消化系统药物.

消化系统药物 P 172Digestive System Agents,本章要求：,1、熟悉抗溃疡药物的结构类型和作用机制。掌握西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。掌握H2受体拮抗剂的构效关系。熟悉奥美拉唑的结构、化学名称及用途。2、熟悉止吐药的结构类型和作用机制。昂丹斯琼、地芬尼多。3、熟悉甲氧氯普胺、多潘立酮的结构、化学名称及用途。4、熟悉联苯双酯的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。5、了解：西咪替丁的合成路线；西沙必利的结构特点、用途、不良反应和现状,Main Contents,Anti-ulcer Agents Antiemtic Prokinetics Adjuvant for Hepatic and Billiary Diseases,消化功能调节药,Mucosa protective factors,防御因子:粘膜、粘液、局部粘膜的血流、十二指肠的反馈抑制,攻击因子： 盐酸、胃蛋白酶的分泌、胃窦部的体液性分泌、粘膜的损伤,Parietal cell and acid regulation,Canaliculus 小管 小沟 fundus 基底，底部 vagus 迷走神经somatostatin 生长激素抑制素,抗酸药胃黏膜保护药：枸橼酸铋钾、硫糖铝抑制胃酸分泌药抗胆碱能药物H2受体拮抗剂抗胃泌素药质子泵抑制剂,主要治疗方法,抗酸剂：Al(OH)3，MgO、胃舒平胃粘膜保护剂：米索前列醇、硫糖铝、枸橼酸铋钾、思密达、丙谷胺抗幽门螺杆菌： 1982年发现幽门螺杆菌阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、四环素、庆大,抑制胃酸分泌： 抗胆碱：哌仑西平 H2受体阻断剂 质子泵抑制剂 胃泌素受体阻断剂：丙谷胺,抗溃疡药 Antiulcer Agents,、H2受体拮抗剂 咪唑类：西咪替丁 呋喃类：雷尼替丁 噻唑类：法莫替丁 哌啶甲苯类：兰替丁，罗沙替丁 吡啶类：依可替丁,H2受体拮抗剂的构效关系（SAR）,1. 碱性芳杂环（咪唑、呋喃、噻唑）2. 平面极性基团（通常具有胍或脒基样结构）3. 柔性链（多为4个原子）,1.咪唑类：西咪替丁（第一代） P 174,结构特点：咪唑环、胍基、含硫四原子链5-甲基：抑制侧链的翻转，使不能上翻与激动剂结合，但毒性大； 咪唑基团：弱碱性； 胍基：强碱性，在生理条件下几乎完全电离，活性低； 腈基：使碱性减弱。总的说来呈弱碱性。,命名：N-甲基-N-2(5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基硫代-乙基-N-氰基胍（又名：甲氰咪胍）结构特点： 5-甲基，咪唑基团，胍基，氰基，含硫四原子链理化性质：化学稳定性良好；饱和水溶液呈弱碱性，矿酸中溶解。定性鉴别：1、与Cu2+结合生成蓝灰色沉淀，区别与一般胍类化合物；2、灼热后，能使Pb(Ac)2试剂显黑色（含S）。,代谢：硫氧化物或羟甲基的产物临床应用：活动性十二指肠溃疡、胃溃疡、返流性食管炎等。缺点：复发率高；与雌激素受体有亲和力，男子乳腺发育；妇女溢乳；抑制肝药酶，影响许多药物的代谢,组胺的结构,4（5）-（2-氨乙基）咪唑,N1=N，N3=N，侧链N=N,西咪替丁的设计,Cimetidine为合理药物设计的成功典范。对组胺结构改造. 引入非极性亲脂取代基-4-甲基组胺。 