产出质量合格的药品 供医疗应用 新药投 入大量生产以前 必须研制出一条成熟 稳定 适合于工业 8 生产的技术工艺路线 研制过程分阶段进行 包括 实验研究 阶段 小量试制剂段 中试生产阶段 最后才能过渡到工业 生产 各个阶段前后衔接 相互促进 任务各不相同 研究的 重点也有差异 制备的规模逐渐由小变大 新药申请注册前 应完成中试生产 下面以合成药物为例 说明各个阶段的主 要任务 1 实验室研究阶段 这是新药研究的探索阶段 目的是发 现先导化合物和对先导化合物的结构修饰 找出新药苗头 其主要任务是 合理设计化合物尽快完成这些化合物的合成 利用各种手段 确证化合物的化学结构 测定化合物的主要 物理参数 了解化合物的一般性质 而对化合物的合成方法 不作过多的研究 为了制备少量的样品供药理筛选 不惜采 用一切分离纯化手段 如反复分馏 多次重结晶 各种层析 技术等 显然 这样的合成方法与工业生产的距离很大 2 小量试制阶段 新药苗头确定后 应立即进行小量试制 简称小试 研究 提供足够数量的药物供临床前评价 其主 要任务是 对实验室原有的合成路线和方法进行全面的 系 统的改革 在改革的基础上通过实验室批量合成 积累数据 提出一条基本适合于中试生产的合成工艺路线 小试阶段的 研究重点应紧紧绕影响工业生产的关键性问题 如缩短合成 路线 提高产率 简化操作 降低成本和安全生产等 研究确定一条最佳的合成工艺路线 9 1 一个化合物往往可以用不同的路线和方法合成 实验室 最初采用的路线和方法不一定是最佳者 当时对反应条件 仪器设备 原材料来源等考察不多 对产率也不作过高要求 但这些对工业生产却十分重要 应通过小试研究改掉那些不 符合工业生产的合成步骤和方法 一条比较成熟的合成工艺 路线应该是 合成步骤短 总产率高 设备技术条件和工艺流 程简单 原材料来源充裕而且便宜 2 用工业级原料代替化学试剂 实验室小量合成时 常用试剂规格的原料和溶剂 不仅价 格昂贵 也不可能有大量供应 大规模生产应尽量采用化工 原料和工业级溶剂 小试阶段应探明 用工业级原料和溶剂 对反应有无干扰 对产品的产率和质量有无影响 通过小试 研究找出适合于用工业级原料生产的最佳反应条件和处理 方法 达到价廉 优质和高产 3 原料和溶剂的回收套用 合成反应一般要用大量溶剂 多数情况下反应前后溶剂没 有明显变化 可直接回收套用 有时溶剂中可能含有反应副 产物 反应不完全的剩余原料 挥发性杂质 或溶剂的浓度 改变 应通过小试研究找出回收处理的办法 并以数据说明 用回收的原料和溶剂不影响产品的质量 原料和溶剂的回收 套用 不仅能降低成本 而且有利于三废处理和环境卫生 4 安全生产和环境卫生 10 安全对工业生产至关重要 应通过小试研究尽量去掉有毒 物质和有害气体参加的合成反应 避免采用易燃 易爆的危 险操作 实属必要 一时又不能解决 应找出相应的防护措 施 尽量不用毒性大的有机溶剂 寻找性质相似而毒性小的 溶剂代替 药物生产的特点之一是原材料品种多 用量大 化学反应复 杂 常产生大量的废气 废渣和废物 处理不好 将严重影响 环境保护 造成公害 三废问题在选择工艺路线时就要考虑 并提出处理的建议 3 中试生产阶段 中试生产是从实验室过渡到工业生产 必有可少的重要环节 是二者之间的桥粱 中试生产是小试 的扩大 是工业生产的缩影 应在工厂或专门的中试车间进 行 中试生产的主要任务是 1 考核小试提供的合成工艺路线 在工艺条件 设备 原 材料等方面是否有特殊要求 是否适合于工业生产 2 验证小试提供的合成工艺路线 是否成熟 合理 主要 经济技术指标是否接近生产要求 3 在放大中试研究过程中 进一步考核和完善工艺路线 对每一反应步骤和单元操作 均应取得基本稳定的数据 4 根据中试研究的结果制订或修订中间体和成品的质量 