流行性感冒的诊疗策略可威奥司他韦

1,流行性感冒的诊疗策略,暴发流行罪魁祸首H1N1（1918年）、H2N2（1957年，美国死亡6.98万人）、H3N2（1968年，美国死亡3.38万人）、H1N1（1977年）1918年西班牙流感是人类历史上的浩劫（2000万人死亡），美军死亡80%由流感所致4次大流行中有3次源自中国（贵州、香港、东北）,20世纪对人类危害最大的疾病-流感,1.1 流感概述,流感发病率高,平均年发病率范围6%-30%,30 %儿童0-15 岁,13 %成年人16-64 岁,13 %老年人 +其他危险人群,人 、猪、马、禽类均可感染,容易发生显著抗原变异；易造成暴发流行或大流行,似仅感染人类,较少发生重大变异；引起中等流行或小流行,感染人和猪,一般不发生变异；主要以散发形式，一般不引起流行,H,N,H1,H2,H3,H4,N1, N2,1.2 流感病毒,禽流感,人类流感,都可以,一部分,抗病毒药,2.1流行性感冒的治疗,VAC,ATB,美国IDSA季节性流行性感冒临床指南（2009）,美国IDSA指南推荐使用奥司他韦,中国流行性感冒诊断与治疗指南（2011版）,国际呼吸杂志，2011，31 卫生部医政司 卫生部流行性感冒诊断与治疗指南编撰专家组 编撰专家组组长：钟南山,10,国家批准上市的抗病毒药物：,血凝素（HA） 神经氨酸酶（NA）,高度活跃，目前没有针对血凝素的抗流感药物,相对保守，我国上市的有3种：奥司他韦（Oseltamivir）、扎那米韦（Zanamivir）和帕那米韦（Peramivir）。,阻止病毒释放和入侵邻近细胞减少病毒在体内的复制甲、乙型流感均具活性。,抗体的靶标,11,M2离子通道阻滞剂：,阻断流感病毒M2蛋白的离子通道，抑制病毒复制 但仅对甲型流感病毒有抑制作用。,金刚烷胺（Amantadine）和金刚乙胺（Rimantadine）,活性效谱范围有限 对于乙型流感无效 耐药性产生迅速（发生率70%） 副作用较大（胃肠道、中枢神经系统）,M2是一种存在于甲型流感病毒中的蛋白质（乙型流感病毒中不存在）,磷酸奥司他韦的上市国家最多，临床应用最广,1966年金刚烷胺首先在美国上市，随后在中国上市,1993年金刚乙胺首先在美国上市，随后在中国上市,1999年05月扎那米韦首先在澳大利亚上市，随后陆续在美国和中国上市,1999年10月奥司他韦首先在瑞士上市，随后陆续在加拿大、欧洲、美国和中国上市,2010年01月帕拉米韦首先在韩国上市，随后陆续在日本和中国上市,抗流感病毒药物发展,2.2现有抗流感病毒药物及其在国内外获批的适应症,磷酸奥司他韦的适应症最广，适用人群最多,现有抗流感病毒药物及其在国内外获批的适应症,各级卫生行政部门和各级各类医疗机构要转变将神经氨酸酶抑制剂单纯理解为国家应急储备药品的错误观念，应明确神经氨酸酶抑制剂更是治疗各类流感的常规药品，是常规抗流感药物，不属国家管制或限制使用药品，应回归抗流感药品的正常属性。,文件明确指出：,文件抄送：国家卫计委医政司,17,3.1 可威-磷酸奥司他韦介绍,流感病毒的复制循环,血凝素HA与细胞表面唾液酸相接,脱壳,在细胞核复制、合成,出芽,NA作用下释放、扩散,3.2作用机制及特点,奥司他韦,肝脏、肠道酯酶催化,口服,奥司他韦羧酸盐,强效的高选择性的流感病毒神经氨酸酶（NA）抑制剂,直接作用于NA表面，使NA去活性，不能继续剪切含唾液酸的受体,使病毒不能从被感染的宿主细胞表面释放出去,阻止病毒的继续复制，不再感染其它宿主细胞,磷酸奥司他韦是乙酯型前药其活性代谢产物奥司他韦羧酸盐,作用机理,3.3 作用特点:,高效,1. 生物活性强,2. 