儿科临床抗生素选择

儿科临床抗生素的选择,G+菌G -菌毒力,抑制和消灭细菌,耐药,医治感染性疾病一定不可忽视 病人的病情 微生物状况 医师的作用,抗生素 抗菌药,评估病原微生物选择抗菌药物评价疗效好坏是否为耐药菌株进一步作出处理,选择是人类的基本活动,著名的管理学家彼得.德鲁克曾说过：“如果未来的历史学家回顾今天，他们会记得今天最大的改革并不是技术或网络的革新，而是人类将拥有选择” 信息，是选择的基础；思考，可以帮你作出选择，信息+思考选择就是一种智慧 人生是一连串的选择的过程，有风雨，也有阳光 选择，一是为自己选择，一是为他人选择，如果为他人选择如同为自己选择一样，那就是智慧与道德的完美结合,医师一生为病人选择，选择是医生智慧的结晶。今天要交流的信息是，如何为病人选好抗生素，为患者解除痛苦、缩短病程、治愈病人 为病人做选择要有“三戒”“两防”“一积累” 一、力戒对药物“不解”,应做到对药无所不知 二、力戒对病情“盲目”,应做到对病了如指掌 三、力戒人为的“诱惑”,应做到对钱不为所动 一、防药物治疗“无效”,应做到用药方法正确 二、防药物诱导“耐药”,应做到掌握耐药规律 一、积累，在治疗中经常“反躬自省”，总结经验吸取教训,一、安全、有效，防、治耐药菌,大家已经熟悉或应该熟悉的有：药效学/药动学= PD/PK=Pharmacodynamics / Pharmacokinetic T1/2:半衰期Tmax/h：平均达峰时间/小时Cmax：平均血药浓度AUC24：24小时药时曲线下面积（表观面积）MIC50和MIC90最小抑菌浓度MBC最小杀菌浓度AUC24/MIC75，（100-125）Cmax/MIC8，（8-10）,浓度依赖型抗生素 时间依赖型抗生素 抗生素后效应（Post Antibiotic Effect）交叉过敏反应 给药安全性药品不良反应(Adverse Drug Reaction,ADR) 药品不良事件(Adverse Drug Event,ADE) 不良反应的预防抗生素持效时间 以上内容今天不再重复,着重强调以下几个问题,超过MIC浓度的用药时间40%50%才有效防突变浓度(Mutant prevention concentration,MPC)细菌突变选择窗(Mutant selection window,MSW)如何判读药敏报告,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12h,MIC,876543210,血药浓度高于MIC的时间(TMIC值),MIC值40%50%的时间，是时间依赖性抗生素杀菌活性的主要药效动力学参数，也是最好的疗效预测参数,TMIC至少在4050时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性,MPC,MPC值,TMIC 值 4050时,第一次注射,第二次注射,MICmg/L,值得注意和重视的MPC概念： MPC=在接种细菌量为1010CFU/ml的琼脂平板上用稀释法进行药敏试验，不出现菌落生长的抗菌素浓度即为MPC=防突变浓度； 以MPC为上限，MIC为下界，这一浓度范围为MSW=细菌突变选择窗：血药浓度在MSW范围内时，敏感菌株受抑制，突变耐药株仍可繁殖。