第次课细胞凋亡与功能失调性疾病

细胞凋亡与功能失调性疾病,1951年Glucksman,发现细胞在生物发育中在特定时空内会发生死亡，并提出程序化死亡（programmed cell death）的概念。1965年Kerr,对大鼠肝门静脉结扎，发生肝细胞缺血后出现萎缩现象；他将其命名为固缩性坏死（shrinkage necrosis）。,细胞凋亡认识回顾,1972年Kerr，Eyllie和Currie等正式以细胞凋亡（apoptosis）命名这种特殊的细胞死亡形式；取义细胞死亡犹如秋天树叶的凋落。1976-1981，发现凋亡细胞梯样DNA电泳图谱。20世纪80年底末期，细胞凋亡称为生命科学领域中的热门话题。,细胞凋亡认识回顾,细胞凋亡的概念,(apoptosis)：由内外源因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程。 程序性细胞死亡 programmed cell death，PCD,Sydney Brenner 1/3 of the prize United Kingdom The Molecular Sciences Institute Berkeley, CA, USA b. 1927(in Union of South Africa),H. Robert Horvit 1/3 of the prize USA Massachusetts Institute of Technology (MIT) Cambridge, MA, USA b. 1947,John E. SulstonUnited Kingdom The Wellcome Trust Sanger Institute Cambridge, United Kingdom b. 1942,THE 2002 NOBEL PRIZE WINNER,布雷内慧眼识线虫,线虫的凋亡基因,线虫细胞谱系,细胞的死亡方式,坏死,凋亡,正常细胞,细胞坏死与凋亡的差异,Necrosis and apoptosis,细胞凋亡4细胞和细胞器皱缩，胞质致密，核染色质边集5胞质分叶状突起，形成多个凋亡小体，与胞体分离6邻近巨噬细胞等包裹、吞噬凋亡小体,细胞坏死2细胞和细胞器肿胀、核染色质边集3细胞膜、细胞器膜和核膜破裂、崩解、自溶,概 述,Scanning electron micrographsof apoptotic bodies,细胞凋亡,凋亡意义, 确保正常发育生长：清除多余的细胞 维持内环境稳定： 清除受损、突变、衰老的细胞 积极防御功能：对病毒感染细胞阻止复制调亡失调与疾病： a、该“死”的细胞未死； b、不该“死”的细胞死了。,凋亡细胞的生化改变,内源性核酸内切酶激活 切割染色质DNA，Ca2+/Mg2+(+) ，Zn2+ (-) DNA片段化内切酶在核小体切开DNA，形成180-200bp为倍数的片段，电泳呈“梯状”条带凋亡蛋白酶激活 Caspases：天冬氨酸特异的半胱氨酸蛋白酶 Caspases的活性中心富含半胱氨酸，对底物天冬氨酸部位有特异的水解作用,内源性核酸内切酶的作用,H1,核心颗粒,连接区,180-200 bp,内源性核酸内切酶,Zn2+,Ca2+ Mg2+,电泳法检测凋亡DNA Ladder,凋亡诱导因素,受体,cAMPCa2+神经酰胺,（第二信使）,胞内信号转导途径,启动预定凋亡程序,凋亡相关基因激活酶合成,核酸内切酶激活Caspases激活,DNA切割细胞解体,凋亡,细胞凋亡过程,(一) 细胞凋亡信号 1、生理性凋亡信号：激素、生长因子直接作用: 糖皮质激素、甲状腺素、TNF激素、生长因子的间接作用: 促肾上腺皮质激素,2、病理性凋亡信号：有害因素种类、强度、持续时间有关氧化应激的作用：羟自由基、活性氧死亡受体的激活：TNF受体基因超家族，膜蛋白+配体 凋亡线粒体结构和功能的变化：通透性转换孔 线粒体膜电位,（三）细胞凋亡的执行,1、内源性核酸内切酶激活, DNA片段化 切割染色质DNA，Ca2+/Mg2+(+) ，Zn2+ (-) 2、凋亡蛋白酶激活 Caspases3、其他酶类的激活,(四)细胞凋亡的基因调控,抑制凋亡基因：bcl-2促进凋亡基因： fas，P53双向调控基因： c-myc，bclx,Bcl-2抗凋亡机制, 直接的抗氧化 抑制线粒体释放促凋亡的蛋白质 抑制促凋亡的Bax，Bak细胞毒作用 抑制Caspases激活 维持细胞钙稳态,2 P53-野生型诱导凋亡： 在G1期发挥检查点功能有缺陷DNA启动修复修复失败启动凋亡P53 = molecular policeman,正常机体：细胞生长与死亡的平衡 疾病：细胞凋亡相对不足 细胞凋亡过度 细胞凋亡不足与过度并存,细胞凋亡与疾病,已知的凋亡相关性疾病,凋 亡 相 对 不 足,肿瘤、自身免疫性疾病、病毒感染等, 细胞凋亡不足,1肿瘤,Bcl-2表达P53突变或缺失,发生发展转移,增殖强；凋亡弱增殖不强；但凋亡减弱,凋亡反应低下减弱,治疗：诱导分化，促使凋亡,从发病学上，细胞凋亡实际是机体天然的抗癌机制之一。,2、细胞凋亡不足与病毒感染性疾病,病毒及产物抗凋亡的机制：灭活P53： SV40的T抗原、腺病毒E1B蛋白高表达Bcl-2或Bcl-2样蛋白： EB病毒、E1B蛋白灭活ICE：痘病毒产生ICE的抑制物如CrmA,3、细胞凋亡不足与自身免疫疾病正常情况：免疫系统将针对自身抗原的免疫细胞以凋亡的方式有效清除，对自身成分不产生免疫应答自身免疫病：产生对自身抗原具有攻击性的抗体，造成组织器官的损伤。,T cell,产生针对自身成分的致敏T细胞或自身抗体,SLE：过多凋亡淋巴细胞 凋亡小体（核小体） 抗核小体抗体 抗DNA,Systemic lupus erythematosus, SLE糖皮质激素治疗原理：诱导异常存活的自身免疫T细胞凋亡,系统性红斑狼疮患者存在凋亡产物清除障碍，未被及时清除的凋亡小体释放出核小体，从而刺激机体产生相应的自身抗体，诱发自身免疫。,细 胞 凋 亡 过 度,AIDS、神经退行性疾病、心肌缺血/再灌注损伤,1 细胞凋亡过度与AIDS HIV引起AIDS：艾滋病，获得性免疫缺陷综合征 (acquired immunodeficiency syndrom)CD 4 +细胞被选择性破坏，引起免疫功能缺陷,2. 神经退行性疾病 Alzheimer