标准 以及分析鉴定方法 5 制备中间体及成品的批次一般不少于 Times New 11 Roman 批 以便积累数据 完善中试生产资料 6 根据原材料 动力消耗和工时等 初步进行经济技术指 标的核算 提出生产成本 7 对各步物料进行步规划 提出回收套用和三废处理的措 施 8 提出整个合成路线的工艺流程 各个单元操作的工艺 规程 安全操作要求及制度 4 天然药物有效单体的实验研究 小试研究和中试生产基 本与合成药物相似 只是用提取 分离 纯化等工序代替各 步化学合成反应 中试生产的原料药供临床试验 属于人用 药物 中试生产的一切活动要符合 药品生产质量管理规范 产品的质量和纯度要达到药用标准 美国 规定 在新药申请 时要提供原料药中试生产 或今后大规模 生产 的资料 五 设备的选择和工艺管路的改造 1 根据小试的结果 在多功能 中试车间 对设备进行选择 首先应考虑设备容量是否适宜 设备材质 管路材质与工艺 介质的适应性 是否耐腐蚀 加热 冷却和搅拌速度是否符 合要求 2 物料输送的方法 投料 出料 各步之间的流转 如何防 止跑料 凝固和堵塞等 3 物料的计量和加料的方法 如滴加如何有效控制 12 4 反应有无气体生成 会否冲料 如有必要 应加气液分离 器 安装回流管 5 离心 压滤等分离条件是否满足 根据以上情况和其他工艺要求 对设备 管路进行适应性改 造 六 投料前的准备 1 对设备 尤其是新安装和技改过的设备或久置不用的设 备要进行试压 试漏工作 要结合清洗工作进行联动试车 以确保投料后不用再动火 在无泄漏的前况下 进行设备管 道保温 2 做好设备的清洗和清场工作 确保不让杂物带入反应体 系 防止产生交叉污染和确保有序的工作 3 根据工艺要求和试验的需要核定投料系数 计算投料量 做到原材料配套领用 质量合格 标志清楚 分类定置安放 4 计划和准备好中间体的盛放器具和堆放场所 5 生产条件的检查 蒸汽 油浴 冷却水和盐水是否通畅 可用手试一下阀门开启后的前后温差 阀门开关是否符合 要求 6 物料是否均相 搅拌是否足以使他们混合均匀 固体是 否沉积在底阀凹处 尤其固体催化剂或难溶原料的沉积 如 何采取避免沉积的措施 7 各种仪表是否正常 估计整个过程 物料浅满发生变化 13 和投料偏少时 温度计是否能插到物料里 8 写好操作规程和安全规程 9 对职工进行培训 工艺培训 尤其要讲清楚控制指标和要 点 违犯操作规程的危害和管道走向 阀门的进出控制 落 实超出控制指标和突发事件的应急措施 进行安全培训和 劳动保护培训 10 明确项目的责任人 组织好班次 骨干力量安排好跟班 明确职工与骨干与上级领导之间夜间沟通联络方法 11 做好应急措施预案和必要的准备工作 七 中试放大与生产工艺规程 中试放大的目的是验证 复审和完善实验室工艺所研究确定 的反应条件 及研究选定的工业化生产设备结构 材质 安 装和车间布置等 为正式生产提供数据 以及物质量和消耗 等 一 中试放大的研究内容 1 概述 工艺过程 在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或生 物合成途径的次序 条件 配料比 温度 反应时间 搅拌方 式 后处理方法和精制条件等 统称为工艺条件 其它过程则 成为辅助过程 2 中试放大的重要性和形状 当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后 即药品工艺路线 14 经论证确定后 一般都需要经过一个比小型试验规模放大 50 100 倍的中试放大 以便进一步研究在一定规模装置中各 部反应条件变化规律 并解决实验室阶段未能解决或尚未发 现的问题 新药开发中也需要一定数量的样品 以供应临床试验和作 为药品检验及留样观察之用 