院内获得性肺炎的治疗进展

医院获得性肺炎（HAP)诊治进展,杨志仁安徽医科大学第一附属医院呼吸内科,HAP的定义, 患者入院时不存在、也不处感染潜伏期，而于入院48小时在医院内发生的肺炎，包括在医院内获得感染而于出院后48小时内发病的肺炎以呼吸机相关肺炎 (VAP) 最为常见治疗和预防控制最为困难,内科学 王吉耀主编，人民卫生出版社 2005年8月 第一版: pp76.,呼吸机相关肺炎(VAP), 建立人工气道 (气管插管/切开)和接受机械通气（MV）48小时后发生的肺炎机械通气病人中，VAP累积发病率为18%-60%按呼吸机日计 (VDs)内外科ICU成年患者：15-20例次/1000VDsARDS患者：42例次/1000VDs病死率：25%-76%归因病死率：24%-54%,内科学 王吉耀主编，人民卫生出版社 2005年8月 第一版: pp76-77.,HAP的流行病学,我国居首位的医院感染类型发病率病死率全球：20%-50%我国：24.08%,内科学 王吉耀主编，人民卫生出版社 2005年8月 第一版: pp77.,感染来源和途径,（一）误吸：是HAP的最主要感染来源和感染途径 口咽定植菌吸入、胃内定植菌、胃液反流（二）气溶胶吸入：另一发病机制 呼吸机雾化器、氧气湿化瓶水污染（三）其他： 吸痰过程中交叉污染和细菌直接种植、血道播散,HAP的诊断,临床诊断标准：X线显示肺部出现新的或进展性浸润病变并具备下列3项中2项：发热38脓性气道分泌物WBC10109/L伴或不伴核左移注意：此标准敏感性高，特异性低（38而无其他明确原因（2）WBC计数12109/L（3）对于70岁老年人，出现意识状态改变而无其他明确原因。另加下列条款2条：（1）新出现脓痰或痰的性状改变，或呼吸道分泌物增加或需吸引次数增加（2）新出现或加重的咳嗽、呼吸困难或呼吸频率增加（3）肺部啰音或支气管呼吸音（4）气体交换恶化，吸氧需要增加或需要通气支持三、微生物（任选）阳性培养（1种）：血液（无其他相关原因）、胸液、BALF或PSB定量培养、 BALF含胞内菌细胞数5%,多耐药（MDR）菌感染危险因素的评估,近90天内接受过抗菌药物治疗或住院本次住院5天或MV 7天定期到医院静脉滴注药物或透析治疗居住在护理院或长期护理机构免疫抑制性疾病或免疫抑制剂治疗所在社区或ICU存在高频率耐药菌,HAP的病情评估,1. ATS Guidelines for the management of Adults with HAP,VAP and HCAP. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:388-416.2.内科学 王吉耀主编，人民卫生出版社 2005年8月 第一版: pp79.,. . . 4 5 . . .,肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,MSSA 或 MRSA,肠杆菌属,肺炎克雷伯菌, 大肠杆菌,铜绿假单胞菌,不动杆菌属,嗜麦芽窄食假单胞菌,住院时间（天）,IDSA/ATS HAP治疗指南,MRSA,革兰阴性肠杆菌，如肺炎克雷伯菌及大肠杆菌,亚洲HAP治疗共识,与 IDSA /ATS 指南不同，亚洲国家早发HAP即存在对抗菌药物敏感的革兰阴性肠杆菌MRSA主要因为在VAP患者中更早检测出耐药菌株,由此，经验性抗感染治疗时更细分出早发HAP/早发VAP晚发HAP/晚发VAP,应更早的覆盖耐药菌株治疗,铜绿假单胞菌,ATS Am J Respir Crit Care Med, 2005,171:388-416.Song JH, et al . Am J Infect Control 2008;36:S83-92,我国院内感染耐药菌情况更令人担忧,2017/12/25,Dr.HU Bijie,11,医院内获得性肺炎病原菌（Meta分析，全国19901998年，6062株菌）,2017/12/25,Dr.HU Bijie,12,52例VAP病原分布(9901),2010 CHINET 耐药监测革兰阴性菌菌种分布,我国 HAP/VAP 发生率和病死率,Am J Infect Control 2008;36:S93-100,耐药菌感染显著增加患者死亡率,患者百分比(%),Tam VH et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22,一项回顾性队列研究，评估MDR铜绿假单胞菌菌血症患者对临床预后的影响,P=0.003,P0.001,我国呈现人口老龄化趋势,2000年,2008年,2020年,老年人口百分比(%),老年人口已达1.1亿占世界老年人口的23%占亚洲的38%,每8个人中就有1位老年人,1、中华人民共和国人口统计局。五次人口普查资料计算。2、汪复等。实用抗感染治疗学。2004版。 3、Country Cooperation Strategy: WHO China. The Office of the World Health Organization Representative in China (2004),老年人是社区感染的高危人群随着社区老龄化趋势，社区感染发病率亦将随之增加,人群构成,不同病情程度其抗生素治疗费用和治疗天数等差别很少，缺少分层和区别处理，反映出治疗不规范；联合用药比较混乱，有些组合极不合理；需要加强指南普及教育和执行力度的检查；G-杆菌分离率高，吸入性肺炎比例高，阳、阴、厌混合感染的比例高，耐药性高。