肿瘤靶向治疗000

肿瘤分子靶向治疗肿瘤分子靶向治疗华西医院肿瘤中心 姜愚2什么是靶向治疗？什么是靶向治疗？l 目前没有公认的定义l 广义的靶向治疗：以肿瘤本身为靶的治疗，包括器官组织靶向、细胞靶向和分子靶向l 肿瘤分子靶向治疗：利用肿瘤组织或细胞所具有的 特异性 (或相对特异的 )结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法3传统化疗的缺点传统化疗的缺点l 对肿瘤细胞的非特异性杀伤l 肿瘤细胞的耐药l 疗效提高不明显l 对某些类型肿瘤的治疗力不从心l 毒副反应明显4靶向药物的优点靶向药物的优点l 对肿瘤细胞的选择性杀伤作用l 具有更高的疗效l 对肿瘤相关分子靶点的特异性作用l 对耐药性细胞的杀伤作用5靶向药物与化疗药物的协同作用靶向药物与化疗药物的协同作用l 以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的肿瘤细胞l 杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞l 清除微小残留病灶6癌症发生癌症发生肿瘤治疗的可能靶点肿瘤治疗的可能靶点细胞信号 靶点 细胞表面受体： EerB-R家族， c-kit, 胰岛素样生长因子受体（ IGF）， 整合素细胞内因子 ： Ras, Raf, MAP激酶， PI3激酶，蛋白激酶 C， STAT， ALK，粘附蛋白（ FAK）， JNK激酶核转移蛋白因子：激素样受体如雌激素、雄激素受体， C/N-myc; NF-B; Bcl-2; p53细胞周期 靶点：细胞周期素 TKI，细胞周期素凋亡 靶点： Bcl-2, NF-B, p53, TRAIL, Fas诱导分化 靶点： 维甲酸， 维生素 D核激素受体肿瘤 新生血管 靶点 ： VEGFR， 基质金属蛋白酶， 内皮素整合因子 VB3, 新生血管抑制物，血管抑制素、内皮抑制素）转移 靶点： 基质金属蛋白酶，化学因子受体细胞表面抗原 靶点： CD20， CDE22， PSMA， CD52， MUC1， CD56， C242其它 潜在的重要靶点：法尼基酶，蛋白酶 20S，端粒酶， DNA甲基化酶，热休克蛋白 Hsp-908分子靶向治疗药物分类分子靶向治疗药物分类l 按照 分子量大小 分类1) 小分子化合物：如易瑞沙等2) 大分子药物：如单克隆抗体l 根据 作用机制 分类：1) 单克隆抗体：如美罗华2) 酪氨酸激酶抑制剂：如特罗凯3) 血管生成抑制剂：如贝伐单抗4) 细胞分化诱导剂：如维甲酸5) 其它：如 131I，蛋白酶体抑制剂910单克隆抗体单克隆抗体11单克隆抗体的分类12单克隆抗体抗肿瘤机制单克隆抗体抗肿瘤机制（如下图）（如下图）1314增强单克隆抗体抗肿瘤作用增强单克隆抗体抗肿瘤作用（如下图）（如下图）1516常见单克隆抗体常见单克隆抗体l 美罗华： CD20l 赫赛汀： Her2l 贝伐单抗： VEGFl 爱必妥： EGFR17美罗华抗美罗华抗 CD20单克隆抗体单克隆抗体可与 CD20特异结合的鼠源可变区人源 恒定区人源 IgG1的 Fc片断18美罗华的作用机制美罗华的作用机制l ADCC激活细胞毒 T细胞，引起 T细胞释放穿孔素，或通过 Fas途径传导死亡信号引起细胞死亡l CDC抗体 IgG的 Fc片断可以通过经典途径激活补体，在细胞表面形成孔道，导致细胞死亡l 与具有 Fc受体的巨噬细胞结合，引起吞噬或调亡作用19美罗华美罗华l 抗 CD20的嵌合抗体， FAD批准的第一个肿瘤治疗的单克隆抗体；l 用于下列疾病：1) CD20阳性 DLBCL2) CD20阳性滤泡性 NHLl 375mg/m2, 与标准 CHOP或者 CVP联合， 8周期l DLBCL联用 CHOP方案 3年无复发生存率 53%，单用 CHOP为 46%20泽娃灵（泽娃灵（ Zevalin）l 学名： Ibritumomabl 2002年 2月 FDA批准上市l 钇 90（ 90Y）同位素标记的鼠源性抗 CD20抗体l 靶点： CD20抗原21Zevalin抗抗 CD20与与 Y-90偶联物偶联物l Y-90具有放射作用释放 射线作用距离 5mm半衰期 64.1小时l 主要引起循环 B细胞的减少4周时外周血淋巴细胞中位数为 012周时开始恢复9个月的时候恢复到正常IgG、 IgA在治疗期间正常， IgM下降，至 6个月时恢复22Rituximab和和 Zevalin疗效比较的疗效比较的 期临床研究期临床研究Rituximab Zevalin P值ORRCR有效持续时间（月）561611.5803010.90.0020.04NSDWitzig et al.BLOOD 