β内酰胺类抗生素

第6章 - 内酰胺类抗生素,天然 青霉素类 半合成-内酰胺类抗生素 头孢菌素类 非典型-内酰胺类 化学结构中都有-内酰胺环,掌握青霉素和头孢菌素的抗菌作用、抗菌谱、适应症、不良反应及其防治。 熟悉青霉素G，各种半合成青霉素以及各种头孢霉素的特点。 了解两类药物的发展概况。,教学基本要求,-内酰胺类抗生素的结构,第一节 青霉素类,一、天然青霉素（一）青霉素的发现 青霉素是人类使用的第一个抗生素， 1928年英国细菌学家Fleming偶然发现,Sir Alexander Fleming英国伦敦大学1881年-1955年 1928年发现青霉素,青霉素的发现Flemings Petri Dish,（一）青霉素的发现,1939年英国化学家Chain和澳大利亚病理学家Florey对青霉素的分离、提纯和制取进行了研究，三年后（1942年）终于采用冷冻干燥技术制成了可供人体注射用的青霉素。,Ernst Boris Chain英国牛津大学1906年-1979年,Sir Howard Walter Florey英国牛津大学1898年-1968年,（一）青霉素的发现,1943年美国开始用青霉素治疗士兵的创伤感染。 1944年英美军队大量使用青霉素治疗伤病员。 1945年Fleming, Chain，Florey 因青霉素的发现和制取，荣获诺贝尔生理和医学奖。 1953年国产青霉素在上海试制成功。,青霉素的基本结构:,6APA,母核：6-氨基青霉烷酸（6-APA）侧链R1为苄基（ -CH2）又称苄青霉素,（二） 体内过程,1、不耐酸,口服可被胃酸及消化酶破 坏。需肌内注射或静脉滴注。肌注：半衰期0.51h，作用维持46h。细菌受青霉素一次杀伤后，需612h才能恢复增殖力（抗菌后效应），一般感染每日肌注2次。,(二) 体内过程,2、不易透过血脑屏障，脑脊液中浓度较低，但脑膜炎症时，血脑屏障的通透性增加，在脑脊液中可达有效浓度。 3、原形经肾排泄，约10%经肾小球滤过，90经肾小管分泌。 丙磺舒可与青霉素竞争肾小管分泌，两药合用能提高青霉素的血药浓度，延长半衰期。,(三) 抗菌谱,繁殖期杀菌,窄谱大多数 G球菌、 G杆菌、 G球菌;强大少数 G杆菌（流感杆菌、百日咳杆菌有效）对肠球菌不敏感，对真菌、原虫、立克次体、病毒等无作用。 对螺旋体和放线菌有效,(四) 临床应用治疗敏感的G+球菌和杆菌、G-球菌及螺旋体(三菌一体）所致感染的首选药。,1. 首选用于敏感的G球菌感染 溶血性链球菌 扁桃体炎 肺炎球菌 中耳炎 敏感的葡萄球菌 大叶性肺炎 蜂窝织炎草绿色链球菌 心内膜炎（特大剂量） 肠球菌,(四) 临床应用,2.首选用于敏感的G杆菌感染白喉杆菌白喉破伤风杆菌破伤风 必须加用抗毒素，中和外毒素 破伤风溶血毒素心脏毒性破伤风痉挛毒素骨骼肌痉挛白喉毒素组织坏死梭状芽胞杆菌气性坏疽炭疽芽胞杆菌炭疽病,(四) 临床应用,3. G球菌脑膜炎双球菌流行性脑脊髓膜炎 （大剂量），与SD 并列为首选药 淋球菌淋病（耐药菌株日益增多，需经药敏实验证明为敏感菌株方可使用）,(四) 临床应用,4.首选用于敏感的致病螺旋体和放线菌钩端螺旋体钩端螺旋体病梅毒螺旋体梅毒回归热螺旋体回归热放线菌放线菌病,(五) 抗菌作用机制,细胞浆,细胞壁,细胞膜,525个大气压,(五) 抗菌作用机制,G菌细胞壁的主要成分是肽聚糖，又称粘肽，约占细胞壁的65%95%。 青霉素结合蛋白（penicillin binding protein，PBPs，又称粘肽合成酶）可催化转肽反应，促进肽聚糖的合成。,(五) 抗菌作用机制,-内酰胺类抑制青霉素结合蛋白( PBPs )，阻碍细胞壁肽聚糖的合成，使细胞壁缺损，由于细胞内高渗透压，水分不断渗入，菌体肿胀破裂死亡。 增加细胞壁自溶酶活性，使细菌溶解。