病毒性肝炎新教材

病毒性肝炎,概述,病毒性肝炎是由各种肝炎病毒引起的以肝损害为主的全身性传染病。临床上主要表现为乏力、食欲减退、厌油腻、恶心、腹胀、肝大及肝功能异常，部分病例出现黄疸，无症状感染者常见。乙、丙型和丁型肝炎易变成慢性，少数可发展为肝硬化，甚至发生肝细胞癌，重型肝炎病死亡率高。,【病原学】,正式命名的5种肝炎甲型肝炎病毒 hepatitis A virus 甲型肝炎乙型肝炎病毒 hepatitis B virus 乙型肝炎 丙型肝炎病毒 hepatitis C virus 丙型肝炎 丁型肝炎病毒 hepatitis D virus 丁型肝炎 戊型肝炎病毒 hepatitis E virus 戊型肝炎己肝病毒(HFV)：尚未定论 庚肝病毒(HGV/GBV-C)，TTV病毒和SEN病毒：不属于肝炎病毒,一、病原体,HAV是一种直径27-32nm的20面立体 对称球型颗粒，无包膜，有蛋白衣壳内含单股线形正链RNA，全基因约含7478个核苷酸。电镜下可见病毒有实心和空心颗粒两种形态，实心者为完整病毒，具有传染性；空心者则无传染性，具有抗原性。,可将HAV分为7个基因型，人类HAV有4个基因型(、和型)，灵长类HAV有4个基因型(、和型) 。HAV只有1个血清型。只有1个抗原抗体系统，IgM抗体多于起病12周内存在，IgG型抗体可长期存在。,病原体,抵抗力,甲肝病毒较一般肠道病毒抵抗力强。耐酸碱 对有机溶剂耐受在贝壳类动物、污水、淡水 海水能存活数月能耐受5660分钟及pH40的酸度。855分钟，100 1分钟，紫外照射线1小时、1mgL氯30分钟、1：4000福尔马林、3772小时皆可灭活。,动物模型和体外培养,动物模型 黑猩猩、狨猴及猕猴等灵长类动 物易感，且可传代 细胞培养 HAV生长缓慢，接种后约需4周才可 检出抗原,乙型肝炎病毒(HBV),一、病原学,嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)正嗜肝DNA病毒属电镜下可见到三种不同形态的颗粒：直径约22nm的小圆球状颗粒直径约22nm，长度为50nm500nm的管状颗粒直径约42nm的大圆球状颗粒，它由双层衣壳和核心组成。Dane颗粒,HBV感染者血清中病毒电镜阴染照片,第二节 乙型肝炎,图234,HBV基因组,HBV基因组为非闭合的双股环状DNA，由一条长链和一条短链绞扎而成。长链为负链，短链为正链L链有一小缺口，由3200个核苷酸组成，3端有11个碱基组成的重复序列(DRl) 正链3端具有与负链相同的11个碱基的重复序列(DR2)，该区是DNA成环和病毒复制的关键区。 长链含有4个主要的开放读码框架（ORF），分别命名为S、C、P和X基因区。,HBV基因组结构（黑方块标记为个基因起始点）,s区,s区又分为前S1、前s2及S三个编码区，分别编码前Sl蛋白(preSl)，前s2蛋白 (preS2)及HBsAg。HBsAg为小分子蛋白或主蛋白；preS2与HBsAg合称为中分子蛋白；三者合称为大分子蛋白。前s蛋白有很强的免疫原性。HBsAg的抗原性较复杂，有一个属特异性的共同抗原决定簇“a”和至少两个亚型决定簇“dy”和“wr”，据此将HBsAg分为10个亚型，其中两个为混合亚型，主要亚型是adw、adr、ayw和ayr。我国长江以北adr占优势，长江以南adr和adw混存。,C基因区,C区由C基因区和前C基因区组成C基因区编码 核心抗原 HBcAg前C区编码 E抗原 HBeAg。前C基因1896位核苷酸变异导致不能产生HBeAg，形成HBeAg阴性的前C区变异株。,P和X基因区,P区编码多种功能蛋白，包括具有反转录酶活性的DNA聚合酶、RNA酶等 。X区编码X蛋白(HBxAg)，HBxAg具有反式激活作用，可激活HBV本身的、其他病毒或细胞的多种调控基因，促进HBV或其他病毒(如艾滋病病毒)的复制。另外，HBxAg在原发性肝细胞癌的发生中可能起重要作用。,基因型,根据HBV全基因序列差异8或S区基因序列差异4，目前HBV可分为AH 8个基因型。西欧、北欧、北美、中非地区多为A型；地中海盆地、中东、印度地区多为D型；E型在非洲；美国原住居民、波利尼西亚多为F型；亚太地区多为B、C型,HBV不同基因型和血清型的地区分布,（三）抵抗力,HBV对外界环境抵抗力较强，对热、低温、干燥、紫外线及一般浓度的消毒剂均耐受。