嗜酸性粒细胞增多症wsh

嗜酸性粒细胞增多症及相关综合症,吴少山西医科大学附属肿瘤医院血液病诊疗中心,定义疾病分类 发病机制临床表现诊断及鉴别诊断治疗,嗜酸性粒细胞增多症(Hypereosinophilia, HE): 2次检查（间隔1月）外周血嗜酸性粒细胞计数1.5xl09/L，伴或不伴组织型HE（骨髓涂片中嗜酸性粒细胞占全部有核细胞的20%以上，或/和病理提示嗜酸性粒细胞广泛浸润组织，或/和嗜酸性粒细胞颗粒蛋白沉积）。嗜酸性粒细胞增多综合症(Hypereosinophilia syndrome, HES): 满足外周血HE的诊断，并且组织型HE导致器官损伤/功能障碍，除外导致器官损伤的其他疾病。,定义,常见于：(1).过敏性疾病：支气管哮喘、荨麻疹、血管神经性水肿。(2).寄生虫病：血吸虫病、蛔虫病、钩虫病等。某些寄生虫感染 患者EC明显增多，导致白细胞总数高达数万，为嗜酸性粒细胞型类白血病反应。(3).皮肤病：湿疹、剥脱性皮炎、天疱疮、银屑病等。(4).血液病：CML、CMML、淋巴瘤、嗜酸性粒细胞肉芽肿等。 (5).某些恶性肿瘤：某些上皮系肿瘤如肺癌等。(6).某些传染病：急性传染病时，嗜酸性粒细胞大多减少，但猩红热时可引起嗜酸性粒细胞增多。(7).其他：风湿性疾病、脑腺垂体功能减低症、过敏性间质性肾炎等。,疾病分类,疾病分类,张萨立 徐传辉 穆荣. 2012年版嗜酸性粒细胞增多症及相关综合征分类标准的共识，中华风湿病学杂志，2013， 17（1）：58-59,发病机制,1.细胞因子异常 特异性单克隆 T 细胞活化产生 IL-5 激活酪氨酸激酶 激活 Ras-MAPK 及 JAK信号传导途径 延长 EC生存期。 HES 相关的组织损伤是由于 EC直接浸润和间接作用（释放蛋白酶、炎症因子、花生四烯酸来源的因子和其他细胞 因子 ）所致 。2 克隆性分子细胞遗传学异常4 号染色体臂 12 区部分丢失 新的融合基因(PIP1L1- PDGRFa , F/P ) , 其具有很强的酪氨酸激酶活性 增强EC的增殖能力。,Cools J，DeA ngelo D J，Gotlib J，et al 。A Tyrosine Kinase Created by Fusion of the PDGFRA and FIP1L1 Genes as a Therapeutic Target of Imatinib Idiopathic Hypereosinophilic Syndrome J,N Engl J Med，2003 ，348 (21) ：1201 12 14 ,发病机制,3.类蛋白酶与HES类蛋白酶是一种肥大细胞产物。部分伴广泛器官浸润的HES患者，血清类蛋白酶增高，提示肥大细胞增多。肥大细胞分泌 IL-5 、TN F-a、蛋白酶等能够活化 EC，后者的产物又能活化肥大细胞。,Klion AD ，B ochnerB S ，Gleich GJ，et a1The Hypereosinophilic Syndrome Working . G : A pproaches to the treatment of hypereosinophilic syndrome ：a workshop summary reportJ J Allergy Clin Immunol 2006, 117,1292-1302.,临床表现,1.全身症状: 乏力、肌痛、发热、皮疹、血管性水肿等。2. 皮肤病变(25%50% )，常见为皮疹、斑丘疹，伴剧烈瘙痒 ，其中约50患者皮肤表现为血管性水肿和荨麻疹，不伴心脏及神经合并症而表现为良性过程 。 3.心肺受累症状：充血性心衰; 咳嗽、胸痛、呼吸困难等。4. 肝脾肿大(80%)，肝功能异常(15%) 。5. 神经症状(33%)，包括中枢性与外周性，如意识模糊、精神失常、共济失调、构音不清等。进一步发展为偏瘫或周围神经炎。6. 肾脏受损, 肾病综合征表现.,诊断,1. 