,(五) 抗菌作用机制,繁殖期的细菌需要合成大量细胞壁粘肽，青霉素对繁殖旺盛的细菌作用强，对已经合成了细胞壁处于静止期的细菌作用弱。 人和动物没有细胞壁，青霉素对人和动物毒性很小。,（六）细菌的耐药性,固有耐药性：由细菌基因决定的天然耐药性，可代代相传。如绿脓杆菌对多数抗菌药不敏感。获得性耐药性：抗菌药物与细菌多次反复接触后，细菌产生了由质粒或染色体介导的耐药基因，使其对该药的敏感性降低甚至消失。耐药基因的转移：垂直传递给子代 在细菌间水平转移,（六）细菌的耐药性,多重耐药性(Multiple Resistance,MDR) 某种致病微生物对多种作用机制不同的抗感染药物产生的耐药性。交叉耐药性（Cross Resistance） 致病微生物对某一种抗感染药物产生耐药性后，对其他作用机制相似的抗感染药物也产生耐药性。,耐药性产生的机制,1. 金黄色葡萄球菌在与青霉素反复接触后，由染色体或质粒介导产生-内酰胺酶，能使青霉素的-内酰胺环裂解而失去抗菌活性。许多G菌、G菌都可产生-内酰胺酶。2. 细菌PBPs数量减少或与药物亲和性下降或出现新的低亲和性PBPs ，使青霉素失去靶位。,酰胺酶作用点,青霉素酶,6-APA,青霉噻唑酸,（七）不良反应,1. 毒性低 2. 过敏反应 发生率是各种抗生素中最高的，约5%10%。 皮疹、药热、荨麻疹、血管神经性水肿、哮喘 过敏性休克（0.51/万）：喉头水肿、肺水肿、呼吸困难、循环衰竭、抽搐、昏迷等。,（七）不良反应,过敏原青霉素的分解产物：青霉噻唑酸或青霉烯酸，前者聚合成聚合物，与多肽或蛋白质结合形成青霉噻唑酸蛋白，速发过敏原，产生过敏反应的最主要原因。后者与体内半胱氨酸形成迟发性过敏原,（七）不良反应,过敏性休克急救：立即s.c 或 im肾上腺素严重时，稀释后iv或静滴必要时加用糖皮质激素和抗组胺药 肾上腺素能迅速解除气管痉挛和水肿，升压，强心，是必备的抢救药品。,过敏性休克防治措施,详细询问过敏史，过敏者禁用。 用药前应做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用；用药中途更换批号时，应重做皮试。,（七） 不良反应,3.局部刺激 肌注时引起疼痛，钾盐尤甚；红肿、硬结。4. 高血钾 大剂量钾盐静脉注射可引起高血钾，只能静脉滴注。,（七） 不良反应,4.Coombs试验即抗人球蛋白试验 （一种检测红细胞表面抗体的试验）阳性溶血性贫血（药物免疫性）5. 郝氏反应（Jarisch-Herxheimer ,又称吉海反应） 郝氏反应是指临床上用青霉素G治疗梅毒或钩端螺旋体病时,因螺旋体大量裂解，释放非内毒素致热原引起的病情加重反应，表现为首剂青霉素G治疗后2-4小时，患者突然出现了头痛、咽喉痛、发热、寒战，继之大汗、热退，可伴血压下降或休克。部分患者因此病情加重，诱发肺弥漫性出血。,二、半合成青霉素,以6-APA为基础不同侧链1. 耐酸青霉素类2. 抗耐药金黄色葡萄球菌青霉素类 3. 氨苄西林类 4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 5. 主要作用于G菌的青霉素类与青霉素有交叉过敏性,1. 耐酸青霉素类,青霉素V ( 苯氧甲基青霉素， Penicillin V） 非萘西林 ( Phenethicillin，苯氧乙基青霉素 ) 丙匹西林（Propicillin，苯氧丙基青霉素） 阿度西林 ( Azidocillin ) 环己西林 ( Ciclacillin ),1. 耐酸青霉素类,特点：1.抗菌谱同青霉素，不耐酶，抗菌活性较弱，不宜用于严重感染。2.耐酸，口服吸收好。临床应用:G球菌轻度感染，如咽炎、扁桃体炎等感染恢复期的巩固治疗防止感染复发的预防用药,2. 