根据该药品剂量大小 疗程长 短 通常需要 2 10kg 数量 这是一般实验室条件所难以完成 的 确定工艺路线后 每步化学合成反应或生物合成反应不会 因小试 中试放大和大型生产条件不同而有明显变化 但各 步最佳工艺条件 则随试验规模和设备等外部条件的不同而 有可能需要调整 中试放大的方法有经验放大法 相似放大法和数学模拟放 大法 1 经验放大法 主要凭借经验通过逐级放大 试验装置 中 间装置 中型装置 大型装置 来摸索反应器的特征 在合成 药物的工艺研究中 中试放大主要采用经验放大法 也是化 工研究中的主要方法 2 相似放大法 主要应用相似理论进行放大 使用于物理 过程 有一定局限性 3 非线性 数学模拟放大法 应用计算机技术的放大法 它是今后发展的主要方向 数字工厂 15 3 中试放大的研究 1 生产工艺路线的复审 一般情况下 单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶 段就基本选定 在中试放大阶段 只是确定具体工艺操作和 条件以适应工业生产 但是当选定的工艺路线和工艺过程 在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时 就需要复审实 验室工艺路线 修正其工艺过程 2 设备材质与型式的选择 开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式 并考查 是否合适 尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择 3 搅拌器型式与搅拌速度的考查 药物合成反应中的反应大多是非均相反应 其反应热效应较 大 在实验室中由于物料体积较小 搅拌效率好 传热 传质的 问题表现不明显 但是在中试放大时 由于搅拌效率的影响 传热 传质的问题就突出地暴露出来 因此 中试放大时必 须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器的型式 考察搅 拌速度对反应规律的影响 特别是在固 液非均相反应时 要选择合乎反应要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度 4 反应条件的进一步研究 实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大要 求 应该就其中的主要的影响因素 如放热反应中的加料速 16 度 反应罐的传热面积与传热系数 以及制冷剂等因素进行 深入的试验研究 掌握它们在中试装置中的变化规律 以得 到更合适的反应条件 5 工艺流程与操作方法的确定 在中试放大阶段由于处理物料增加 因而又必要考虑使反应 与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求 特别要注意 缩短工序 简化操作 6 原辅材料和中间体的质量控制 原辅材料 中间体的物理性质和化工参数的测定 原辅材料 中间体质量标准的制定 二 物料衡算 物料衡算是化工计算中最基本 也是最重要的内容之一 它 也是能量衡算的基础 通过物料衡算 可深入分析生产过程 对生产全过程有定量了解 就可以知道原料消耗定额 揭示 物料利用情况 了解产品收率是否达到最佳数值 设备生产 能力还有多大潜力 各设备生产能力是否匹配等 1 物料衡算的理论基础 物料衡算 是研究某一个体系内进 出物料及组成的变化 即物料平衡 所谓体系就是物料衡算的范围 可以是一个设 备或多个设备 可以是一个单元操作或整个化工过程 物料衡算的理论基础为质量守恒定律 进入反应器的物料 量 流出反应器的物料量 反应器中的转化量 反应器中 17 的积累量 在化学反应系统中 