但是大量耐药GNB，特别是非发酵菌被选择出来，表明老年人肺炎治疗需要更多地实施抗生素应用策略。,何礼贤，等。待发表资料,我国老年 CAP 住院患者的调查,社区和院内呼吸道感染特定致病菌的危险因素,中华结核和呼吸杂志。2006;29(10):651-655.,社区呼吸道感染特定致病菌感染危险因素,院内呼吸道感染特定致病菌感染危险因素,CAP 与 HAP 的界限混合 HCAP,社区呼吸道感染常见致病菌耐药率,社区呼吸道感染中肺炎链球菌耐药率较高,耐药率,Song JH et al.International Journal of Antimicrobial Agents 31 (2008) :107114.,产超广谱-内酰胺酶（ESBL）的革兰阴性菌检出率上升,Wang. Chinese Journal of Infection and Chemotherapy, 2008, Vol.8, No.5: 325-333,社区呼吸道感染常见致病菌耐药率,我国 HAP、VAP病原谱变化,以肠杆菌科细菌为主肠杆菌科细菌侵袭感染呈相对可靠金字塔耐药菌出现更早我国特定的“HCAP”（老年人、免疫损害宿主等）人群 搅乱了 CAP 与 HAP 的病原学界限社区耐药菌的快速出现高发生率、高病死率（特别是高耐药菌）,HAP、VAP 抗生素选择要点,经验性抗生素治疗三要素,抗菌药物 3,患者 1,病原体 2,发病场所基础状况人群构成特定危险因素,病原体种类病原体耐药,对病原体耐药性、敏感性靶部位对病原体的浓度合适的给药时间和方法患者是否能够耐受,合理,针对性覆盖,尽可能考虑耐药,尽可能用安全、强效杀菌剂,HAP或VAP初期经验性抗生素治疗 （早发、无MDR危险因素），ATS2005,HAP、VAP、HCAP初期经验性治疗 （晚发、MDR危险因素）,重症感染抗生素治疗策略考虑,大肠杆菌肺炎克雷伯杆菌肠杆菌属铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌葡萄球菌厌氧菌,严重或混合或多耐药菌感染,选何抗生素、用何方法作为初始的经验治疗是合理的 ？,ESBL、AmpC,MDR、PDR,MRSA/E,Mortality of disease state,初始抗生素治疗不恰当增加死亡率,Luna C, et al. Chest 1997; 111: 676-685lvarez-Lerma F, et al. Intensive Care Med 1996; 22: 387-394Rello J, et al AmJ Resp Crit Care Med 1997; 156; 196-200Kollef MH, et al. Ann Inter Med 1995; 122: 743-748Clech C, et al. Intensive Xare Med 2004; 30: 1327-1333Garnacho-Montero J, et al. Intensive Care Med 2005; 31: 649-55,存活率,抗生素治疗不当对 VAP 病死率的影响,病死率,C.M. Luna, P. Aruj, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158-164.,起始充分治疗n= 24,不适当治疗n= 16,治疗延误n= 36,不适当治疗治疗延误n= 52,起始充分治疗显著降低 VAP 患者病死率,1999年-2003年在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究,*,*,#,*P0.01 vs 起始充分治疗#P0.05 vs 起始充分治疗,与起始不适当治疗和/或治疗延误相比，起始充分治疗的VAP患者病死率显著下降,哪些患者能够从中受益？,具有严重感染的危重病患者，如患下列感染的患者：呼吸机相关性肺炎（VAP）医院获得性肺炎（HAP）血行性感染（特别是粒细胞减少或缺乏）脓毒血症 （Sepsis）重度社区获得性肺炎（CAP）脑膜炎,一旦怀疑严重感染，应立即开始用广谱抗生素进行经验性治疗，选择的抗生素要确保覆盖患者所有可能的致病菌。,病种重：血行感染、骨髓炎、心内膜炎、中枢感染等程度重：呼吸道、肠道、泌尿道、皮肤软组织等的重度感染病种重 + 程度重,重症肺炎诊断标准 我国 2007 CAP指南,出现下列征象中项或以上者可诊断为重症肺炎，需密切观察，积极救治，有条件时，建议收住 ICU 治疗：(1)意识障碍。(2)呼吸频率30次/min。(3)Pa0260mmHg，Pa02/Fi02 300，需行机械通气治疗。(4)动脉收缩压90mmHg。(5)并发脓毒性休克。(6)X线胸片显示双侧或多肺叶受累，或入院48h内病变扩大50%。(7)少尿：尿量20ml/h，或80ml/4h，或并发急性肾功能衰竭需要透析治疗。,重症感染抗生素经验性适当治疗策略的含义,全面覆盖（微生物学 ）Microbiology 特别要考虑影响耐药的危险因素 Risk of influencing resistance合理剂量和用法（药代/药效动力学 ）PK/PD毒性 （ 肝肾功能、老年、MODS） Toxicity时机（46h 内） Timing降阶梯策略 De-escalation strategies短疗程 Hit hard and stop early,Michel F et al. Chest 2005;127:588-597,尽快获得临床和细菌学疗效,防止细菌耐药和减少附加损害,药代动力学(PK/PD)影响抗菌药物的临床疗效,实用抗感染治疗学主审 戴自英. 