甲基的位阻作用，限制了组胺侧链的自由旋转，其相互作用小的构象适合于与H2受体键合； 侧链：4C，使之利于与拮抗作用部位键合； S：调整吸电子效应作用，使咪唑环的pKa值接近于组胺，可以与受体更好的键合。,双重作用,高选择H2受体激动剂,活性增强68倍，仍有激动作用,无激动作用，但拮抗作用较弱,高选择性完全H2受体抑制剂 O.P.无效,拮抗活性增强,甲硫米特选择性活性增强但副作用较大,高活性、高选择性H2受体拮抗剂,布马立胺,1. 西咪替丁的体内主要代谢途径为（ ）N-去烷基化 B. N-去羧乙氧基化C. S-氧化 D. 谷胱苷肽结合2. 下列叙述中哪些与西咪替丁不符（ ）A. 结构中含有咪唑环B. 结构中含有硝基胍结构部分C. 与铜离子结合生成蓝灰色沉淀D. 经灼热放出H2S，能使醋酸铅试纸变黑色E. 与雌激素受体有亲和力3. 西咪替丁的化学结构特征是（ ）A. 有呋喃基 B. 有胍基 C. 有硫醚基 D. 有咪唑基 E. 有腈基,C,B,BCDE,2. 呋喃类:雷尼替丁 P176,命名：N-2-5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃甲基硫代乙基-N-甲基-2-硝基-1,1-亚乙基二胺结构特点：呋喃环、二甲氨基甲基、硝基咪脲（硝基乙烯二胺）、含硫四原子链（又名：甲硝呋胍、呋喃硝胺）几何异构：顺式无活性，反式有活性定性：硫化氢反应,体内代谢：o.p.吸收；肌注F为90%以上；代谢物为N-氧化、S-氧化和去甲雷尼替丁。应用：胃及十二指肠溃疡，返流性食管炎。优点：呋喃环代替咪唑环，速效和长效，作用强度较西咪替丁强5-8倍；无抗雄性激素作用；与其它药物相互作用较少。,N-氧化物,S-氧化物,N-去甲基物,下列叙述中哪项与雷尼替丁不符 ( ) A. 结构中含有呋喃环 B. 结构中含有二甲氨基甲基 C. 结构中含有 N- 氨基胍基 D. 代谢物为 N- 氧化 S -氧化及去甲基物 E. 作用比西咪替丁强 5-8 倍 , 具有速效长效特点 下列叙述中哪项与雷尼替丁不符 ( ) A. 结构中含硝基乙烯二胺结构部分 B. 结构中含噻唑环 C. 为反式体 ,顺式体无活性 D. 对胃及十二指肠溃疡的疗效高，比西咪替丁强5-8倍 E. 盐酸雷尼替丁在含氨基酸的注射液中，24小时可保持稳定,C,B,3.噻唑类 法莫替丁 p177,结构特点：噻唑环、磺酰氨基、胍基、咪脲结构噻唑环代替呋喃环，作用强度西米替丁大30-100倍，比雷尼替丁大6-10倍。（噻唑环上的胍基）优点：稳定性好，最有效的高度选择性的H2受体拮抗剂； 应用：适用于消化性溃疡（胃、十二指肠）、急性胃粘膜病变鉴别：硫化氢,尼扎替丁Nizatidine：以噻唑环置换雷尼替丁中的呋喃环即是。作用为西米替丁的4.818倍，口服持续时间长达8h，分子亲脂强，生物利用度很高，对心血管、CNS和内分泌无不良反应。,下列叙述中与法莫替丁不符的是( ) A. 结构中含有磺酰氨基 B. 结构中含有呋喃环 C. 为高选择性H2受体拮抗剂 D. 作用强度比西咪替丁强30100 倍 E. 作用强度比雷尼替丁强610 倍 抗溃疡药法莫替丁含有的结构是( ) A. 含有噻唑环 B. 含有硝基 C. 含有咪唑环 D. 含有呋喃环 E. 含有氨磺酰基,B,AE,A. 酮替芬 B .法莫替丁 C. 赛庚啶 D. 西咪替丁 E. 雷尼替丁结构中含有咪唑环的 H2 受体拮抗剂为 ( ) 结构中含有噻唑环的 H2 受体拮抗剂为 ( )在稀盐酸中加热水解生成胍的 H2 受体拮抗剂为( ) 下列药物中在体内可经S-氧化代谢途径的有（ ） A.奥美拉唑 B. 酮替芬 C.雷尼替丁 D.西咪替丁 E.