血药浓度MPC时可限制突变耐药株的产生，临床疗效好,0,1.5,2.0,3.0h,MIC,MPC,MICmg/L,876 543210,MPC的应用是防止耐药菌株产生的根本,防突变浓度可限制突变耐药株的产生,MSW敏感株受抑制，突变耐药株仍可繁殖,细菌继续繁殖，促进新的突变耐药株产生,Mutant prevention concentration,MPCMutant selection window,MSW,2.5,如何判读药敏试验报告,肺炎链球菌(药敏举例)试验 药物 药敏测 判断标准药物 敏感度 试结果 R S 头孢羟氨苄 S 28 =17 21美罗培南 R 15 =15 20舒普深 I 25 =17 22 MPC MICMPCMIC MSW 细菌突变选择窗,二、耐药机制进展与抗生素选择,选择药物，历史上有过许多教训： 50年代，磺胺类药物引起的肾病；链霉素引起的耳聋 6070年代，庆大霉素引起的耳聋；四环素引起的黄牙；青霉素引起的青霉素耐药菌 到了8090年代，上述问题得到了遏制，耐药问题又成了头等重要的大事,8090年代抗生素的数量猛增，诱导的耐药菌株，构成了以下三大问题 革兰阴性菌的ESBLs问题； 肠球菌、葡萄球菌耐万古霉素的问题； 其他菌耐药问题，如耐红霉素（阿奇霉素） 目前，面临微生物的变异、变迁和抗生素的发展，大大增加了我们为病人选择抗生素的难度 我们的视角要从针对病原菌扩大到耐药菌上 智者千虑，贵在选择。选好了可以谱写生命的乐章 耐药菌株的存在，既是选择的根据，也是治疗成败的关键,60年代出现链球菌和萄球菌耐药,70年代革兰阴性菌绿浓杆菌耐药,80年代革兰阳性菌耐药,革兰阴性菌中ESBls问题,肠球菌、葡萄球菌耐万古霉素的问题,其他菌耐药问题,细菌耐药的历史,90年代后面临的三大问题,耐甲氧西林金葡萄、肠球菌和肺炎链球菌的增加,肠球菌耐替可拉宁,21世纪的情况,四氢叶酸,二氢叶酸,叶酸代谢甲氧苄定 磺胺,细胞壁合成PBP、肽延长青霉素头孢菌素单环内酰胺类碳青霉烯类万古霉素、替可拉宁磷霉素,DNA螺旋酶G菌拓扑异构酶G+菌 喹诺酮类,对氨基苯甲酸,细胞壁,50S抑制剂红霉素阿奇霉素克拉霉素克林霉素,30S抑制剂四环素多西霉素强力霉素,DNA,Ribosomes,细胞膜,Neu. Science 1992;257:1064.,氨基糖苷类,夫西地酸(立思丁),延长因子G,抗生素的作用机制与耐药机制是互为因果的,糖肽类telavacin恶唑烷酮linezolid酯肽datomycin链阳synercid酮内酯telithromycin,核糖体,合成酶,还原酶,耐药机制的类别与抗生素选择,固有耐药 （intrinsic resistance） 由染色体基因决定，代代相传的天然耐药 如：肠道阴性杆菌对青霉素耐药 链球菌属对庆大霉素耐药 嗜麦芽假单胞菌对碳青霉烯类耐药 肺炎克雷白杆菌对氨苄青霉素耐药 阴沟肠杆菌天然携带染色体介导的AmpC酶，因此对内酰胺类、酶抑制剂、喹诺酮类、氨基糖苷类、磺胺类、头霉素天然耐药 获得耐药（acquired resistance） 通过质粒介导或染色体介导发生变异获得耐药,细菌产生了新的青霉素结合蛋白 (PBP16) PBP1A、1B，PBP2A、2B、2X，PBP3A、3B 细菌产生灭活抗生素的水解酶ESBLs、AmpC、L1、L2等，改变抗生素结构使其灭活，该酶类已达300余种 细菌的转运蛋白、外膜通道蛋白、连接蛋白等共同作用，将抗生素快速泵出 革兰阴性菌的膜孔蛋白数量减少、孔径变小或缺失，从而阻止药物进入细菌体内 