生物利用度高,吸收,分布,代谢,清除,是活性代谢产物羧酸奥司他韦的前药,口服给药后在胃肠道被快速吸收,30min内75%转化为羧酸奥司他韦到达全身血液循环,活性代谢产物的血浆浓度与给药剂量成正比，且不受进食的影响,活性代谢产物的平均分布容积（Vss）较大,活性代谢产物可到达所有受到流感病毒感染的部位,活性代谢产物几乎不与血浆蛋白结合（结合率约3%）,活性药物的半衰期长(6-10小时)，服药方便，每天两次,在肠壁和肝脏中酯酶的作用下，磷酸奥司他韦几乎完全转化为其活性代谢产物,不经过细胞色素P450酶代谢途径，未发生药物间相互作用,其活性代谢产物主要 经肾脏排泄,21,流感自然过程和奥司他韦治疗过程的示意图,使用磷酸奥司他韦，治疗流感病毒引起的感冒，能有效缩短发热时间、缩短病程、减少并发症、减少抗生素的使用；在患者出现临床症状36小时或48小时内尽早开始磷酸奥司他韦治疗,22,安全,即使浓度高达1钠摩尔浓度（即1毫摩尔/升）对培养中的细胞也不会产生毒性作用。,神经氨酸酶（NA）高度特异性,奥司他韦75毫克、每日2次治疗自然获得性流感时发生率1%不良事件总结,FDA关于 112岁儿童患者临床安全性试验：,1032例112岁的患者，患儿中发生率大于1的不良事件最高的是呕吐，其他常见的不良事件是腹痛、耳痛和结膜炎。这些不良事件一般只出现一次，继续服药也可缓解比较，大多数情况下不会导致停止治疗。不良事件和药物无直接相关性。,2012年12月21日FDA批准扩大奥司他韦的适应证用于治疗流感症状不超过两天的2周以上年龄段儿童患者。,急性药物过量最可能表现为恶心，伴随或不伴随呕吐。研究表明，给6位健康志愿者单剂服用高达1000mg的磷酸奥司他韦后，1位志愿者发生恶心，另一位志愿者连续2天发生呕吐。,FDA：截至2011年16岁以下儿童使用5941250张处方，结论是安全的。,全球磷酸奥司他韦使用安全性情况,Source：IMS,Vector OneR National（VONA）Extracted 3-29-12.File VONA 2012-328 oseltamivir age annually 2007-2011 3-29-13.xls Courtesy,孕妇,卫生部办公厅关于印发孕产期妇女甲型H1N1流感防治指南（试行）的通知卫发明电2009274号,孕产期妇女感染甲型H1N1流感后更多表现为气促，更易发生肺炎等并发症。可诱发原有基础疾病的加重，呈现相应的临床表现。病情严重者病情进展迅速，甚至危及孕产妇生命，死因多为肺炎及随后出现的急性呼吸窘迫综合征。孕产期妇女感染甲型H1N1流感后可导致流产、早产、胎儿宫内窘迫、胎死宫内等不良妊娠结局。,孕产期妇女在出现流感样症状之后，即可尽早给予神经氨酸酶抑制剂奥斯他韦和扎那米韦进行抗病毒治疗，同时进行病毒核酸检测。,儿童,在紧急情况下，对于3个月的婴儿可使用奥司他韦，即使时间超过48h，也应该进行抗病毒治疗,中国流行性感冒诊断与治疗指南（2011版）,Monitoring and characterization of oseltamivir-resistant pandemic (H1N1) 2009 virus, Japan, 2009-2010. Oseltamivir-resistant influenza viruses circulating during the first year of the influenza A(H1N1)2009 pandemic in the Asia-Pacific region, March 2009 to March 2010.Oseltamivir-Resistant Pandemic (H1N1) 2009 Virus Infections, United States, 201011.Oseltamivir-resistant pandemic influenza a (H1N1) 2009 viruses in Spain.Oseltamivir-resistant influenza A(H1N1)pdm09 virus in southern Brazil , May 2013.,低耐药,截至2011年2月23日，在全球确诊的几十万名甲型H1N1患者中，世界卫生组织仅收到383例甲型H1N1患者对奥司他韦耐药的报告。