97(suppl):abstr2591,2000有效病例 143例23Bexxar （百克沙）（百克沙）l 学名： Tositumaomabl 2003年 FDA批准上市l I131标记的抗 CD20鼠源单抗 l 靶点： CD20抗原l 适应症：小囊性 NHL化疗复发或难治的患者24美罗塔（美罗塔（ Mylotarg）l 学名： Gemtuzumabl 2000年 5月 FDA批准上市l 人源化抗体，化疗药物卡奇霉素以Gemtuzumab为载体l 靶点： CD33抗原l 适应症： CD33阳性 AML，骨髓增生异常综合症25坎帕斯（坎帕斯（ Campath）l 学名： Alemtuzumabl 2001年 5月 FDA批准上市l 人源性抗 CD52的单克隆抗体l 靶点： CD52抗原l 适应症： B细胞慢性淋巴细胞白血病26赫赛汀赫赛汀l 肿瘤细胞膜 HER2分子受体l 应用于 Her2过表达 的转移性乳腺癌l 440mg/瓶，初次负荷量 4mg/kg， 90分钟内静脉输入，维持剂量为 2mg/kg。l 一线单药治疗 IHC 3病人的有效率达 35，有效者的中位疾病进展时间为 18.1个月，中位生存期达 24.4个月。l 与紫杉醇 或者多西紫杉醇联用， 有效率较单用化疗提高将近 1倍27Panitumumab （帕尼单抗）（帕尼单抗）l 作用于表皮生长因子受体（ EGFR），完全人源化单克隆抗体 l 治疗化疗失败后转移性结直肠癌患者28西妥昔单抗西妥昔单抗 （爱必妥（爱必妥 ）l 人表皮生长因子受体 EGFR l 与伊立替康联合用于伊立替康治疗失败的转移性结直肠癌 l 100mg/50ml/支 ，首剂 400mg/m2,以后每周 250 mg/m2 ,静脉输注 l 一线治疗有效率 46.9% ( 对照 38.7%) ，二线 16.4% （对照 4.2%) ，三线 6.6% ( 安慰剂 0)29CRYSTAL 研究研究 : 研究设计研究设计分层因素 : 种族 ECOG PS患者群： 随即分组的患者 n=1217 安全性评价人群 n=1202 ITT 人群 : n=1198 FOLFIRI伊立替康 (180mg/m2)+5-FU400mg/m2bolus+2400mg/m2as46-hrcontinuousinfusion)+FAevery2weeks西妥昔单抗 + FOLFIRI西妥昔单抗 IV400mg/m2d1,then250mg/m2weekly+伊立替康 (180mg/m2)+5-FU(400mg/m2bolus+2400mg/m2as46-hrcontinuousinfusion)+FAevery2weeks随机EGFR 表达的mCRC2007.ASCO annual meeting .Abstract No.400030CRYSTAL 研究研究 :独立评估的有效率独立评估的有效率p-value* = 0.0038FOLFIRI%Cetuximab+ FOLFIRI%CRPRSDPD0.338.446.79.00.546.437.48.8ORR95%CI38.734.8 - 42.846.942.9 - 51.0DCR* 85.5 84.3*Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test * DCR: 疾病控制率2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000CRYSTAL 研究研究 : PFS Progression-free survival time (months)PFS estimate1.00.70 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20HR = 0.851; 95% CI = 0.726-0.998Stratified log-rank p-value = 0.04798.9 mo8.0 moFOLFIRI, n=599Cetuximab + FOLFIRI, n=5991-year PFS rate23% vs 34%Subjects at riskFOLFIRI alone 599 492 402 293 178 83 35 16 7 4 1Cetuximab + FOLFIRI599 499 392 298 196 103 58 29 12 5 12007.ASCO annual meeting .Abstract No.400032CRYSTAL 研究亚组分析 :仅有肝转移者的 PFSProgression-free survival time (months)0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20PFS estimate0.01.0Cetuximab + FOLFIRI, n=122FOLFIRI, n=134HR = 0.637; 95% CI = 0.432-0.941Stratified log-rank p-value = 0.0239.2 mo11.4 moSubjects at riskFOLFIRI alone 134 115 93 68 36 18 6 3 7 4 1Cetuximab + FOLFIRI122 100 84 74 51 26 15 6 2 1 12007.ASCO annual meeting .Abstract No.400033CRYSTAL 研究亚组分析 :西妥昔单抗组根据皮肤反应分级的 PFS皮肤反应 grade 0 or 1, n=244* 未观察到 4级皮肤反应0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0Progression-free survival time (months)1.000.750.500.250.00PFS estimate皮肤反应 grade 2, n=243皮肤反应 grade 3*, n=11211.3 mo5.4 mo 9.4 mo2007.ASCO annual meeting .Abstract No.400034NCIC CTG CO.17EGFR 检测检测 ( IHC )* Cetuximab 400 mg/m2 IV week 1 then 250 mg/m2 IV weekly 疾病进展疾病进展 或或毒性不可耐受毒性不可耐受分层分层 : 中心中心 ECOG PS (0 or 1 vs. 2)REGISTER随机分组1:1Cetuximab* + BSCBSC alone所有推荐的治疗均失败或不能耐受所有推荐的治疗均失败或不能耐受Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting35CETUXIMAB + BSCCENSORED BSCCENSOREDSUBJECTSATRISKCET+BSC287 217 136 78 37 14 4 0 0 0BSC 285 197 85 44 26 12 8 2 1 0Proportion Alive0.01.0MONTHS0 3 6 9 12 15 18 21 24 27NCIC CTG CO.17: 总生存总生存 (OS)HR 0.77 (95% CI =0.64 0.92) Stratified log rank p-value = 0.0046研究组研究组 中位生存中位生存期期 (months)95% CICetuximab + BSC 6.1 5.4 6.7BSC alone 4.6 4.2 4.9Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting36NCIC CTG CO.17研究研究 : PFS CETUXIMAB + BSCCENSOREDBSCCENSOREDProportion Progression-Free0.01.0MONTHS0 3 6 9 12 15HR 0.68 (95% CI =0.57 0.80) Stratified log rank p-value 0.0001研究组研究组 中位中位 PFS (months)95% CICetuximab + BSC 1.9 1.8 2.1BSC alone 1.8 1.8 1.9Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting37NCIC CTG CO.17研究研究 : 总有效率总有效率Cetuximab + BSC N = 287 (%)BSCN = 285 (%)Partial Response 19 (6.6)* 0 Stable Disease 84 (29.3)* 29 (10.2)*Progressive Disease 133 (46.3) 155 (54.4)Not evaluable for Response 35 (12.2) 98 (34.4)Unknown 16 (5.6) 3 ( 1.1)Objective Response Rate (ORR) (95% CI)6.6%*(4.0, 10.2)0%Disease Control Rate 35.9% 10.2%* 4 Cetuximab patients with PR and 6 with