抑制细菌蛋白核糖体30s、50s、60s、70s的合成 转座子、整合子、基因盒等,关于细菌产生耐药机制的进展,不同抗菌药物诱导细菌产生的耐药机制,青霉素类青霉素酶、甲氧西林酶、PBPs -内酰胺类ESBLs、AmpC酶 大环内酯类、克林霉素乙酰转移酶、靶核糖体变异、膜孔蛋白缺失阻止药物进入、将药物泵出 喹诺酮类G-菌DNA旋转酶或G+菌拓扑异构酶发生变异 氨基苷类细菌产生钝化酶分：磷酸转移酶、腺苷转移酶、乙酰转移酶 糖肽类抗生素膜氨基酸变异 磺胺类抗菌药二氢叶酸合成酶、还原酶 氯霉素细菌产生乙酰转移酶、核苷转移酶,细菌与不同抗菌药物耐药机制之间的关系,耐药机制 常见的细菌青结合蛋白亚类 肺炎链球菌青霉素酶 金黄色葡萄球菌甲氧西林酶 肺炎克雷白菌ESBLs酶 肠球菌AmpC型酶 大肠埃希菌L1金属酶 阴沟肠杆菌L2丝氨酸酶 沙雷氏菌G-菌阻止药进入 枸缘酸杆菌多种外排泵 沙门菌属氨基苷钝化酶 伤寒杆菌DNA旋转酶 鲍曼不动杆菌拓扑异构酶 铜绿假单胞菌整合子等 嗜麦芽假单胞菌,细胞壁,PBP,PBP,细菌细胞壁的合成有赖于PBP(青霉素结合蛋白)的存在,1,2,3,4,5,细菌细胞,细胞膜,细胞浆,PBPs 参予细菌细胞壁的合成,研究发现：MRSA/MRSE的耐药机制与细菌产生一种低亲和力青霉素结合蛋白有关(PBP 2a或PBP 2)合成PBP 2a的基因是mecAmecA基因在MRSA/MRSE菌株中呈高度保守,MRS菌株的耐药机制,转肽交叉连结,万古霉素,细胞膜,PBP,合成中的粘肽连结,阻断交叉连结,转糖作用被阻止,糖,万古霉素独特的抗菌作用机制,万古霉素的杀菌机制与PBP无关,万古霉素作用机制,抑制细菌细胞壁的合成改变细菌细胞膜的通透性阻碍细菌 RNA 的合成,Lyytikainen et al. Eur J Clin Microbial Infect Dis 1996,PBP1a (79.7 Kda),G+菌耐-内酰胺抗生素的机制: PBP修饰,PBP1b (89.6 Kda),PBP2x (82.3 Kda),PBP2a (80.8 Kda),PBP2b(82.3 Kda),PBP3 (45.2 Kda),PenicillinCefaclorCefprozil,CeftaximeCefuroxime,MRSA,SP,SP,细菌产生的水解酶内酰胺酶,丝氨酸-内酰胺酶 金属-内酰胺酶 B组-内酰胺酶 （碳青霉烯酶） L1 IMP-1,A组-内酰胺酶（青霉素、超广谱酶） ESBLs,D组-内酰胺酶（苯唑西林酶）甲氧西林酶,C组-内酰胺酶（头孢菌素酶L2）AmpC,ESBLs和AmpC酶的不断被发现,ESBLsTEM=132种 SHV=53种 CTX-M=34种，共分4组： CTX-M1=1、3、10、11、12等12种 CTX-M22、4、5等8种 CTX-M39、TOHO2等11种 CTX-M88、25、26等3种OXA=11种 ，合计230种AmpC酶的DNA基因序列有CMY-2、ACT-1、ACC、DHA-1、EBC、CIT等6种,NCCLs推荐意见,对于产ESBLs酶者，应视为对所有头孢菌素和氨曲南耐药 可用：酶抑制剂、头霉素、碳青霉酰类、氟喹酮类、氨基糖苷类抗生素 对于产AmpC型酶者，对-内酰胺类、氟喹酮类、氨基糖苷类、磺胺类耐药 可用：4代头孢、碳青霉酰类,肺炎链球菌耐大环内酯类药的机理,大环内酯类M表型外泵mefA/E基因msrD/A基因低耐药MICs 