远端气道与哮喘王作豪

远端气道在哮喘治疗中的重要性,定义,支气管哮喘(bronchial asthma，哮喘)是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的慢性气道炎症，在易感者中此种炎症可引起反复发作的喘息、气促、胸闷和(或)咳嗽等症状，多在夜间和(或)凌晨发生，气道对多种刺激因子反应性增高。但症状可自行或经治疗缓解。属I型超敏反应性疾病。特应性个体接触过敏原后诱导肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒，使之释放前列腺素、组胺和白三烯等活性介质，引发支气管痉挛和肺通气障碍。,患病率,全世界约有一亿哮喘患者，已成为严重威胁公众健康的一种主要慢性疾病。我国哮喘的患病率约为1%，儿童可达3%，据测算全国约有1千万以上哮喘患者。哮喘俗称“吼病”，祖国医学称“哮证”，是世界公认的医学难题，被世界卫生组织列为疾病中四大顽 症之一。哮喘严重危害人们身心健康，减弱劳动能力，降低生活质量，且难以得到根治，易反复发作，轻者伤身，重者致人丧命，因此防治哮喘刻不容缓。,哮喘的发病特征,(1)发作性：当遇到诱发因素时呈发作性加重。(2)时间节律性：常在夜间及凌晨发作或加重。(3)季节性：常在秋冬季节发作或加重。(4)可逆性：平喘药通常能够缓解症状，可有明显的缓解期。认识这些特征，有利于哮喘的诊断与鉴别。,发病机理,免疫功能失调迷走神经兴奋过高，交感神经兴奋内环境紊乱，代谢障碍酸性体质。呼吸道感染,哮喘分类,过敏性哮喘咳嗽变异性哮喘妊娠性哮喘感染性哮喘职业性哮喘药物性哮喘运动诱发性哮喘等十几个类别。,病理,支气管平滑肌的痉挛和肥大气道炎症以及炎症诱发的气道重塑哮喘病的气道炎症是广泛而弥漫性的，可以累及整个气道。哮喘病患者的气道炎症以小气道为主,气道重塑,气道上皮的炎性损伤-修复-再损伤-再修复所导致的气道重塑可能是哮喘病发展成难治性哮喘的重要病理生理学基础。气道重塑的发生机制与气道内炎性细胞释放的炎症促进因子和生长因子有关，基因表达、其他细胞因子和炎性介质也参与了气道的重塑机制。,气管哮喘的治疗,糖皮质激素 作用机制糖皮质激素是最有效的抗变态反应炎症的药物。其主要的作用机制包括： 干扰花生四烯酸代谢；减少白三烯和前列腺素的合成;抑制嗜酸性粒细胞的趋化与活 化；抑制细胞因子的合成；减少微血管渗漏.增加细胞膜上受体的合成等。,气管哮喘的治疗, 2受体激动剂 作用机制它是通过对气道平滑肌和肥大细胞膜表面的 2受体的兴奋，舒张气道平 滑肌、减少肥大细胞和嗜碱细胞脱颗粒及介质的释放、降低微血管的通透性、增加气道上皮纤 毛的摆动等，缓解哮喘症状。,茶碱,茶碱具有舒张支气管平滑肌作用，并具有强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用。，有研究资料显示，低浓度茶碱具有抗炎和免疫调节作用。,抗胆碱能药物 l,吸入抗胆碱能药物，如溴化异丙托品、溴化氧托品和溴化泰乌托品等，可阻断节后迷走神 经传出支，通过降低迷走神经张力而舒张支气管。其扩张支气管的作用比 受体激动剂弱， 起效也较慢，但长期应用不易产生耐药,对老年人的疗效不低于年轻人。,白三烯调节剂,作用机制半胱氨酰白三烯受体拮抗剂通过对气道平滑肌和其他细胞表面白三烯 (CysLT1)受体的拮抗，抑制肥大细胞和嗜酸性粒细胞释放出的半胱氨酰白三烯的致喘和致炎 作用，产生轻度支气管舒张和减轻变应原、运动和鲍诱发的支气管痉挛等作用，并具有一定 程度的抗炎作用。,在哮喘治疗中的地位,本品可减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘的恶化。但其作用不如吸人型糖皮质激素，也不能取代糖皮质激素。作为联合治疗中的种药物，本品可减少 中一重度哮喘患者吸入糖皮质激素的剂量，并可提高吸人糖皮质激素治疗的临床疗效。本品 服用方便，尤适用于阿司匹林过敏性哮喘和运动性哮喘患者的治疗。