物质的转化服从化学反应规律 可以根 据化学反应方程式求出物质转化的定量关系 2 确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间 1 物料衡算的基准 通常采用的基准有 以每批操作为基准 适用于间歇操作 设备 标准或定型设备的物料衡算 化学制药产品的生产间 歇操作居多 以单位时间为基准 适用于连续操作设备的 物料衡算 3 以每公斤产品为基准 以确定原辅材料的消耗 定额 2 每年设备操作时间 车间每年设备正常开工生产的天数 一般以 330 天计算 其中余下的 36 天作为车间检修时间 3 收集有关计算数据和物料衡算步骤 1 收集有关计算数据 反应物的配料比 原辅材料 半成品 成品及副产品等的浓度 纯度或组成 车间总产率 阶段产 率 转化率 2 转化率 对某一组分来说 反应物所消耗的物料量与投入 反应物料量之比简称该组分的转化率 一般以百分率表示 3 选择性 各种主 副产物中 主产物所占分率 例 甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反应制备三甲 氧苯甲酸工序 测得投料没食子酸 1 25 0kg 未反应的没食 子酸 2 0kg 生成三甲氧苯甲酸 2 24 0kg 求选择性和收率 18 4 车间总收率 车间总收率为各个工序收率的乘积 5 物料计算的步骤 1 收集合计算所必需的基本数据 2 列出化学反应方程式 包括主反应和副反应 根据给定条 件画出流程简图 3 选择物料计算的基准 4 进行物料衡算 5 列出物料平衡表 输入与输出的物料平衡表 三废排 量表 计算原辅材料消耗定额 kg 三 生产工艺规程 一个药物可以采用几种不同的生产工艺过程 但其中必有一 种是在特定条件下最为合理 最为经济又最能保证产品重量 的 人们把这种生产工艺过程的各项内容写成文件形式即为 生产工艺规程 生产工艺规程是指导生产的重要文件 也是组织管理生产的 基本依据 更是工厂企业的核心机密 先进的生产工艺规程 是工程技术人员 岗位工人和企业管理人员的集体创造 属 于知识产权的范畴 要积极组织申报专利 以保护发明者和 企业的合法利益 1 生产工艺规程的主要作用 生产工艺规程是组织工业 生产的指导性文件 生产的计划 调度只有根据生产工艺规 程安排 才能保持各个生产环节之间的相互协调 才能按计 19 划完成任务 生产工艺规程也是生产准备工作的依据 生产工艺规程又是新建和扩建生产车间或工厂的基本技 术条件 2 制订生产工艺规程的原始资料和基本内容 制定生产工艺规程 需要下列原始资料和包括的基本内容 1 产品介绍 叙述产品规格 药理作用等 包括名称 商品名 化学名 英文名 化学结构式 分子式 分子量 性状 物化 性质 质量标准及检验方法 鉴别方法 准确的定量分析方 法 杂质检查方法和杂质最高限度检验方法等 药理作用 毒副作用 不良反应 用途 适应症 用法 包装与贮存 2 化学反应过程 按化学合成或生物合成 分工序写出主反 应 副反应 辅助反应 如催化剂的制备 副产物处理 回收 套用等 及其反应原理 还要包括反应终点的控制方法和快 速化验方法 3 生产工艺流程 以生产工艺过程中的化学反应为中心 用 图解形式把冷却 加热 过滤 蒸馏 提取分离 中和 精制 等物理化学过程加以描述 4 设备一览表 岗位名称 设备名称 规格 数量 容积 性能 材质 电机容量等 5 设备流程和设备检修 设备流程图是用设备示意图的形式 来表示生产过程中各设备的衔接关系 6 操作工时与生产周期 记叙各岗位中工序名称 操作时间 20 7 原辅材料和中间体的质量标准 按岗位名称 原料名称 分 子式 分子量 规格项目瞪列表 8 生产工艺过程 配料比 工艺操作 主要工艺条件及其说明 