SD, and 2 BSC patients with SD were still active atdata cut-off and not included (censored) in data above for “best” responseD Jonker et al AACR 2007 Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting38西妥昔单抗西妥昔单抗 （爱必妥（爱必妥 ）l 头颈部鳞癌 BONNER研究（ III期） ：西妥昔单 抗联合放疗 用于局部晚期头颈部鳞癌的中位局部控制时间和中位生存期（ 24.4个月和 49.0个月）均显著高于单纯放疗（ 14.9个月和 29.3个月）；39BONNER研究研究 局部疾病控制率局部疾病控制率月爱必妥放疗(n=211)局部疾病控制率(%)1008060402000 10 20 30 40 50 60 70放疗 (n=213)14.9 24.4风险比 = 0.68 (95% CI: 0.52 to 0.89)Log rank p=0.005 Bonner JAng, K. N Engl J Med 2006;354:567 57840BONNER研究研究 总生存期总生存期爱必妥 +放疗(n=211)总生存率(%)1008060402000 10 20 30 40 50 60 70月放疗 (n=211)29.3 49.0风险比 = 0.74 (95% CI: 0.57 - 0.97)Log rank p=0.03 Bonner JAng, K. N Engl J Med 2006;354:567 57841西妥昔单抗西妥昔单抗 （爱必妥（爱必妥 ）l 头颈部鳞癌：EXTREME研究显示， 西妥昔单抗联合化疗 用于未经治疗的复发和 /或转移性头颈部鳞癌的中位生存期显著高于单纯化疗（ 10.1个月 vs. 7.4个月）目前西妥昔单抗用于头颈部鳞癌的适应证已在美国和欧盟获得批准。4210.1 mo7.4 moEXTREME研究爱必妥联合以铂类为基础的治疗爱必妥联合以铂类为基础的治疗Progress under platinumOctober 15, 1998Post-treatment with 1 cycle of ERBITUX + platinumNovember 9, 1998ShinDM,etal.ClinCancerRes2001;7:1204121344西妥昔单抗西妥昔单抗 （爱必妥（爱必妥 ）l 非小细胞肺癌 ：多项西妥昔单抗用于非小细胞肺癌的 II期临床研究显示，在化疗的基础上加用西妥昔单抗有延长生存和提高有效率的趋势， III期临床研究正在进行中。 45研究设计研究设计 (1)A 组 (n=65)西妥昔单抗 (400 / 250 mg/m2 weekly )+吉西他宾 1250 mg/m2,d1,8顺铂 75 mg/m2,d1, Q3w或吉西他宾 1250 mg/m2,d1,8卡铂 AUC 5, d1,Q3wB 组 (n=66)吉西他宾 1250 mg/m2,d1,8顺铂 75 mg/m2,d1, Q3w或吉西他宾 1250 mg/m2,d1,8卡铂 AUC 5, d1,Q3wNo treatmentCetuximab1:1 随机分组PD 或毒性不可耐受最多 6 个周期的化疗2007. ASCO.Abstract No. 753946研究结果研究结果 (1)西妥昔单抗 +吉西他宾 /铂类 N = 65吉西他宾 /铂类N = 66ORR , % 27.7 18.2SD , % 47.7 56.1疾病控制率 , % 75.4 74.2中位疗效持续时间 (月 )5.09 4.90中位 PFS (月 ) 5.09 4.21中位 OS (月 ) 11.99 9.262007.ASCO.Abstract No. 753947西妥昔单抗西妥昔单抗 + 顺铂顺铂 + 长春瑞滨用长春瑞滨用于于 NSCLC 研究设计研究设计 Rosell et al. J Clin Oncol 2004;22(14S):Abstract 7012 Virtual presentation: 爱必妥首剂 initial 400 mg/m2 静脉 滴注 2h 之后 250 mg/m2每周静脉 滴注 1h 顺铂 80 mg/m2 d1 Q3w长春瑞滨 25 mg/m2 d1&8 Q3w n=43EGFR表达阳性的 NSCLC 患者 n=861:1 随机分组顺铂 80 mg/m2 d1 Q3w 长春瑞滨 25 mg/m2 d1&8 Q3wn=4348西妥昔单抗西妥昔单抗 + 顺铂顺铂 + 长春瑞滨长春瑞滨用于用于 