1-8mg/ml,新氟喹诺酮作用机制,DNA旋转酶(拓扑异构酶II),拓扑异构酶IV,莫西沙星环丙沙星加替沙星左氧沙星帕珠沙星,阴性菌,阳性菌,肺炎链球菌耐喹诺酮的机制,细菌DNA,DNA旋转酶基因片段,拓扑酶IV基因片段,喹诺酮耐药决定区(QRDR突变),parC,gyrA,parC+gyrA,gyr,par,以绿脓杆菌为代表的耐药特性,外膜通透性下降-（OprD缺损）产生药物灭活酶-内酰胺酶排出泵的亢进-（OprM过度表达）PBPs的变异-PBP1A、1B PBP2A、2B、2X PBP3A、3B,绿脓杆菌的耐药机制,菌体外膜通透性模式图,进不去,外泵,抗绿脓杆菌活性,不受D2通道缺失的影响，对绿脓杆菌显示出抗菌活性,绿脓杆菌外膜通透性示意图,2005年细菌耐药性检测结果,菌株数 革兰阴性菌 革兰阳性菌22774 66.9% 33.1%肺炎链球菌耐青霉素61%流感嗜血杆菌产酶率8.4%金葡菌耐甲氧西林69%(52%93%)凝固酶阴性金葡菌耐甲氧西林82%(74%95%)粪肠球菌对高浓度庆大霉素耐药率61.4%,2005年细菌耐药性检测结果,屎肠球菌对高浓度庆大霉素耐药率81.9%大肠埃希菌产ESBLs检出率38.9%(20%57%)肺炎克雷白菌产ESBLs检出率39.1%(13%70%)各种肠杆菌科细菌对碳青霉烯类耐药率为0%3%铜绿假单胞菌和不动杆菌属对碳青霉烯类耐药率30%上海地区发现3株屎肠球菌耐万古霉素，其中2株属 VanA型，1株属VanB型耐药,DANGEROUS,选择,病原微生物,治疗不理想或失败的可能原因,抗生素靶位不正确,抗生素,ESBLsAmpC,从治疗失败中掌握耐药规律,青霉素类：（无效时，可能产青霉素酶）广谱青霉素：（青霉素酶或ESBLs）氨苄青霉素，阿 莫西林抗葡萄球菌青霉素：（无效时，可能产耐甲氧西 林酶）苯、氯唑西林，新青霉素II，甲氧西林抗假单胞菌青霉素：（无效时，可能为多重耐药菌） 哌拉西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林抗G-菌青霉素：（无效时，可能为产ESBLs耐药菌） 美西林、匹美西林、替莫西林,头孢菌素类,第一代：（无效时，可能为甲氧西林酶耐药菌） 头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢羟氨苄 （力欣奇）、头孢硫脒（仙力素）、头孢塞吩 （锋塞星）、头孢替唑（特子社复、益替欣、 替拉姆）、头孢菌素（舒复）第二代：（无效时，可能为G+甲氧西林酶或G- ESBLs） 头孢呋新（西力欣、优乐新、新福欣、天心、 亚心、嘉诺欣、达力新、信力欣）、头孢克罗 （希克劳、可福乐、优克诺）,第三代： （无效时，可能为产ESBls或AmpC酶耐药 菌）头孢噻肟（凯福隆、凯帝龙、安塞铭）、 头孢曲松（头孢三嗪、菌必治、安塞隆、罗塞 嗪、罗氏芬）抗假单胞菌三代： （无效时，可能为多重耐药菌） 头孢他定（复达欣、头孢塔齐定、头孢噻甲羧 肟、益他欣、复敌、英贝齐、达力欣）、头孢 他美酯（力欣美）、头孢克肟（力建克、彼优 素、世福素、克妥）、头孢哌酮,第四代：（无效可能不是AmpC酶，而是其他机制） 头孢吡肟（马斯平，信力威）头霉素类（无效时，可能为产Amp酶或其他耐药菌） 头孢西丁、头孢美唑（与二代相似）、头孢替坦碳氢霉烯类：(无效时，可能为产IMP-1酶或其他 耐药菌）美罗培南=美平、倍能；亚胺倍南+西司 他定=泰能单环类：(无效时，可能为产ESBLs酶或G+菌感染） 氨曲南、卡芦莫南氧头孢烯类：拉氧头孢、氟氧头孢？