抗耐药金黄色葡萄球菌青霉素类,注射：甲氧西林 ( 新青I，甲氧苯青霉素， Meticillin，Methicillin )注射和口服： 苯唑西林 (苯唑青霉素，新青霉素，Oxacillin），临床常用 氯唑西林 ( 邻氯西林，Cloxacillin ) 双氯西林 ( dicloxacillin ) 氟氯西林 ( Feucloxacillin ) 萘夫西林 ( 乙氧萘青霉素，Nafcillin ),2. 抗耐药金黄色葡萄球菌青霉素类,特点：1.抗菌谱同青霉素，但抗菌活 性弱于青霉素 2.耐酶。用于耐青霉素的金葡菌感染。耐甲氧西林金葡菌（MRSA)：金黄色葡萄球菌一旦对甲氧西林产生耐药，将对所有-内酰胺类抗生素产生耐药，因为产生了新的PBPs。,3氨苄西林类,为氨基青霉素类。常用药物：氨苄西林 ( Ampicillin , 氨苄青霉素) 阿莫西林(Amoxcillin ，羟氨苄西林)匹氨西林 ( Pivampicillin ),3氨苄西林类,特点： 广谱，对G菌、G菌都有效。对G菌的作用不及青霉素，对G杆菌有较强作用，对幽门螺旋杆菌有效。 耐酸，可口服。 不耐酶，对-内酰胺酶不稳定，对耐药金葡菌无效。,氨苄西林 ( Ampicillin ),对青霉素敏感菌的作用不及青霉素，但对肠球菌的作用对比青霉素好； 对G杆菌如伤寒杆菌、大肠杆菌、变形杆菌有较强作用，但不如庆大霉素。,氨苄西林临床应用： 大肠杆菌 变形杆菌 尿路感染 非溶血性链球菌 流感杆菌 肺炎双球菌 呼吸道感染 伤寒沙门菌 志贺菌 胆道和肠道感染,氨苄西林临床应用：脑膜炎双球菌 肺炎球菌 脑膜炎 流感杆菌 耐药菌株日益增多，对重症G杆菌感染，应与氨基苷类抗生素合用。 药疹发生率较高(1015)。,阿莫西林 ( 羟氨苄青霉素，Amoxcillin ),血药浓度为口服同等剂量氨苄西林的2倍。 对肺炎球菌和变形杆菌作用强，治疗支气管炎和肺炎疗效较氨苄西林好。 对幽门螺旋杆菌作用较强，可治疗消化性溃疡和胃炎。,4抗绿脓杆菌广谱青霉素类,特点： 抗菌谱广(G，G菌），对G菌作用增强，对铜绿假单胞菌有效，对变形杆菌抗菌活性较强，对厌氧菌有一定作用。羧苄西林 ( Carbencillin )替卡西林（Ticarcillin )呋苄西林 ( Furbenicillin )哌拉西林 ( Piperacillin ),羧苄西林 ( Carbencillin ),不耐酸不耐酶。对绿脓杆菌和变形杆菌需大剂量使用时有效，可致电解质紊乱，还可致神经系统毒性、出血，偶引起粒细胞缺乏。单用易产生耐药性，常与庆大霉素合用，现为哌拉西林取代。,替卡西林（Ticarcillin）,口服不吸收，体内分布广，胆汁中浓度高。 对绿脓杆菌的作用较羧苄西林强24倍，对其他G杆菌作用更强（210倍）。 治疗绿脓杆菌、变形杆菌、大肠杆菌引起的尿路、胆道、肺部、胸膜腔感染，败血症等。 治疗绿脓杆菌感染，与庆大霉素合用可提高疗效。,呋苄西林 ( Furbenicillin ),口服不吸收，局部刺激强，不宜肌注。 抗绿脓杆菌的作用较羧苄西林强610倍以上。对金葡菌、链球菌和痢疾杆菌也有强大抗菌作用。临床主要用于治疗绿脓杆菌感染。,哌拉西林 ( Piperacillin ),低毒，抗菌谱广，抗菌作用强。 对各种G球菌，对G杆菌如绿脓杆菌、吲哚阳性和阴性变形杆菌、产气杆菌、肺炎杆菌、沙门氏菌等，以及厌氧菌有较强作用。 对-内酰胺酶不稳定。 治疗敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、胆道感染及败血症。与氨基苷类抗生素合用对绿脓杆菌有较强作用。,5. 主要作用于G菌的青霉素类,美西林（mecillinam）替莫西林（temocillin）匹美西林（pivmecillinam）特点：1.对G杆菌作用强，但对铜绿假单胞菌无效，对G菌作用弱。 2.作用于PBPs，与其它PBPs抗菌药合用疗效提高。,美西林：治疗 大肠杆菌 奇异变形杆菌 产气杆菌 肺炎杆菌 沙门氏菌 痢疾杆菌 伤寒杆菌 引起的感染。