,其他治疗哮喘药物,色甘酸钠和奈多罗米钠抗组胺药物 免疫调节剂变应原特异性免疫疗法( SIT)中药,全球范围内，哮喘控制现状仍不容乐观,50,47.4,0,20,40,60,80,100,控制或ACT25分,未控制或ACT19分,患者比例（%）,西欧（AIRE）,亚太（AIRAP2）,部分控制或ACT20-24分,1.9,50.7,40,10,Presented from ERS07, ATS07, ATS08,一项全球范围的调查研究显示：,Goal Study显示，即使在严格的试验条件下：ICS组只有28%的患者达到完全控制联合制剂组只有41%的患者达到完全控制,现行治疗下仍有许多病人症状未达到完全控制,1. Bateman ED, et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study.Am J Respir Crit Care Med. 2004 Oct 15;170(8):836-44,Ref 1, P836, Par 1, L13-14,20%,40%,60%,80%,100%,0,41%,28%,沙美特罗/ 氟替卡松,氟替卡松,*,Goal 研究显示：,哮喘完全控制患者比例（%）,一项在44个国家326个医学中心3421例轻中度哮喘患者中进行的为期1年的多中心、随机、双盲、分层、平行组对照研究。研究分为3层、2个阶段：I阶段评估并比较沙美特罗/氟替卡松组和氟替卡松组达到哮喘良好控制所需的时间，II阶段评估达到完全控制的患者累计比例，吸入皮质激素的剂量和首次达到良好控制所需的时间，达到完全控制患者比例和用药剂量等。,*P0.01 vs. 氟替卡松,Goal 研究：沙美特罗/ 氟替卡松治疗1年后患者哮喘完全控制的比例,现行治疗下仍有许多病人症状未达到完全控制可能的原因,哮喘患者合并过敏性鼻炎, AR导致哮喘控制不佳ICS+LABA治疗不能使所有的哮喘患者达到完全控制，ICS不能达到所有气道（如上气道和小气道）有些患者对糖皮质激素治疗反应不敏感，加大ICS剂量或口服激素都不能抑制白三烯的生成 因此，仅用现行治疗方案不能达到哮喘的充分控制,关注小气道对哮喘治疗的影响,哮喘时近端和远端气道的炎症与重塑是否不同？哮喘时的小气道病变究竟如何？哮喘时的小气道改变对治疗的影响如何？,正常,哮喘,致命的哮喘,哮喘的气道阻塞,Courtesy of Bruce Rubin, M.D.,哮喘小气道壁增厚,慢性重症哮喘急性致命正常,支气管哮喘患者经支气管肺活检（a）和外科手术活检组织（b）均显示小气道细胞数量明显高于大中气道和肺泡组织。,Eur Respir J 2002; 20: 254259,气道炎性反应,哮喘患者小气道的炎性细胞包括淋巴细胞和嗜酸细胞浸润要比大气道重。,Corren J. Small airways disease in asthma. Curr Allergy Asthma Rep. 2008 Nov;8(6):533-9,小 结,支气管哮喘时小气道炎性细胞浸润较重，并且炎性表现与大气道存在差异；支气管哮喘时外周气道的阻力明显增加。问题：我们目前的治疗是否到达远端气道？ 重症哮喘也存在小气道炎症，运动诱发哮喘、夜间哮喘哮喘急性发作都与小气道炎症相关，这些临床特征对白三烯受体拮抗剂治疗有效，控制小气道炎症是哮喘治疗的重要组成部分,白三烯受体分布在大小气道,中央气道,外周气道,Adapted from Evans J, Figueroa DJ Clin Exp Allergy Rev 2001,白三烯调节剂的基础及临床研究,对肺功能的改善 对气道重塑的作用 对吸烟哮喘患者的疗效,白三烯调节剂孟鲁司特(白三烯受体拮抗剂),已不是新产品，但是有新的数据显示其作用能达到远端气道孟鲁司特在轻度哮喘可以减少气道陷闭和改善哮喘症状,口服孟鲁司特治疗后与哮喘症状相关的远端气道肺功能的改善,双盲、安慰剂对照、交叉试验 19例1860岁轻度哮喘患者 孟鲁司特治疗剂量为10mg 每阶段为4周治疗期, 2周洗脱期 