生产过程中的中间体及其理化性质和反应终点控制 后处理 方法及收率等 9 生产技术经济指标 生产能力 年 月 中间体 成品收率 分步收率和产品总收率 收率计算方法 劳动生产率及成本 原辅材料及中间体消耗定额 10 技术安全与防火 防爆 11 主要设备的使用与安全注意事项 12 成品 中间体 原料检验方法 13 资源综合利用和三废处理 14 附录 有关常数及计算公式等 八 生产过程的注意事项 1 严格按操作规程 安全规程操作 不能随意更改 如发现 新问题需更改 必须有充分的小试作基础 2 严格控制反应条件如温度 PH 值等 万一超标应及时进 行处理 小试就应考虑到 小试应做过破坏性试验 找出处理 办法 3 注意中试 试生产温度计的传热敏感度与小试不一样 温度变化存在滞后性 应提前预计到这一点进行有关操作 4 真空系统出现漏气如何检查和应急处理 尤其在高温情 21 况下 应及时采取应急措施 5 突发停电 停汽 停水 停冷冻盐水应立刻分别采取必要 的应急措施 必要时配备和启用备用电源 N2 保护等 6 注意生产中的放大效应 一般应逐步放大 不能单考虑 进度 否则 欲速而不达 要循序渐进 7 由于不可预计因素和放大效应的存在 对单批投料量必 须进行控制 实行分级审批制度 8 对反应过程中的现象进行认真的仔细的观察 及时记好 记录 并及时分析出现的现象 要做好小试的先导或跟踪验 证工作 各相关人员必须有高度的责任心 密切关注整个生 产过程的情况 及时采取措施解决出现的问题 9 每一步骤的终点如何判断要有明确的指标和方法 每一 步进行严格控制 可与反应中出现的现象综合起来判断 10 正确选择后处理方法 进行萃取 结晶和重结晶等单元 操作 在选择萃取剂和溶剂时 正确运用 相似相溶 原则来 考虑杂质 产物的溶解度 选择溶剂时一定要在考虑工艺的 适用性的同时 要考虑经济性和可行性 如价格 毒性及是 否可回收和易回收等 小试进行后处理时就应考虑到这几方 面 九 安全问题 1 充分的小试是中试和试生产成功的保证 小试多化力气 多设想各方面在中试 生产时的实施方法和可操作性 考虑 22 得越仔细 越周到 中试 试生产就会越顺利 不会出现生产 事故和安全事故 2 技改动火的安全是安全工作的关键 由于多项目在同一 车间 这个项目在技改 其他项目在生产 或同一系统中前 一产品生产过 现改产另一产品 或由于某一问题未事先考 虑到中途进行技改 不管哪种情况 凡能移到车间外进行动 火的一定要拆出去动火 尽量避免在车间内动火 不得已必 须在车间内动火的 必须做好清洗和隔离工作 包括设备 容 器 管道 不能留下死角 要严格动火制度 3 职工培训和严格遵守规章制度和操作规程是安全工作的 重点 4 职责分工要明确 投料前应填写 中试试生产项目情况一 览表 明确责任人 相互要及时沟通 要有严格的制度和高度 的责任心 骨干力量要跟班 有情况应及时采取应对措施 5 事先应预计到可能出现的安全问题 环保问题和劳动保 护问题 并采取相应措施 一 多考察数据条件及其规律 A 首先要安全第一 在中试或生产设备能够满足工艺条件的 前提下 多进行不同工艺控制条件的小试 确定几种中试的 方案 生产的每个过程都不能疏忽 否则出了问题都找不出 来 23 B 小试一定要做好 问题尽量考虑周全 安全是第一位的 其他可以大胆试 C 在实验室方面 中试之前就要做好时间 温度等各个反应 要素的边缘实验和破坏性实验 这些工作如果做的塌实 那 么在中试中万一不幸出现异常 也应该是你已经碰到过的了 D 在做小试时就要模仿中试过程 考虑如何工业化 设想每 一步在中试时如何实现 这可能对经验要求比较高 E 小试工艺成熟后 必须完成工艺报告 中试不单是小试的 简单的放大 中试搅拌 传热 浓缩 过滤 干燥的过程均与 小试不同 