,第二节 头孢菌素类抗生素（cephalosporins）,又称头孢霉素，先锋霉素来自头孢菌。天然头孢菌素C裂解, 获母核7-氨基头孢烷酸(7-ACA)，在其侧链R1和R2处引入不同功能基团，半合成了一系列头孢菌素。,7-ACA,1948年Brotsu 发现头孢菌素。从上世纪80年代以来其发展比青霉素类还快，引入临床和正在临床研究的新品种最多。 根据发展次序及作用特点分四代,第一代头孢菌素,注射：头孢噻吩（cefalothin,先锋) 头孢唑啉（cefazolin,先锋） 头孢乙腈、头孢匹林、头孢西酮 头孢硫脒（cephathiamidine)我国唯一自主研发的品种口服：头孢氨苄（cefalexin,先锋）、 头孢羟氨苄(cefadroxil) 注射及口服：头孢拉定（cefradine,先锋）,第一代头孢菌素的特点：, 对G菌包括耐青霉素金葡菌的抗菌作用较强，对G菌的作用较弱 。 对G菌的-内酰胺酶较稳定，但可被G菌的-内酰胺酶所破坏。,第一代头孢菌素的特点：,有一定肾毒性，与氨基苷类抗生素或强利尿剂合用毒性增加。半衰期短，0.51.0h，脑脊液中浓度低。主要用于G菌感染，包括耐药金葡菌感染。头孢拉定、头孢唑林较常用。口服主要用于轻、中度感染和耐青霉素的淋球菌感染。,第二代头孢菌素,注射：头孢呋辛酯（cefuroxime） 头孢孟多（cefamandole） 头孢替安、头孢尼西、头孢雷特？ 头孢孟多、头孢呋辛较常用口服：头孢克洛（cefaclor）较常用 头孢呋辛酯（cefuroxime ）,第二代头孢菌素特点：, 对G菌的抗菌活性较第一代略差，对G菌的抗菌活性较第一代强，较第三代弱。对多数肠杆菌科细菌有相当活性，对厌氧菌有一定作用，对绿脓杆菌无效。 对多种-内酰胺酶较稳定。,第二代头孢菌素特点：, 肾脏毒性较第一代小。 用于G菌感染，G球菌和流感杆菌所致感染，如肺炎；胆道、尿路、皮肤软组织感染；菌血症；骨、关节、腹腔、盆腔等感染。,第三代头孢菌素,注射：头孢噻肟（cefotaxime) 头孢曲松 (ceftriaxone) 头孢哌酮 (cefoperazone） 头孢唑肟（ceftizoxime) 头孢地秦（cefodizime) 头孢他定（ceftazidime） 头孢匹胺、头孢甲肟口服：头孢克肟、头孢特仑酯,第三代头孢菌素特点 ：, 对G菌作用弱于第一、二代，对G菌作用比一、二代强，且抗菌谱扩大，对绿脓杆菌、肠杆菌属、厌氧菌，流感杆菌、淋球菌作用强。 对-内酰胺酶高度稳定。,第三代头孢菌素特点 ：, 血浆半衰期长，头孢曲松半衰期最长达8h，体内分布广，组织穿透力强（前列腺和眼房水），可渗入炎症脑脊液中达到有效浓度。 对肾基本无毒性。 用于敏感的G杆菌所致的严重感染。 G杆菌兼有厌氧菌、G菌的混合感染。 头孢他啶抗绿脓杆菌活性最强。,第四代头孢菌素,注射：头孢匹罗（cefpirome） 头孢吡肟（cefepime） 头孢克定（cefeclidin） 头孢噻（瑟）利 （cefoselis） 头孢唑兰（cefojoprime),第四代头孢菌素特点：, 对G菌的作用增强，特别对链球菌、肺炎球菌活性强，对产类-内酰胺酶（G杆菌产生的，染色体介导的头孢菌素酶）的G杆菌的抗菌活性较强，抗绿脓杆菌作用强，与头孢他啶相当。对某些第三代头孢菌素耐药菌有效。,第四代头孢菌素特点：, 对-内酰胺酶稳定。 对肾无毒性。用于对第三代头孢耐药的G杆菌引起的严重感染。,四代头孢菌素特点比较：,作用机制,作用机制与青霉素相似，能与细胞膜上的青霉素结合蛋白 ( PBPs ) 结合，抑制敏感菌细胞壁的合成。 青霉素类与头孢菌素类作用位点可能不同，分别作用于不同的PBPs。,耐药性问题,随着临床应用的增多和滥用，耐药性菌株日益增多。 与青霉素之间存在部分交叉耐药性。