主编 汪复 张婴元.人民卫生出版社2004年11月第1版 . 第一篇 第四章 P74-75.,对于 HAP 的经验性治疗，2005 年 ATS 指南推荐：早期、适当、充分、广谱抗菌治疗,ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,适当：使用的抗菌药物与病原体对抗菌药物的敏感性相符充分：包括适当且正确的给药剂量，药物在感染部位的穿透率，正确给药路径，必要时可采用联合用药,ATS 指南推荐 HAP 起始充分治疗,SSBL（ESBLAmpC）发生率,医 院 ESBL(%) SSBL (%) 北京协和医院大肠41.93.6 肺克31.119.7北京大学三院大肠27.32.0 肺克17.310.1广州中山 大肠 40.310肺克44.940,产 ESBL 肠杆菌易对抗菌药物耐药,多重耐药(MDR)菌株检出率,大肠埃希菌 (n=35),MDR(n=49),26.3%,MDR产ESBL菌株定义：至少对一种氨基糖苷类药物耐药或同时对氟喹诺酮类药物和甲氧苄啶/磺胺甲噁唑耐药,奇异变形杆菌(n=8),肺炎克雷伯菌(n=6),产ESBL肠杆菌对头孢菌素和单环-内酰胺类药物普遍耐药其中部分菌株对氨基糖苷类药物、氟喹诺酮类药物或甲氧苄啶/磺胺甲噁唑耐药,N=186,产ESBL肠杆菌对抗菌药物耐药，使血行感染患者未得到起始充分治疗，从而增加了患者死亡风险,Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94.,MDR 菌株感染增加血流感染患者21天死亡风险,MDR致病菌感染患者所占比例,OR=4.17，PMIC 头孢菌素类 60 % -70%青霉素类 50% 碳青霉烯类 40%,常用于治疗鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物碳青霉烯类、舒巴坦及含舒巴坦的合剂,1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339,不动杆菌感染治疗：如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯,Current Opinion in Infectious Diseases 2010, 23:332339,二线用药,CID 2010:51 (1 July),MDR 不动杆菌的抗菌药治疗剂量,亚胺培南的每日剂量可以增加到3-4克/日 舒巴坦的每日用量是6克,亚胺培南可有效治疗鲍曼不动杆菌肺炎,亚胺培南治疗鲍曼不动杆菌 VAP 患者的临床治愈率达 57%-83%,VAP：呼吸机相关性肺炎,临床治愈率,(n=14),(n=63),1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339,联合治疗显著提高 MDR 致病菌感染 HAP 的临床疗效,百分比(%),联合治疗能显著提高 MDR 革兰阴性菌 VAP 患者充分抗菌治疗的比例及 28天 细菌清除率,Heyland DK et al. Crit Care Med 2008;36:737744,对一项随机、对照研究的MDR(包括假单胞菌属、不动杆菌属以及其他MDR革兰阴性菌)致病菌感染VAP患者亚群分析,P=0.014,P0.001,铜绿假单胞菌：亚胺培南+氨基糖苷类,亚胺培南与阿米卡星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用,亚胺培南与异帕米星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用,对24株耐药铜绿假单胞菌(对受试药物均耐药)的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和 (FICIs)， FICIs=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MICFICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs1.0 部分协同作用； 1.0 FICIs4.0 无关作用； 4.070%,有效率(%),对30株铜绿假单胞菌(其中15株为MDR菌株)的体外研究研究采用ETI评估不同抗菌药物联合的体外抗菌活性，ETI=甲药3h血浆浓度/联合时甲药的MIC+乙药3h血浆浓度/联合时乙药的MICETI0.5 差；0.5 ETI1 一般； 1 ETI8 好；ETI 8 非常好 。有效率为好和非常好的比例,Okazaki M et al. J Infect Chemother .2002;8:3742,头孢吡肟,氨曲南,美罗培南,亚胺培南,头孢他啶,庆大霉素,哌拉西林,左氧氟沙星,+ 磷霉素,以碳青霉烯为基础的联合治疗可作为不动杆菌的治疗选择,1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339 2.Fishbain J et al.Clinical Infectious Diseases 2010; 51(1):79844.