特发性HE EC绝对值1.5109/L持续6个月以上； 排除 引起EC增多的常见原 因，如过敏性疾病 、寄生虫及恶性肿瘤等；,Chusid MJ , Dale DC ,West BC, et a1The hypereosinophilie syndrome：Analysis of fourteen cases with review of the literature J Medicine, 1975 , 54 (2 ) ：1-27,诊断,2. 原发性HEFISH 或 RT-PCR 对外周血或骨髓细胞进行FIPILl PDGFR a (F/P)融合基因筛查，F/P融合基因是最常见的PDGFR a重排形式。对于PDGFR a重排阴性的患者，需进一步确认是否存在有PDGFRl 和FGFRl基因重排（常规染色体核型分析+FISH 或 RT-PCR ）。3. HES有多系统及多脏器受累的证据（胸X片、肺功能、心电图、心脏超声、血清肌钙蛋白水平、消化道内镜及皮肤活检等）。,曲士强,肖志坚.嗜酸性粒细胞增多症的诊断分型及治疗研究进展，国际输血及血液学杂志，2011， 34（3）：213-216,鉴别诊断,CML、CMML、系统性肥大细胞增多症(SM)：骨髓有形态异常的肥大细胞高密度聚集和KIT-D816V突变。 “t(8；21)(q22；q22)；(AMLl-ETO)急性髓系自血病,Klion AD，Noel P，Akin C，et a1Elevated serum tryptase levels identify a subset of patients with a myeloproliferative variant of idiopathic hypereosinophilic syndrome associated with tissue fibrosis，poor prognosis，and imatinib responsivenessBlood，2003，101(12)：46604666,1.特发性HE、HES糖皮质激素：一线治疗方案；通过抑制各类促 EC 成熟和活化的细胞因子和趋化因子(IL-5、IL-3、GM-CSF ) 诱发 EC 程序性凋亡。常见副作用:骨质疏松 、糖尿病 、类 Cushing 综合征等。细胞毒药物 ：激素无效或不耐受激素者；主要药物-羟基脲，通过选择性地抑制DNA合成来抑制EC增殖。常见副作用为骨髓抑制及胃肠道不适等。,治疗,1.特发性HE、HES生物效应调节剂：IFN- ， 与激素合用。抗 IL一 5 生成 及抗EC增生。常见副作用为肝功能异常、白细胞减少、流感样症状等。酪氨酸激酶抑制剂：甲磺酸伊马替尼(格列卫) 。 阻碍 ATP 与酪氨 酸激酶及血小板衍化生长因子受体(PDGFR ) 的ATP 位点的结合，而抑制激酶活化。 常见副作用包括水肿、肌肉痛、剂量依赖、心内膜心肌纤维 及充血性心衰等。,治疗,2. 原发性HE、HES 酪氨酸激酶抑制剂：首选药物-甲磺酸伊马替尼(格列卫) 。 可使PDG FR a阳性者达长期组织学缓解。3. 继发性HE、HES：病因治疗。,治疗,Helbig G. Stella Holowieeka B, Majewski M ，et a1A single weekly dose of imatinib is sumcient to induce and maintain remission of chronic eosinophilie leukaemia in FIP1L1 PDGFR A -expressing patients J Br J Haematol，2008 ，141(2 ) ：200 204 ,治疗,5. 生物治疗 F/P融合基因阳性患者中酪氨酸激酶活性增加，异常T细胞分泌IL-5增加，且IL-5对EC的成熟、存活起决定性作用。 IL-5 单抗 (mepolizumab)：干扰IL-5与其受体表面的链结合，阻碍骨髓内EC的成熟， 快速、显著、持续降低EC，且不改变淋巴细胞的分布及活性。,Intermesoli T Delaini