,不良反应:,1 过敏反应： 偶见皮疹、药热等，与青霉素有交叉过敏反应（510），罕见过敏性休克。2 胃肠道反应3 肾毒性： 第一代大剂量应用4 低凝血酶原症：头孢孟多、头孢哌酮5 二重感染： 第三代头孢6 中枢神经系统反应： 偶见抽搐,不良反应:,7.双硫仑（disulfiram)样反应 1948年哥本哈根的Jacobsen等人发现，作为橡胶的硫化催化剂双硫仑被人体微量吸收后，能引起面部潮红、头痛、腹痛、出汗、心悸、呼吸困难等症状，尤其是在饮酒后症状会更加明显。人们把这种在接触双硫仑后饮酒出现的症状称为双硫仑样反应。以往用作戒酒药 产生原因是由于应用药物（头孢类，咪唑衍生物 ）后饮用含有酒精的饮品(或接触酒精)导致的体内“乙醛蓄积”的中毒反应。酒精进入体内后，首先在肝细胞内经过“乙醇脱氢酶”的作用氧化为“乙醛”，乙醛在肝细胞线粒体内经过“乙醛脱氢酶”的作用氧化为“乙酸和乙醛酸A”，乙酸进一步代谢为二氧化碳和水排出体外。由于某些化学结构中含有“甲硫四氮唑侧链”，抑制了肝细胞线粒体内乙醛脱氢酶的活性，使乙醛产生后不能进一步氧化代谢，从而导致体内乙醛聚集，出现双硫仑样反应。,不良反应:,7.双硫仑（disulfiram)样反应 临床表现：用药期间饮酒（或接触酒精），表现为胸闷、气短、喉头水肿、口唇紫绀、呼吸困难、心率增快、血压下降、四肢乏力、面部潮红、多汗、失眠、头痛、恶心、呕吐、眼花、嗜睡、幻觉、恍惚、甚至发生过敏性休克，血压下降至6070/3040mmHg，并伴有意识丧失。容易误诊为急性冠脉综合征、心力衰竭等。另外双硫仑样反应严重程度与应用药物的剂量、饮酒量呈正比。饮用白酒较啤酒、含酒精饮料等反应重，用药期间饮酒较停药后饮酒反应重。,第三节 非典型-内酰胺类,对青霉素双环进行化学结构改造所形成一、单环-内酰胺类（monobactams）二、头霉素类（cepharmycins） 三、氧头孢烯类（oxacephalosporins） 四、-内酰胺酶抑制剂五、碳青霉烯类（carbopenems）,一、单环-内酰胺类,氨曲南 ( Aztreonam ) 1.窄谱：对G菌作用强，对铜绿假单胞菌有效。对G菌、厌氧菌作用弱。2.耐酶，与青霉素无交叉过敏反应。3.体内分布广，组织中浓度高。4.耐药菌发展慢。5.常用于G杆菌所致的严重感染。可作为氨基糖苷类替代品。,二、头霉素类,头孢西丁（Cefoxitin) 头孢替坦 (Cefotetan) 头孢美唑 (Cefmetazole) 头孢米诺 (Cefminox) 化学结构与头孢菌素相似，其头孢烯的母核7位碳上为甲氧基。,二、头霉素类,头孢西丁（Cefoxitin) 常用1.抗菌谱、抗菌活性与第二代头孢菌素类似，对厌氧菌的作用比第三代头孢强,对铜绿假单胞菌无效。2.对-内酰胺酶高度稳定。可透过BBB。3.用于盆腔、腹腔及妇科的厌氧和需氧菌混合感染。,三、氧头孢烯类,拉氧头孢（latamoxef）氟氧头孢（flomoxef）1.抗菌谱、抗菌作用类似头孢噻肟，对厌氧菌的活性比第二、三代头孢强。2.对-内酰胺酶稳定。3.脑脊液、痰液中浓度高。4.用于敏感菌所致感染，如尿路、呼吸道、妇科、胆道及脑膜炎等。出血为其致命不良反应,四、 -内酰胺酶抑制剂,克拉维酸（clavulanic acid，棒酸）舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜）他唑巴坦（Tazobactam)1.抗菌活性低，但对-内酰胺酶有强抑制作用。2.与-内酰胺类抗生素合用有协同作用，常联合应用或组成复方。适用于因产生-内酰胺酶而对-内酰胺类抗生素耐药的细菌感染。,复方制剂,奥格门汀( Augmentin ) 为克拉维酸钾与阿莫西林的配伍制剂。替门汀 ( Timentin ) 为克拉维酸钾与替卡西林钠配伍制剂。 临床主要用于产-内酰胺酶金葡菌、肠球菌所致的感染。对MR