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246,鲍曼不动杆菌常对抗菌药物多重耐药，且耐药机制多样化，增加了治 疗的困难目前可有效治疗MDR鲍曼不动杆菌的抗菌药物非常有限，因此常需要不同抗菌药物联合治疗,鲍曼不动杆菌：亚胺培南+舒巴坦,抗菌药物对8株耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌体外杀菌活性研究,MIC50/90：亚胺培南：32/32mg/L；舒巴坦：16/32mg/L；X无杀菌活性；有杀菌活性,Song JY et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy .2007;60:317322,亚胺培南与舒巴坦联合对耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌具有协同作用,亚胺培南与舒巴坦联合作用最强,对25株MDR、PDR鲍曼不动杆菌的体外研究显示:亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦的协同作用最好,头孢哌酮/舒巴坦,多西环素,利福平,奈替米星,莫西沙星,百分比,+ 亚胺培南,1.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010; 36:2432462.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：24,FICIs(部分抑菌浓度指数之和)=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC文献中FICIs的判断： FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs4.0 相加作用； 4.0 FICIs 拮抗作用国内FICIs的判断： FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs1.0 相加作用； 1.0 FICIs2.0 无关作用； 2.0 FICIs 拮抗作用,死亡率 (%),OR = 0.58P = 0.496,OR = 0.27P= 0.204,OR = 0.23P = 0.012,含碳青霉烯类,含氨苄西林/舒巴坦,碳青霉烯类 +氨苄西林/舒巴坦,是(n=12),是(n=5),是(n=26),否(n=29),否(n=24),否(n=17),Kuo LC et al. Clin Microbiol Infect 2007; 13: 196198.,亚胺培南与舒巴坦联合显著降低 MDR 鲍曼不动杆菌感染死亡率,一项对2003-2005年55例MDR不动杆菌菌血症患者的回顾性分析,Hsueh PR, et al. Unpublished data,鲍曼不动杆菌：亚胺培南+多粘菌素,时间 (小时),菌落计数 (Log CFU/mL),MIC：亚胺培南(I), 64 g/mL; 多粘菌素(C), 2.0 g/mL,亚胺培南与粘菌素联合对MDR鲍曼不动杆菌的杀菌活性具有协同效应,联合治疗方案,铜绿假单胞菌亚胺培南 + 氨基糖苷类亚胺培南 + 磷霉素鲍曼不动杆菌亚胺培南 + 舒巴坦亚胺培南 + 多粘菌素,MRSA显著延长HAP的住院时间,Shorr AF, Tabak YP, Gupta V,et al. Morbidity and cost burden of Methicillin-Resistant Stapylococcus aureus in early onset ventilator-associated pneumonia.Critical Care 2006,10(3):1-7,MRSA显著增加VAP死亡率,Athanassa Z, et al. Impact of methicillin resistance on mortality in Staphylococcus aureus VAP: a systematic review. Eur Respir J 2008; 31:625-632.,MRSA相关VAP较MSSA危害更大,Combes A, et al. Impact of Methicillin Resistance on Outcome of Staphylococcus aureus Ventilator-associated Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:786-792.,针对MRSA感染万古霉素杀菌活性优于利奈唑胺,LaPlante KL, et al. Impact of High-Inoculum Staphylococcus aureus on the Activities of Nafcillin, Vancomycin, Linezolid, and Daptomycin, Alone and in Combination with Gentamicin, in an In Vitro Pharmacodynamic Model. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2004; 48(12):4665-4672.,对于MRSA感染，万古霉素的杀菌作用维持32小时，而利奈唑胺始终只能起到抑制细菌的作用,万古霉素的肺组织浓度达到足够的治疗浓度,健康志愿者给予万古霉素1g q12h 给药后肺组织浓度：2.4 mg/kg总体穿透率：52%,Rybak MJ. The Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties of Vancomycin. Clinical Infectious Diseases 2006; 42(S1):S35-S39.Rodvold KA, et al. Plasma and intrapulmonary concentrations of oritavancin and vancomycin in normal healthy adults. ESCMID 2004:44. O254.,重症感染的指南与实践,晚发、MDR 危险因素和所有重症 HAP 经验选择,2005 ATS,碳青霉烯类在 CAP 和 HAP 治疗指南中的推荐,2010年39版热病,20102011热病指南万古霉素对18岁以上成人肺炎不明病原菌的推荐,*推荐理由：经验性治疗覆盖MRSA可以降低病死率,桑福德抗微生物治疗指南新译第39版. 中国协和医科大学出版社 P37-41.,20102011热病指南万古霉素对18岁以上成人肺炎明确病原菌的推荐,桑福德抗微生物治疗指南新译第39版. 中国协和医科大学出版社 P37-41.,重症感染执行初始治疗的时间要求,建议及早开始静脉应用抗生素 感染性休克确认后 1 小时内（B）严重 sepsis 而无休克者确认后 1 小时内（D）,Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med 2008;36(1):296-327.,早期及时抗生素治疗的重要性,耐药菌株存活,耐药菌株占优势,抗生素杀死敏感菌株,耐药株繁殖/基因遗传,某些细菌增殖一代仅需15-20 min!,Lodise et al. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:35103515,铜绿假单胞菌血流感染预测 30 天病死率的参数,有效抗生素给药启动时间与死亡率,低血压后第 2 小时接受有效抗菌药物，与第 1 小时内者比较，住院死亡率显著增加(OR 1.67; 95%CI 1.12-2.48)多因素分析（包括APACHE II及治疗参数等）： 有效抗微生物药物使用的启动时间，是预示结局最强的单一因子,Kumar et al, Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med. 2006 Jun;34(6):1589-96,延误起始治疗的原因,不认识重症感染和及时治疗的极端重要性不认识和评估细菌耐药未给予抗生素静脉应用并立即转入病房未能即时启动医嘱未执行多药方案管理和后勤的延误,Sepsis hand book 2007 124,矛盾 ?！,初始治疗不得不应用广谱强效抗生素，全面覆盖所有的可疑致病菌，否则影响预后广覆盖的强效抗生素治疗，导致强大的抗生素选择性压力，必然增加致病菌耐药,降阶梯治疗试图达到两方面的平衡,Kollef. Critical Care 2001, 5:189195.,抗生素降阶梯概念的提出，是为了平衡高危患者初始抗生素充分治疗的需要，以及减少抗生素不恰当使用产生耐药的需要对耐药菌感染的高危患者，一开始就选择广谱抗生素组合、以覆盖最可能的感染致病菌一旦获得病原学检查结果（48-72小时），尽快改为敏感的窄谱抗生素方案，若感染诊断不成立，则停用抗生素,降阶梯治疗（De-escalation therapy）,临床反应良好的起始适当治疗确定致病菌，并了解其敏感性；根据致病菌的药敏报告评估并修正起始的抗生素治疗方案根据患者病情改善的情况和自身因素，对起始的治疗方案是否进行调整作出判断,Singh N et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:505-511.Dennesen PJW et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1371-1375.Ibrahim EH et al. Chest 2000;118:146-155.Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.,考虑“降级”方案时的一般原则,VAP中的降阶梯,改变抗生素方案的比例为 56.2%降阶梯比例为 38%降阶梯组的病死率低于维持原方案组 (18% vs 43%; p0.05) 不恰当抗生素比例 = 9%，病死率增加 14.4% 非发酵革兰阴性菌(2.7% vs. 49.3%) 和迟发性VAP (12.5% vs. 40.7%) 降阶梯比例低当病原体未明时，一半病人死亡，而且无法降阶梯,Rello J, et al. Crit Care Med 2004;32:21832190