线粒体遗传与线位体疾病

线粒体遗传与线粒体疾病,厦门市妇幼保健院 江 雨,三亲婴儿,三亲婴儿,目录,线粒体DNA及其变异线粒体疾病的诊断及遗传咨询,目录,氧化磷酸化-OXPHOS,线粒体与线粒体DNA,线粒体DNA-37genes/16,569 bp,mtDNA与nDNA不同,mtDNA与nDNA不同,mtDNA遗传的瓶颈效应,线粒体mtDNA遗传的瓶颈效应与阈值效应,线粒体mtDNA的复制分离,野生型与突变型mtDNA随机分配连续分裂过程中，异质性细胞中突变型与野生型比例发生漂变，向同质性方向发展,线粒体mtDNA的异质性,同质性（homoplasmy）:同一组织或细胞中的mtDNA分子一致异质性（heteroplasmy）:机体存在两种或以上mtDNA 不同组织 同一组织不同细胞 同一细胞 同一线粒体内 同一个体在不同的发育时间产生不同的mtDNA,异质性水平：中枢神经系统、肌肉血液 成人儿童,mtDNA变异类型,mtDNA突变引起的疾病,nDNA突变引起的疾病,线粒体疾病的诊断,遗传模式临床表型实验室检测,串联质谱Sanger测序NGS,酶学检测基因检测,mtDNA疾病的遗传特点-母系遗传（maternal inheritance）,经典线粒体疾病及遗传咨询,Leber遗传性视神经病（OMIM # 535000）,无征兆的视觉功能丧失,Leber遗传性视神经病特征-OMIM,Onset 1-70 years of age (95% by early 50s)Incomplete penetrance - approximately 50% males and 10% females with a pathogenic mtDNA mutation develop the optic neuropathyPrevalence of 1 in 30,000 in Northern Europe,11778 GA,The majority of patients (95%) have 1 of 3 mtDNA point mutations (G3460A, G11778A, or T14484C)-OMIM,伴有破碎红纤维的肌阵挛癫痫（MYOCLONIC EPILEPSY ASSOCIATED WITH RAGGED-RED FIBERS; MERRF）（OMIM # 545000）,多系统紊乱，肌阵挛性癫痫，共济失调，轻度痴呆，耳聋，脊髓退化。,破碎红纤维,MTTK*MERRF A8344G,MERRF综合征ntDNA突变位点,线粒体脑肌病合并乳酸血症及卒中样发作，MITOCHONDRIAL MYOPATHY, ENCEPHALOPATHY, LACTIC ACIDOSIS, AND STROKE-LIKE EPISODES，MELAS综合征（OMIM # 540000）,40岁以前开始出现的复发性休克、肌病、共济失调、肌阵挛、痴呆和耳聋。少数患者出现反复呕吐、周期性的偏头痛、糖尿病。进行性眼外肌无力或麻痹使眼的水平运动受限，眼外肌麻痹，眼睑下垂。肌无力，身材矮小等。,MTTL1*MELAS A3243G,The MTTL1 c.3243A-G transition is the most common mutation,神经病伴运动性共济失调和视网膜色素变性（NEUROPATHY, ATAXIA, AND RETINITIS PIGMENTOSA，NARP SYNDROME:OMIM # 551500） 以发育迟缓，近端肢体肌无力，痴呆，抽搐，视网膜色素变性和感觉功能减退为特点。,KEARNS-SAYRE SYNDROME,KSS（OMIM # 530000）、慢性进行性眼外肌瘫痪（CHRONIC PROGRESSIVE EXTERNAL OPHTHALMOPLEGIA WITH MYOPATHY,CPEO),常见临床表现是进行性眼外肌麻痹（PEO)和视网膜色素变性。还包括心肌电传导异常，共济失调，耳聋，痴呆和糖尿病。发病年龄一般低于20岁，大多数患者在确诊后几年内死亡。,Caused by mutation in the mitochondrial tRNA (leucine)-1 gene (MTTL1,)Caused by deletion of multiple genes in the mitochondrial DNA,NARP8993TG,神经源性肌软弱NARP综合征，共济失调并发色素性视膜炎Leigh综合