HCV感染相关冷球蛋白血症

HCV感染相关冷球蛋白血症 及其肾脏损害,肾病科,冷球蛋白是一种含有类风湿因子（RF）的单克隆或多克隆的免疫球蛋白，由B淋巴细胞增殖所致，是在低温时沉淀的免疫复合物。冷球蛋白血症是由于冷球蛋白沉积于血管内皮，导致皮肤、肾脏、周围神经等病变，产生皮肤血管炎、肾小球肾炎和神经系统症状等主要累及中小动脉的系统性血管炎。,定义,冷球蛋白是在低温（04）沉淀，复温至37时再溶解的免疫球蛋白或免疫复合物，检测时在37取20ml血样在4低温放置7d，通过冷沉比容方法测定离心沉淀物量，通过免疫固定电泳分型。根据免疫化学成分冷球蛋白分为三型：型是单克隆冷球蛋白； 型和型是混合性冷球蛋白； -型混合性冷球蛋白（免疫迎迹法） 血清中型和型冷球蛋白的含量高，常大于 5mgml, 型冷球蛋白的含量较低，常小于1 mgml.,冷球蛋白的性质及分类,类型 组成 发病率 病因型 单克隆IgG、IgA,IgM 10%15% 多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症， 白血病（慢淋）、非何杰 金淋巴瘤等淋巴增生性疾病型 单克隆IgM-RF 50%60% 感染（主要是HCV感染）， （混合性） （或IgG,IgA） 自身免疫或淋巴增生性疾病 与多克隆Ig（主要是IgG）结合 “原发性”少见-型 寡克隆IgM-RF或多克隆 （混合性） 和单克隆混合的IgM 型 多克隆Ig与多克隆Ig-RF 30%40% 感染（主要是HCV感染）（混合性） （主要是IgM）结合 自身免疫性疾病多见，“原 发性”少见,冷球蛋白血症的分类及病因,冷球蛋白血症主要见于三类疾病：（1）肿瘤：如多发性骨髓瘤，华氏巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病、非何杰金淋巴瘤，产生单克隆冷球蛋白：（2）自身免疫性疾病：如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干澡综合征和其它自身免疫性疾病：（3）感染：包括病毒（如HBV、HCV 、EB病毒，柯萨奇B病毒和HIV）、细菌（如链球菌、梅毒螺旋体、结核分枝杆菌）和寄生虫（如克氏锥虫、疟原虫）。,冷球蛋白血症的病因及发生机制,一般MC与HCV感染密切相关。影响HCV感染者产生冷球蛋白血症的因素地理位置（欧洲南部60%的HCV感染者存在冷球蛋白血症），病程（冷球蛋白血症是HCV感染的后期表现。其感染HCV的病程是不伴冷球蛋白血症的2倍）、肝病严重程度（MC者进展至肝硬化的风险是不伴冷球蛋白血症的4.87倍冷球蛋白的检测方法,HCV感染与冷球蛋白血症,HCV相关的MC的形成经历三个重要的阶段：（1）慢性HCV感染; (2)B淋巴细胞克隆增殖：（3）免疫复合物介导的血管炎， 慢性HCV感染通过多种病毒蛋白与B淋巴细胞表面抗体结合持续刺激，导致B淋巴细胞的克隆增殖，产生IgM-RF是形成MC的关键。,HCV感染冷球蛋白血症产生的机制,混合性冷球蛋白血症的临床特征皮肤紫癜 98%乏力 98%关节痛 91%周围神经病变 81%肝脏损害 73%雷诺现象 32%干燥综合征 51%肾脏损害 31%非何杰金B细胞淋巴瘤 11%非侵蚀性关节炎 8%,肝细胞癌 3%/冷球蛋白血症 2/1补体C3（mg/dl）（参考值60130 mg/dl） 9330补体C4（mg/dl）（参考值2055 mg/dl） 1012抗核抗体 30%抗线粒体抗体 9%抗平滑肌抗体 18%HCV-Ab或HCV-RNA 92%HBsAb 32%HBsAg 1%,临床表现尿检异常：肾病范围的蛋白尿（约20%） 镜下血尿肉眼血尿20%30%的患者伴有不同程度的肾功能减退甚至表现为急进性肾炎综合征约半数的患者会出现较严重的高血压,冷球蛋白血症性肾损害,病理改变型膜增生性病变最常见，光镜：为肾小球毛细血管袢内见冷球蛋白组成的“栓子”，常伴单核细胞和中性粒细胞浸润，内皮下见大量沉积物，可占据整个肾小球毛细血管袢，HE染色时为嗜伊红性，PAS呈阳性，Masson三色染色为红色，非嗜银，刚果红染色阴性24.约30%可伴中小动脉病变，包括坏死性血管炎，内皮下沉积物等； 免疫荧光：肾小球毛细血管袢沉积物的成分与冷球蛋白的组成相一致，通常是IgM、IgG,可伴补体C3、C4、C1q及纤维素，IgA较少沉积于肾小球毛细血管袢，且IgM常伴k轻链的沉积； 电镜：观察内皮下可见大量电子致密物，有时凸向管腔，形成毛细血管袢腔内栓子，常呈直径约30nm的管状结构，或呈束状曲线样，横切面则呈轮状改变，毛细血管内出现含有大吞噬性溶酶体的单核细胞。,冷球蛋白血症性肾损害,针对HCV相关冷球蛋白血症发生的不同阶段分别给予干预措施。 尿蛋白水平和肾功能减退程度,HCV相关冷球蛋白血症性肾脏损害的治疗,HCV感染 清除HCV病毒血症 （pegy-IHF+Riba）B细胞克隆增殖 免疫抑制剂（CTX或RTX）产生不同的自身抗体、RF 单克隆B细胞增殖B细胞淋巴瘤 化疗 循环免疫复合物、混合性 冷球蛋白 血浆置换冷球蛋白血症血管炎 皮质激素,混合性冷球蛋白血症治疗的靶点,1. 中量蛋白尿和（或）肾功能 GFR50ml/min.1.73m2 抗病毒治疗（pegy-IFN+Riba,疗程12月） （1）pegy-IFN pegy-IFN-a-2a 180ug/周，皮下注射（肌酑清除率下 降时调整为135ug/w）或pegy-IFN-a- 2b1.5ug/kg.周。皮下注射 （肌酐清除率下降时调整为1.0 ug/kg.周） （2）Riba10-15 mg/kg.d口服 （3）EPO皮下注射，根据血Hb水平调整剂量,2.中量蛋白尿和（或肾功能CFR50 ml/min.1.73m2 ） 抗病毒治疗 （pegy-IFN+Riba,疗程12月） 不推荐 使用Riba，或在密切监测以下使用： (1)小剂量的Riba，200mg/d或200-400mg*3/周 （2）每周监测血Hb水平 （3）大剂量EPO皮下注射，20000或40000IU/周,3.肾病范围蛋白尿和（或）快速进展性肾功能减退 第1阶段：（1）血浆置换3/周，疗程2-3周（2）MP冲击（0.51.0g/d,连续3d）+口服激素（0.5mg/Kg.d逐渐减量到0.10.2/mg,d,疗程46月） （3）口服CTX（12 mg/kg.d,疗程24月）或 RTX,iv,375mg/m2.周，疗程4周 第2阶段血管炎活动控制后，抗病毒治疗（同上）,1