NSCLC一线治疗有效一线治疗有效Rosell et al. J Clin Oncol 2004;22(14S):Abstract 7012 Virtual presentation: 疗效 CT alone % (n=43)ERBITUX+CT % (n=43)Confirmed CR/PR 28 35Stable disease 40 49Disease control 67 84Median PFS 4.2 months 4.8 monthsMedian overall survival 7.0 months 8.3 months49西妥昔单抗西妥昔单抗 + 顺铂顺铂 + 长春瑞滨用长春瑞滨用于于 NSCLC 皮肤反应与疗效的关系皮肤反应与疗效的关系Rosell et al. J Clin Oncol 2004;22(14S):Abstract 7012 Virtual presentation: Patients responding (%)Skin reactions50西妥昔单抗西妥昔单抗 （爱必妥（爱必妥 ）l 胃癌 ：多项西妥昔单抗用于胃癌的 II期临床研究显示，在 FUFOX或者 FOLFIRI化疗的基础上加用西妥昔单抗有提高有效率的趋势51研究设计研究设计转移性胃或食道连接处腺癌患者 既往未接受过化疗n=52西妥昔单抗 ：首剂 400mg/m2，之后每周 250mg/m2FUFOX：奥沙利铂 50 mg/m2, 静脉滴注；FA 200 mg/m2, 静脉滴注；5-Fu 2000 mg/m2, 持续静脉滴注 24小时 ;d1,8,15,22; qd 362007. ASCO.Abstract No. 452652研究结果研究结果患者 (n = 52)CR ,n(%) 4 (8.7)PR ,n(%) 26 (56.5)SD ,n(%) 8 (17.4)PD ,n(%) 8 (17.4)ORR ,n(%)comfirmed responses(RECIST)30 (65.2)18 (39.1)aDisease stabilization rate ,n(%) 38 (74.5)a: 许多患者在 2个周期的治疗后由于研究者或患者自身的意愿而中止了治疗Median TTP (months) 7.6Median OS (months) 9.52007. ASCO.Abstract No. 452653亚组分析亚组分析 EGFR 不能预测疗效不能预测疗效EGFR与预后 EGFR (+) EGFR (-)ORR 54.2% 76.5%Disease stabilization 79.2% 82.4%TTP 7.0 个月 9.4 个月OS 8.1 个月 9.9 个月2007. ASCO.Abstract No. 452654研究结论联合研究结论联合 FUFOXl 西妥昔单抗联合 FUFOX毒性可预期，是一种可行的治疗方案。l 西妥昔单抗联合 FUFOX用于胃癌一线治疗疗效显著，总有效率超过 50，中位TTP达 7.6个月。l EGFR的表达 (IHC)与疗效无相关性。2007. ASCO.Abstract No. 452655研究设计研究设计不能手术的晚期胃或食道连接处 (GEJ)腺癌患者 既往未接受过化疗年龄 18岁，KPS评分 70 n=38爱必妥 ：首剂 400mg/m2，之后每周 250mg/m2FOLFIRI：伊立替康 180 mg/m2, 静脉滴注 ,d1；FA 100 mg/m2, 静脉滴注 ,d1；5-Fu 400 mg/m2, 静脉推注 ,d1，600 mg/m2, 持续静脉滴注 22小时d1,2主要终点：有效率主要终点：有效率次要终点：毒性、中位生次要终点：毒性、中位生存期和存期和 TTP “Annals of oncology” 2006.1256研究结果研究结果CR 4(11.8 )PR 11(32.4 )SD 16(47.1 )PD 3(8.8 )RRa 44.2TTP (月 ) 8预计中位生存期 (月)b16“Annals of oncology” 2006.1257结结 论论 -联合联合 FOLFIRIl西妥昔单抗联合 FOLFIRI用于晚期胃或 GEJ腺癌一线治疗疗效确切 l西妥昔单抗联合 FOLFIRI耐受性良好“Annals of oncology” 2006.1258小分子酪氨酸激酶抑制剂小分子酪氨酸激酶抑制剂59DNAMode of action of EGFR inhibitorsMembraneExtracellularIntracellularRKRK EGFR-TKIEGFR-TKI SignallingProliferationCell survival (anti-apoptosis)Growth factorsChemotherapy/radiotherapy sensitivityAngiogenesisMetastasisR, epidermal growth factor receptorEGF/TGFAntibody60甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼 （格列卫（格列卫 ）l 该药物直接抑制 c-Kit 、 Bcr-Abl、 PDGFRl 用于一线不能手术切除和 /或转移的恶性胃肠道间质瘤 (GIST)的成人患者；用于慢性粒细胞白血病(CML)急变期 ,加速期或 -干扰素治疗失败后的慢性期患者 l 100mg/粒 ， GIST不能手术的患者（ B2222 期临床试验） : 单药口服使用 ,400mgQd, 治疗效果不佳时可加大剂量到 600mgQd用至病情进展。疗效 : 58个月，总生存率达到 84%l GIST手术切除患者 (Z9001 期临床试验 ): 400mgQd, 用药 1年。疗效 :有效预防 97% 的患者 2年内不复发61吉非替尼吉非替尼 （易瑞沙（易瑞沙 ）l 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂l 二线治疗非小细胞肺癌 , 疗效不低于二线标准化疗方案多西他赛 l 250mg /粒 ，单药使用 250mg/天 , 总有效率27%, 女性的有效率为 35.3% ，男性有效率20.9% ，疾病控制率 54.1% ，中位无进展生存时间 97天，中位生存期 10个月， 1年生存期44% l 亚洲腺癌非吸烟女性患者为优势人群62Gefitinib二线非劣性试验二线非劣性试验NihoS,IchinoseY,TamuraT,etal.Programandabstractsofthe43rdAmericanSocietyofClinicalOncologyAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,Illinois.AbstractLBA7509.63SummaryofKeyConclusionsl Gefinitib not inferior to docetaxel in overall survival outcome for patients with advanced/metastatic or recurrent non-small-cell lung cancer (NSCLC) No significant difference in overall survival (OS) between groupsl Adverse events as expectedl Gefitinib produced some quality of life measure NihoS,IchinoseY,TamuraT,etal.Programandabstractsofthe43rdAmericanSocietyofClinicalOncologyAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,Illinois.AbstractLBA7509.64厄洛替尼厄洛替尼 (特罗凯特罗凯 )l 表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂l 二线治疗非小细胞肺癌 ;局部晚期或转移性的胰腺癌患者中推荐和吉西他滨合用作为一线治疗 l 150mg/粒 l 非小细胞肺癌 的推荐剂量为 150mg/日 ,疾病控制率45% ，中位无疾病进展生存期 2.2个月，中位生存期 6.7个月 ,亚洲人群疾病控制率 76% l 晚期胰腺癌 的推荐剂量为 100mg/日 ,联合吉西他滨疾病控制率 57.5% ，中位无疾病进展生存期 3.81个月，中位生存期 6.4个月 65索拉非尼索拉非尼 (多吉美多吉美 )l 多激酶多靶点抑制剂。靶点： RAF，VEGFR,PDGFR,C-KIT， FLT3。 l 不能手术的晚期肾细胞癌 , 原发性肝癌l 200mg/片 ， 400mg bidl 晚期肾癌患者临床获益率 84% ， 76% 的患者显示肿瘤缩小；无疾病进展生存期相对安慰剂显著延长（ 24周对 12周），总体生存期延长（ 17.8月对 14.3月） 66Sorafenib Prolongs Survival in Advanced Hepatocellular CarcinomaLlovetJ,RicciS,MazzaferroV,etal.Programand