小试时尽量摸拟中试的条件去做 另外 切记每 一步须做破坏性试验 弄清中试的设备 物料的物化特性 安全第一 中试前小试跟踪 QUOTE 过程跟踪 有时候放大 过程中会出现莫名其妙的问题 你怎么都凭空想象不出来的 所以要仔细认真的跟踪过程中的每个细节 尤其是异常情况 不要放过 否则非常麻烦 F 小试和中试有时是两码事 有时相差很远总之在中试前 应把所有的因素尽可能地全部考虑进去 这样生产中还会有 想不到的总是出现所以多作小试来验证中试包括一些破坏 性的验证 也是很重要的噢 G 放大与小试不同之处在于放大效应 做小试要考虑全面 多做些条件试验 求得稳定数据 H 我做生产的经验来看 一般从小试到放大肯定会出现一 24 些问题 主要是小试的时候没有把生产的因素考虑进去 现 在有很多研究人员不可否认在小试上有很高的造诣 但在生 产上就一窍不通 实在需要改进 I 总结个人体会 工艺设计空间要合理 工艺要有耐用性 必须 小试做的要条件随随便便 多出问题 好多总结 中放 要慎重从事 一步一停 小试同步 J 做小试刚开始不要一味追求收率 但要保证首先要能做出 合格的东西 要针对性的多做破坏性试验 多发现问题和解 决问题 到放大时才会少出问题 点评 做化工研究开发时取得各种数据以及各种数据之间的 关系 规律对中试生产放大至关重要 至少当设备满足不了 你的最佳工艺条件时你还有应对措施 二 中试前准备 A 算起来从开始工作到目前为止 我大约干过 6 个产品或中 间体的中放啦 楼上的兄弟们都说得很对 说得很精辟 在 这里我只提一下中放的预前准备工作 中放预前思考和准备 工作很重要 它关系到整个中放能否顺利进行和圆满的完成 在中放前的小试中一定要充分考虑和模仿现场情况操作 小 试不仅要做好条件 也要做坏条件 充分寻找中放可能出现 的问题 找到解决的办法 多打听 多请教 把许多能提前做 的工作做在前面 为中放工作或后续工作顺利进行留出时间 25 和空间 在中放过程中遇到意外的情况发生时 既要冷静 沉着 也要及时 合理地想办法去解决问题 遇事不能乱 思维不能乱 行为不能乱 这很重要 这是我的一点体会 希望能对大家有点用 B 小试试验做得充分能为中试奠定成功的基础 在小试过程 中要对关键工艺参数进行详细的考察 对关键原料和中间体 的质量标准制定要合理 同时要多作一些破坏性试验 在中 试前要确认使用的原料是否与你的小试原料标准一 致 设备改造是否达到工艺要求 SOP 是否详细准确 是否 对操作工进行 SOP 和关键操作点的培训及原料理化性质等 安全培训 同时特别要注意设备的清洁工作 这是确保质量 的关键 对阀门 管道的死角清洁要特别注意 生产过程技 术人员要全方位的跟踪指导 生产中出现问题也很正常 首 先要冷静处理 分析问题的原因 同时在实验室对原因进行 证明 再进行培训 在生产中调节参数再进行验证 C 小试过程中间就必须要考虑生产过程中可能会产生什么 情况 放大后是否会出现异常 这主要是要考虑反应器的选型 搅拌器的选型 换热效果 以及后处理手段效果等等 所有使用的化学品性质一定要完全告诉参加人员 多加强安 全防范 车间挂黑板 一些着重点公示加强安全意识 26 一旦出现事故 一方面要沉着冷静及时处理 同时上报企业安 全部门 直接领导 D 自己还是要在试产现场 密切关注几批或多批 注意车 间生产条件与你小试的区别和问题 E 1 小试时要考虑中试的可行性 2 中试准备时要对所有原料进行小试验证 3 物料的传送 能量转换等要考虑清楚 4 小试多进行各种条件试验 5 出现问题 要解决 问题不解决 不要轻易进行下步 F 1 个人最好有实际生产操作经验 充分了解装置性能结构 2 试验时全面考虑生产中不确定因素的影响 3 中试时 及时跟踪分析 解决 不会出原则问题 三 中试时跟踪检测 