丙磺舒,D,B,D,CD,II.质子泵抑制剂（Proton Pump Inhibitors, PPI),苯并咪唑类：如奥美拉唑(不可逆型PPI）杂环并咪唑：如咪唑并吡啶衍生物（可逆型PPI）H+/K-ATP酶质子泵：排HCl，重吸收K,胃酸分泌过程,Omeprazole的开发,命名：5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基-甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑 结构特点：苯并咪唑环、含有亚磺酰基、3,5- 二甲基吡啶基理化性质：1、两性化合物；水溶液不稳定，故应低温避光保存。一般作成肠溶胶囊奥美拉唑遇酸不稳定2、作用持久（选择性浓缩在胃壁细胞，可存留24h）代谢：苯并咪唑环6位羟基化；脱甲基；吡啶环甲基羟基化,活性：亚砜上的硫具光学活性，药用其外消旋体。本身为无活性的前药，口服后迅速被吸收，在酸催化下经重排而显示生物活性，活性代谢物为次磺酸和次磺酰胺临床作用：消化性溃疡、反流性食管炎和卓艾综合征（胃泌素瘤）缺点：为不可逆的质子抑制剂，长期抑制胃酸，诱发胃窦反馈机制，导致高胃泌素血症。也可能在胃体引起内分泌细胞增生，形成胃癌。,硫上两个烃基不同时，硫 有手性，亚砜 具光学 活性,左旋体有活性，药用外消旋体,比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少。自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位,苯并咪唑类质子泵抑制剂SAR,*吡啶环：2-取代活性增强苯并咪唑：取代效应不明显，但供电子取代基比吸电子取代基更好，尤其亲脂供电基连接链：以SOCH2为佳，与吡啶2位相连,了解：本类药物还有兰索拉唑Lansoprazole等等。含氟，抑制胃酸分泌作用为Omeprazole的2-10倍，化学结构稳定，亲脂性更强，易透过细胞膜，o.p. F比奥美拉唑高。埃索美拉唑Esomeprazole （商品名为耐信）是奥美拉唑的S-异构体，为全球第一个异构体PPI，具有更高的F，通过肝脏时首过代谢率更低，因此血药浓度更高，作用更加高效，变异度更小，使胃内pH4的时间更长，疗效优于前两代PPI。 。,可逆性质子泵抑制剂在pH值较低时，发挥抑酸作用，当pH值升高时，不再抑制H+K+-ATP酶，通过这一可逆型抑制作用的调节，使胃酸稳定在一定水平。H+K+-ATP酶有两个钾离子结合部位 1.与K+结合而活化的部位（ K+高亲和性部位） 2.与H+交换而输出K+的部位（ K+低亲和性部位）可逆性质子泵抑制剂是通过和钾离子高亲和性部位的作用，而达到抑制胃酸分泌作用.发现SCH-32651具有胃酸分泌抑制作用和细胞保护作用。动物实验表明SCH-32651通过直接影响质子泵部位或靠近质子泵部位的胃壁细胞而起作用。,了解：可逆性质子泵抑制剂,下列叙述中对奥美拉唑不符的是 ( ) A. 本身无活性属前体药物 B. 在体内经 H+ 催化重排形成活性形式的化合物 C. 水溶液不稳定 D. 为质子泵抑制剂 E. 属抗组胺药物奥美拉唑与下列叙述中哪项不符 ( ) A. 结构中含有苯并咪唑环 B. 结构中含有亚磺酰基 C. 结构中含有 3,5- 二甲基吡啶基 D. 在酸催化下经重排而显示生物活性 E. 本身为碱性化合物, 在强酸性水溶液中很快分解,E,E,2.