其中免疫抑制性患者占30%，合并使用药物包括治疗和预防占40%，发生耐药前未使用抗病毒药物的占16%，未提供信息或正在调研的占14%。,/influenza/2011_02_25_weekly_web_update_oseltamivir_resistance.pdf,耐药性分析：2013 年10 月1 日2014 年1 月26 日，CNIC 耐药监测数据显示，所有甲型H1N1 和A(H3N2)亚型毒株均对烷胺类药物耐药；8 株甲型H1N1 病毒对神经氨酸酶抑制剂奥司他韦敏感性高度降低， 1 株B 型流感病毒对神经氨酸酶抑制剂奥司他韦敏感性降低，其他均对神经氨酸酶抑制剂敏感；所有A(H3N2)亚型流感病毒均对神经氨酸酶抑制剂敏感。,31,宜昌东阳光（总部位于东莞长安）获罗氏授权生产销售奥司他韦（可威）胶囊剂成人用药,禽流感爆发，东阳光供应98%的奥司他韦用于国家防控,宜昌东阳光奥司他韦（可威）颗粒剂儿童用药,销售网络遍布全国“可威”造福全国人民,3.4 东阳光-可威,32,可威全球首个被批准的非叠氮路线生产的磷酸奥司他韦。,可威（胶囊剂、颗粒剂）达菲具有生物等效性,广东省医疗机构神经氨酸酶抑制剂临床用药指引（粤卫明电201311号）,注重病毒实验室检查和抗病毒治疗同步进行；不必为了等待实验室确诊才启动抗病毒治疗，以免延误治疗时机。,奥司他韦（Oseltamivir）：,对于儿童及吞咽胶囊有困难的患者，可选用奥司他韦颗粒剂。,成人：剂量75mg每日2次，疗程5-7天。儿童： 1岁及以上年龄的儿童患者应根据体重给药：,病程平均缩短时间（天）,尽早治疗 = 更佳的临床获益,治疗开始时的时间（小时）,(n=140),(n=100),(n=332),(n=258),Aoki et al. J Antimicrob Chemother 2003; 51: 1239.,越早治疗效果越好,早期诊断指流感发病后12日内就作出流感诊断/临床拟诊,病原学检测的耗时与早期确诊的时限存在矛盾（时间差）,临床症状“血象”检查 病原学检查,37,自2012年起，国家流感防治中心公布的流感样病例暴发疫情处置指南以流感样病例为核心展开。？,流感样病例（influenza-like illness, ILI）,是指发热（体温38），伴咳嗽或咽痛之一者，同时缺乏其它实验室诊断依据，简称ILI。,急性起病 突发性发热（可伴有畏寒）、咳嗽、头痛、 头 晕、全身酸痛、 肌肉痛、乏 力等症状。,特征,流感样病例的临床报道,美国CDC,/flu/weekly/,/grasp/fluview/fluportaldashboard.html.,2002-2013 门诊ILI占比情况,流感病毒是ILI主要病原体流行季节，因流感样症状就诊的发热患者67%是流感病毒引起的流行季节，在检测到的病毒中，流感病毒占了79%,段佩若 中华传染病杂志 2001；19(5)：304-305,临床拟诊的准确率可达82% 1,2,局部流感样患者增多起病急骤,疲乏/虚弱肌痛不适感,发热,Arch Intern Med.2001;161:2116-21222. Monto AS, Gravenstein S, Elliott M, et al. Arch Intern Med. 2000;160:3243-3247.,头痛喉咙痛鼻部症状,门诊CAP （社区获得性肺炎）患儿经验性抗感染治疗方案,Bradley HS,et al. Clin Infect Dis. 2011 ;53(7):e25-76.,当门诊CAP患者怀疑为病毒性肺炎时，应用奥司他韦治疗,2011年美国IDSA儿