A 原料中间体一定要检测 否则死都不知道怎么死的 第一 两批要做好失败的预案 不要做得太快 遇到问题要保持冷静 千万不要蛮干 我的经验是表面越复 杂的问题越可能是简单的问题 有时一个阀门就可以搞得你 一天不痛快 27 B 看到这么多的留言 我受益非浅 我再提一个 中试前 最好将所有的原料都再实验室小试一次 即使这样 在加料的时候还是要去看看 我做过一个硼氢化纳还原反应 当时实验室用的硼氢化纳是粉末状 作出的效果很好 中试 投料时我没有去 这下做坏了 原因是他们在取硼氢化纳时 连成块的都用上了 都是失效的 还好最后又补加了一些才 反应完全 要不然 几百万的东西可就没有了 另外在小试 做破坏性实验很重要 包括产物的稳定性 反应的稳定性等 等 点评 实验中一定要使用工业原料 试剂同工业品是有区别的 但是即使用的是工业品中试前也一定要用小试验证一下 有 的厂家给你的样品和实际供货并不一样 举个例子甲苯就有 两种制造方法 其制造工艺不同所含杂质也就不同 在石油 化工厂里催化剂在使用之前都要经过小试评价 也就是用小 试验证一下 普通的分析都不能完全说明问题 四 中试时考察数据 A 中试只要不出安全问题 其它问题出现越多 对你以后大 生产都有好处 如果中试很顺利 而等大生产才出现问题 那时才是真正的烦 B 首先 要考虑安全问题 其次考虑设备 第三考虑工艺控 制点 C 温度也是不能忽略的问题 冬天跟夏天是不一样的 28 D 得熟悉化工单元操作的各个系数 因为中试的目的是大 生产 所以中试要以大生产为终点 把小试做为一个台阶 不应是小试的又一次简单重复与放大 E 试生产阶段期间还要把小试结合起来做就可避免出现大 的问题 若出现一些问题后也好分析 主要要考虑所有出现问 题的可能的地方 做中试时注意出现问题的规律如何 小试跟 着中试走 这样应该不会有太多的疑惑 当然安全是第一位要 考虑的 其它情况都有翻盘的机会 但是出了事故是没有的 F 中试时决不能急于赶样 一定要见结果 稳定三批 出现 问题是正常的 中试总结很重要 G 做小试时就应考虑到大生产或中试容不容易 比如无水 无氧操作 金属离子对反应的影响等 选定的试剂在加料过 程是否容易操作 是否因加料顺序 快慢等会影响安全 力 求安全系数要高 做合成 合成一种东西 只要条件好 时间 不紧的话 就不难 难的就是放大 也许这就是瓶颈 点评 中试是实验室技术转化到大生产的中间环节 主要 取得工艺的热效应 传质效应等方面的数据 五 后处理方面 A 中试和小试还是有区别的 小试时要注意你的后处理方 式能否在中试中进行 不能仅为做出东西而做 要考虑操作 的可行性 比方说油状物的处理 在小瓶子里小瓶好弄 大 29 罐子怎麽办 一般中试都希望只进行固态或液态的转移 后 处理方式要尽量满足这个要求 B 关键是在小试中要做好物料恒算 尤其是后处理中的问 题 一定要有经济 成本的头脑 在中试 大生产中 工作要 有计划性以及预见性 提前预防 如果方法得当 那么剩下 的就是能力问题了 有问题 不解决 辞职 点评 中试 生产中的后处理不同于化学反应是小试中无法 实验的 因此研究人员一定要有中试经验 了解生产设备 在实验时就要考虑到中试中可能遇到的问题 设想一下后处 理的可行性 六 放大效应 设备效应 A 中试跟小试有天壤之别 小试能做合格中试不一定能 因 此 中试和生产上出了问题小试不一定能解决 我认为首先 应从中试上找原因 然后在小试的基础上模拟中试生产 B 大家的分析都很有道理 也是非常有用的实际方案 我们 也应注意 在生产前要好好考虑试验室与生产之间存在哪些 不同之处 一一罗列出来 然后进行试验研究 哪些将有影 响 如设备材质 反应温度计的延迟性 搅拌分散效果的差异 等 C 小试和中试最大的区别在于 小试容易控制 而大度过程 