评价指标：比气道传导率（sGaw） 残气容积（RV）、及1秒用力呼气容积（FEV1）,Kraft et al. Chest 2006;130;1726-32,口服孟鲁司特治疗后与哮喘症状相关的肺功能的改善,Kraft et al. Chest 2006;130;1726-32,p = 0.008,孟鲁司特治疗组FEV1平均提高160ml,FEV1自基线改变（L）,-0.1,-0.05,0,0.05,0.1,0.15,0.2,安慰剂,孟鲁司特,白三烯调节剂可以改善气体陷闭 并与哮喘症状的改善有关,Kraft et al. Chest 2006;130;1726-32,p = 0.006,p = 0.0075,sGaw(L/s/cm H2 O/L),RV（L）,RV的改善，与哮喘患者的早晨气短、喘息和胸闷的改善密切相关 (r0.51-0.64, p0.008-0.06),-0.16,-0.13,-0.1,-0.07,-0.04,-0.01,0.02,0.05,安慰剂,孟鲁司特,孟鲁司特改善气道陷闭从而改善哮喘症状,肺残气容积改善大约200ml(P=0.043)FEV1改善大约160ml (p = 0.008)RV改善，与哮喘患者的早晨气短、喘息和胸闷 的改善密切相关 (r0.51-0.64, p0.008-0.06) Kraft et al. Chest 2006;130;1726-32,白三烯调节剂对小气道开放性的改善作用,研究方法：研究对象：20例18-65岁轻-中度哮喘患者，研究前2个月未使用过ICS， FEV1预计值60%的哮喘患者参与了研究。患者PC20 FEV1 4 mg/mL。研究设计：为期10周的随机双盲安慰剂交叉对照研究主要终点：乙酰甲胆碱激发前后，在残气量时高分辨率CT(HRCT)测量的局部气体陷闭情况。次要终点：闭合容量的改变；肺活量指标；生活质量等,Eur Respir J 2006; 27:307-315,白三烯调节剂对小气道开放性的改善作用,结论：本研究证实孟鲁司特治疗可通过增加小气道的开放性，减少局部气体陷闭。,Eur Respir J 2006; 27:307-315,Lung attenuation HU,-1000,-200,-400,-600,-800,白三烯调节剂对气道重塑的影响,Respiratory Research 2006, 7:63,研究对象： 29例4-15岁，需进行支气管镜检查的持续性哮喘患儿 患儿平均症状持续时间为10年，平均FEV1为预计值的80%。 其中21例在活检前使用过全身激素，14例使用过孟鲁司特。 研究设计：横断面观察性研究，患儿进行肺活量检查，采集EBC以检测cysLTs水平(EIA)；并在24小时内进行支气管镜检查和支气管粘膜活检。,白三烯调节剂对气道重塑的影响,孟鲁司特治疗可显著降低哮喘患者EBC中cysLTs水平,在未接受孟鲁司特治疗的患者中， EBC中cysLTs水平与网状基底膜增厚明显相关,结果：,结论：在未使用孟鲁司特治疗的哮喘患者中，EBC中cysLTs水平与网状基底膜增厚相关。,Respiratory Research 2006, 7:63,吸烟患者 n=39,非吸烟患者 n=44,治疗1,治疗2,洗脱期6w,评估,治疗1：吸入倍氯米松160ug bid + 孟鲁司特安慰剂,治疗2：口服孟鲁斯特10mg qd + 倍氯米松安慰剂,Lazarus SC et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175:783-90.,白三烯调节剂对吸烟哮喘患者的影响-SMOG 研究,治疗1,治疗2,8w,8w,p=0.26,p=0.0003,p=0.09,0.200.150.100.050,倍氯米松,非吸烟者 吸烟者,FEV1变化 (L),ICS对吸烟的哮喘患者作用有限SMOG研究,Lazarus SC et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175:783-90.,