,其 他,阿奇霉素(希舒美、泰力特、因培康、舒美特、抒乐 康、搏抗、开奇、泰力特)（阻止药物进入或泵 出） 利福霉素(立复欣、立福定) 万古霉素(稳可信、万迅) （PBP修饰）替可拉宁（PBP修饰）克林霉素(克林美、天方力泰、力深、博士多他、益君 定、搏乐)（ESBLs、甲氧西林酶）,氨苄西林舒巴坦（优立新、先瑞司安、舒氨西林、 强力安必仙、舒敌、舒氨新、舒他西林、 青坦威） AmpC酶或其他耐药机制阿莫西林克拉维酸（爱美丁、力百丁、安奇、安灭 菌、艾克儿、奥格门丁、元欣、博美欣） AmpC酶或其他耐药机制阿莫西林舒巴坦（威奇达） AmpC酶或其他耐药机制头孢塞肟舒巴坦（卓立佳） AmpC酶或其他耐药机制头孢曲松舒巴坦（可塞舒、冷生舒复） AmpC酶或其 他耐药机制,加酶抑制剂的抗生素,替卡西林克拉维酸（特美丁、泰美丁） AmpC酶或 其他耐药机制头孢哌酮舒巴坦（舒普深、铃兰欣、利君哌舒、 先强、可倍、锋派新、先普、冷生复、 可塞舒） AmpC酶或其他耐药机制哌拉西林舒巴坦（特灭、白丁） AmpC酶或其他耐药 机制美洛西林舒巴坦（凯唯可、英力）（无效时，可能 为AmpC酶）或其他耐药机制哌拉西林他唑巴坦（特智欣,可与马斯评比美）针对 AmpC酶，无效时可能为其他耐药机制,-内 酰 胺 酶 的 分 类 (1995)Buch /分子学分类 最 佳 底 物 代 表 酶 克拉维酸/舒巴坦/他唑巴坦 C 1 C 头孢菌素类 G-菌AmpC酶,MIR-1 P 2a A 青霉素类 G+菌产的青霉素酶 + + +P 2b A 头孢/青霉素 TEM-1,2.SHV-1 + + +P 2be A 青/头/单环素 TEM,SHV,克产K1,MEN1 + + +P 2br* A 青霉素 TEM,TRC, PSE-14 +/- + +P 2c A 青霉素/羧苄霉 OXA-11,CTX-M + + +P 2d D 青霉素/苯唑青 OXA-10, PSE-2 +/- + +P 2e A 头孢菌素类 变杆菌产ESBLs + + +P 2f* A 青/头/碳青烯 阴沟NMC-A,Imi-1,沙Sme-1 + + +C 3* B 多数内酰(Zn)麦单孢菌LI,类杆菌CcrA +CP 4* 未定 青霉素类 洋葱假单孢菌产青霉素酶 +C=染色体；P=质粒；Bush jacoby(1995),三、门诊抗生素的选择 （面对患者的思考）,发达国家病毒感染多见，发展中国家细菌感染多见患者的基础疾病？体检的发现？咽部、面色、心肺、皮疹感染性疾病的“微生物环境”状况病毒？血象、CRP细菌？G+菌？G-菌？ 关于“姑息养凶”和“截变而安”的讨论,社区G菌、G菌感染的不同情况,社区感染中G菌多见于： 年长儿、营养好、急性、呼吸道、轻、中症感染 社区感染中G菌多见于： 新生儿、营养不良、慢性、泌尿系统感染、久治不愈的重症感染,记住社区呼吸道感染病原中的主要细菌,166例咽炎的病原分布,120例化脓性扁桃体炎的病原分布,97例中耳炎的病原分布,把握病情，对症治疗 目前上市的口服抗生素有：头孢羟氨苄（力欣奇） 青霉素V 氨苄青霉素 羟氨苄头孢克罗（希刻劳） 阿莫/棒酸 头孢氨苄 头孢拉定 