中有很多始料不及的情况 有些甚至是致命的 30 D 1 每一步的投料不要轻易的按原始小试的质量放大 一定 要注意 mol 量 当质量变化大时 mol 量也会增大 忽略了可能 对生产不利 也是不易察觉的地方 2 一定要符合工艺要求的设备 否则不要生产 3 工人的工作态度 一定要培训好 E 结合自己多年中试的一些问题 总结以下几点注意事项 见笑了 1 放大效应 就是三传问题和时间差异 传热冷却和搅拌尤 其要注意 三传速率和小瓶里差异太大 有特殊要求的要用 到特殊设备 2 量的差异 小试时不足为患的问题量一多可能就成大问题 了 所以要反复核对和考虑整个过程中可能出现的异常情况 早做好防备 否则的话就不是倒掉重来的问题了 3 过程跟踪 有时候放大过程中会出现莫名其妙的问题 你 怎么都凭空想象不出来的 所以要仔细认真的跟踪过程中的 每个细节 尤其是异常情况不要放过 否则非常麻烦 4 谨慎操作 这对收率能耗和成本估算都有益处 最重要的 是小命要紧 一个闪失可能就 OVER 了 尤其是有危险操作 和危险物料时 5 详细记录 不要有先入为主的思想 将客观的数据向小试 的数据靠拢 两者有差异是肯定的 中试交出的数据与大生 产更加接近 31 6 认真分析 包括对每个中间体的检测和整个流程可否连贯 简化的分析 在大的釜面前你更加容易想到这些问题 因为 你无法凑合操作 F 每个品种都有其关键点 如温度条件 可能产生的有毒气体 反 应时间 反应物料状态 所需设备材质 反应过程是放热还是吸 热 反应难易程度 是否会产生大量气体 中试过程中有很多不 一样的地方需要注意 G 试设备选型很关键 对于热敏性物料加热或固液反应搅 拌要求快 固液反应最好用推进搅拌 避免死角 H 如果小试做得比较好 中试若出现莫名其妙的问题 首先 最好考虑设备和原料的问题 I 大家年的看法都很高明 鄙人之见还应多考虑中试中很多条件小试都不能达到 而且 中试中接触的条件如铁等小试不可能接触 对于一些怕金属 离子的生产应多考虑后再做 J 还是那句老话 安全第一 中试特别要注意安全 跟实验 室不一样 打个瓶子可能没问题 说小试跟着中试走 可能是 作小试时没有过多的了解中试设备 没有考虑中试的生产程 序 小试时特别要注意反应的放热 量需要专门的仪器 热量仪 不一定需要 但是可以感觉放热的剧烈程度 根据放热的程 度可以确定冷却介质 反映速度 投料顺序 好的投料方式 32 有时可以避免副产物的生成 等 在生产是均向反应容易些 中试的反应 除苛刻的高压 强热量等外 开始比较容易控制 的 但是后处理就要特别注意了 水洗分液注意计算液位量 反应釜的体积 重结晶注意控制搅拌速度 冷却时的速度温 差等 干燥时注意物料的熔点 开始真空后加热 但是如果溶 剂易挥发时 不要只真空而是溶剂结冰 可以低温热水加热 L 对于真空度 搅拌速度 还有受热是否均匀 都要有考虑 还 有放料问题 体系最好方便转移 点评 放大效应其实就是因为你的工业设备达不到你的小试 仪器的控制水平 中试时容易出现问题的地方主要集中在 三传 上 事必亲躬很有必要 这样你才有感官印象 中试时 的感知能力很重要 工业设备不透明只能根据温度计 压力 表来判断反应进行情况 对设备必须非常熟悉并作到人机合 一 随时能判断设备运转是否出现异常 另外还要留心注意 你的设备能否满足你的工艺要求 我有一次做格氏反应总是 出问题 最后才发现问题出在搅拌上 虽然中试前我们已经 很注意这个问题并将搅拌放的很低 因为格氏反应首先要活 化镁粉 小试的搅拌可以放的很低 但中试却很难 最后我 们将搅拌放到离釜底只有 1cm 时反应才正常 七 人员配合 工人培训 A 大家说的都比较有道理 也是各抒已见 我还想再说一点 33 对于同一类型的不同种类 如差异性不 胆子可以大一些 比 如大