止吐药 Antiemtic,昂丹司琼 P 183命名：1,2,3,9-四氢-9-甲基-3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基-4H-咔唑-4-酮强效、高选择性阻断中枢及迷走神经传入纤维5-HT3受体结构特点：芳环、羰基和碱性中心，3位手性C（R体活性大）应用：抗化疗如顺铂、阿霉素等 、放疗及手术后呕吐优点：用量少，作用强，毒副作用极小。,昂丹司琼是由英国葛兰素公司于1990年开发成功的，1991年2月经FDA批准在美国上市，我国于1990年起进口该产品。,盐酸地芬尼多（眩晕停）,命名：,-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐鉴别：在含枸橼酸的醋酸液中，加热呈玫瑰红色（叔胺特征反应）应用：抗胆碱止吐药，抗晕镇吐优点：副作用小。,3.促动力药（Prokinetics）,以抗胆碱药西沙必利、多巴胺D2受体拮抗剂甲氧氯普胺和多潘立酮为例,西沙必利CisaprideP 189,美国食品及药品管理局（FDA）在1999年底宣布西沙必利可引起昏厥、心电图QT间期延长、室性心律不齐等严重不良反应，其中80余例病人死亡。鉴于问题的严重性，生产厂家主动将西沙必利撤离美国市场，欧洲及其他一些国家也相继宣布将该药撤出医药市场。在我国限制在医院使用。我国有关部门对西沙必利在国内上市6年多的安全性状况进行了评价，发现并无引起死亡和严重不良反应的临床报道，仅有腹泻、遗精、头痛、尿频等不良反应病例。国内使用西沙必利较国外安全的原因，初步认为在于临床用药对象、用药方法和用药剂量等方面存在差别。,甲氧氯苄胺 P 191 Metoclopramide,命名：N-(2-二乙氨基）乙基-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺理化性质：具有碱性（含叔胺和芳伯胺）鉴别：1.与H2SO4共热，显黑紫色，加水有荧光，碱化后消失；2.重氮化反应作用机理：为中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂应用：促进胃动力（治疗慢性功能性消化不良引起的胃肠运动障碍），止吐缺点：明显的锥体外系症状：嗜睡、倦怠、焦虑、抑郁,多潘立酮 P192Domperidone,命名：5-氯-1-1-3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基-4-吡啶-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮 又名：吗丁啉外周性多巴胺D2受体拮抗剂应用：治疗各种轻度胃瘫，加速胃排空，尤其用于治疗慢性食后消化不良等优点：CNS副作用（锥体外系症状）较少,比利时杨森（Jassen）公司开发;我国1991年投产,4.肝胆疾病辅助治疗药物Adjuvantfor Hepatic and Biliary Diseases,以联苯双酯为例了解护肝利胆药物的进展,中国目前1.2亿乙肝病毒携带者，其中有3000万慢性乙肝患者，据世界卫生组织（WHO）估算，全球患者数字高达3.5亿。慢性乙肝可导致肝硬化、肝细胞性肝癌甚至是死亡。治疗慢性乙肝的主要药物有两类：干扰素核苷类药物,联苯双酯 P 193 Bifendate,本品是我国研制的治疗肝炎的降酶药物，是合成五味子丙素的一种中间体命名：4,4-二甲氧基-5,6,5,6-二次甲二氧-2,2-二甲酸甲酯联苯药理作用：对四氯化碳引起的血清谷丙转氨酶升高有明显的降低作用，减轻肝脏的变性、坏死，促进肝细胞再生及肝功能的改善。鉴别：其异羟肟酸铁盐 紫色与浓硫酸作用，应用：用于急慢性肝炎，降低ALT的作用快，幅度大。但停药后有反跳