头孢呋新酯（西力欣） 氯碳头孢 头孢地尼 头孢博肟头孢他美酯（力欣美） 头孢妥仑酯 磷霉素钙头孢克肟（四福素） 红霉素 克拉霉素 罗红霉素阿奇霉素（希舒美） 等10数种 如果要静脉点滴可在青霉素族及头孢一、二代中选择，尽量不用三代头孢菌素 新开发的口服抗生素的特点： 增强了抗革兰阴性菌和阳性菌的抗菌活性，尤其对金葡菌敏感株 增强了对-内酰胺酶的稳定性 口服吸收非常快，空腹口服可提高吸收率 组织渗透性好、半衰期有所延长、达峰时间缩短,对门诊病人首先要假定它们是敏感菌,1、考虑：肺炎链球菌，用力欣奇或头孢克罗2、考虑：嗜血流感杆菌，用希舒美3、考虑：上述二者，用力欣奇希舒美4、考虑：上述治疗无效，可能为G菌，可用头孢克 肟或头孢他美酯5、支、依原体IgM阳性，先后用红霉素、克拉霉素、 罗红霉素之一种，再用希舒美，不可同时使用6、慢性咳嗽，如果是过敏体质，过敏原、CRP不升 高、痰中伊红细胞计数升高，以寻找原因7、高热、面色难看的病人尽量收住医院，以防超抗原 引起的超敏反应!,0,1.5,2.0,3.0h,第一折点,第二折点,MICmg/L,876 543210,在容许范围内加大剂量，抬高MIC的折点,在容许范围内加大内酰胺类抗生素的剂量，这样可以尽可能地消耗掉内酰胺酶，以保证抗生素的作用,2.5,用药是否符合循证医学的分级,按照循证医学原则，将治疗方法的可靠程度一般分为3级： I级：完全依据科学证据，合理可靠 II级：有一定科学依据，并得到专家支持，合理 III级：科学依据不足，但有专家及资料支持 我们要讨论的治疗问题属于II级或III级范畴,四、住院病人抗生素的选择,全面采集病史要围绕“臆断”进行实验室检查影像学检查不可或缺多方位寻找切入点，进行综合分析成大事者，善抓机遇,尽一切可能作病原学检查注意感染的多米诺骨牌现象避免院内感染（再感染）警惕新细菌造成的感染倍加注意细菌的耐药问题,细菌产生的水解酶-内酰胺酶,G+菌所产的酶:青霉素酶A组ESBLs甲氧西林酶D组万古霉素PBP16发生变异G-菌所产的酶:超广谱内酰胺酶A组ESBLs头孢菌素酶C组AmpC碳青霉烯酶B组IMP-1（金属酶）,头霉素类对水解酶稳定性好,头孢替坦头孢美唑克拉维酸 抑制舒巴坦 ESBLS他唑巴坦 碳青霉烯类,头霉素类的特点：头孢烯母核第7位碳上有甲氧基对酶稳定，抗菌谱与抗菌活性与头孢菌素相似,ESBLs,酶抑制剂不具有抗菌活性酶抑制剂复方抗生素不要用于用于中枢神经系统感染，因为未获任何国家有关部门批准,碳青霉烯类抗生素针对ESBLs,AmpC酶 主要针对ESBLs， AmpC酶产生菌有良好的抗菌作用 第一代有亚胺培南(ImiAmp和帕尼培南(Penipenem)，需与去氢肽酶抑制剂合用 第二代有美罗培南(MeroAmp和百阿培南(Biapenem)，可以单独使用，在儿科应用，美平比泰能好 丁胺卡那不能与美平或泰能合用，因为有拮抗作用！,第四代头孢菌素针对Amp酶,头孢吡肟头孢匹罗特智欣,Syn2190 、 Ro48-1220 主要抑制AmpC型酶,AmpC酶,万古霉素等针对甲氧西林酶,万古霉素利福霉素耐万古者改用替可拉宁恶唑烷酮类链阳霉素类,抑制,甲氧西林酶,内酰类抗生素对碳青霉烯酶（IMP-1）无效,由碳氢霉烯类诱导产生不能再用内酰类抗生素改用大环内酯类或其他,金属-内酰胺酶,联合用药可避免出现耐药菌株单一抗生素自然耐药变异率为10-8联用时的细菌耐药变异