37可存活7天，低温下恒定；-20贮存20年仍具有抗原性和传染性，故低温可保存病毒 10010分钟； 6510小时或高压蒸汽消毒可灭活多数化学消毒剂的常用浓度可达到对HBV的消毒作用 ，0.5%过氧乙酸，0.2%苯扎溴铵等处理均可灭活HBV。在体外细胞中尚不能培养HBV。,实验动物模型和细胞培养,黑猩猩和长臂猿等高等灵长类动物可作为人类乙型肝炎病毒的动物模型，其中黑猩猩最敏感，但价格昂贵，美洲旱獭肝炎病毒、美洲黄鼠肝炎病毒和鸭乙型肝炎病毒类似人HBV，且相应的三种动物来源丰富、价格低廉、易饲养，故目前被广泛作为乙型肝炎的动物模型。,（二）抗原抗体系统及其流行病学意义,1. 表面抗原抗体系统(HBsAg和抗-HBs),HBsAg是机体感染HBV后最先出现的血清学指标。成人感染HBV后最早3周血中首先出现HBsAg。急性HBV感染时血中HBsAg大多持续性患者中持续5周至5个月。无症状携带者和慢性患者HBsAg可持续存在多年，甚至终身。HBsAg本身只有抗原性，无传染性。抗HBs是一种保护性抗体，在急性感染后期，HBsAg转阴后一段时间开始出现，在612个月内逐步上升至高峰，可持续多年，但滴度会逐步下降；少部分病例HBsAg转阴后始终不产生抗HBs。抗HBs阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型肝炎恢复期、过去感染及乙肝疫苗接种后。,PreSl与抗Presl PreS2与抗PreS2,PreSl与抗Presl：PreSl在感染早期紧接着HBsAg出现于血液中，在急性期很快转阴提示病毒清除和病情好转。Presl阳性是HBV存在和复制的标志，如果Presl持续阳性，提示感染慢性化。抗Presl被认为是一种保护性抗体，在感染早期即可出现。PreS2与抗PreS2：PreS2可作为判断HBV复制的一项指标。抗PreS2在急性肝炎恢复早期出现，并发挥其保护性抗体作用，抗PreS2亦可作为乙肝疫苗免疫效果的观察,2核心抗原抗体系统（HBcAg和抗-HBc）,HBcAg主要存在于Dane颗粒的核心，较少用于临床常规检测。肝组织中HBcAg主要存在于受感染的肝细胞核内。HBcAg有很强的免疫原性，HBV感染者几乎均可检出抗HBc。抗HBc IgM是HBV感染后较早出现的抗体，绝大多数出现在发病第24周，多数在6个月内消失，抗HBc IgM阳性提示急性期或慢性肝炎急性发作。抗HBc IgG出现较迟，但可保持多年甚至终身。当HBV感染时，HBsAg已消失。而抗-HBs尚未出现之前，在血液中只能检出抗-HBc(或同时尚有抗-HBe)，称“窗口期”，此期很可能有传染性，对诊断亦有重要意义。,3. e抗原抗体系统（HBeAg和抗-HBe）,HBeAg一般仅见于HBsAg阳性血清。急性HBV感染时HBeAg的出现时间略晚于HBsAg，在病变极期后消失，如果HBeAg持续存在预示趋向慢性。在慢性HBV感染时HBeAg是HBV活动性复制和传染性强的标志。HBeAg消失而抗HBe产生称为血清转换。每年约有10的病例发生自发血清转换。转换过程通常意味着机体由免疫耐受转为免疫激活，此时常有病变活动的激化。抗HBe阳转后，病毒复制多处于静止状态，传染性降低。部分病人仍有病毒复制，肝炎活动，称为HBeAg阴性慢性肝炎。,典型的血清学变化,图236 急性乙型肝炎病毒感染并康复,暴露后周数,滴度,急性乙型肝炎病程中各种血清学标志动态变化（仿Melnick JC）,HBV感染血清学常见模式,分子生物学标记,HBV DNA：血液中HBV DNA主要存在于Dane颗粒内，HBV DNA是病毒复制和传染性的直接标志。定量检测HBV DNA对于判断病毒复制程度、传染性大小、抗病毒药物疗效等有重要意义。HBV DNA多聚酶(HBV DNAP)：位于HBV核心部位，具有反转录酶活性。血清中HBV DNAP活力是判断病毒复制、传染性高低的指标之一。,第三节 丙型肝炎,一、病原体直径60nm，去包膜后为直径33nm的核壳蛋白包被的核心部分，内含全长约9400个核苷酸的单股正链线性RNA基因组用一般化学消毒剂和加热1005分钟可使HCV灭活,基因组结构及编码蛋白,HCV基因组为单股正链RNA，全长约94kb。基因组两侧分别为5和3非编码区，中间为ORF，编码区从5 端依次为核心蛋白区(c)，包膜蛋白区(E1，E2NSl)，非结构蛋白区(NS2，NS3，NS4、NS1)。结构区的C端编码 内层核衣壳蛋白E1和E2 区(NSI)则编码 病毒脂质被膜蛋白NS3区的N端编码病毒的蛋白酶，而该区的端可能编码螺旋酶，NS5区编码RNA聚合酶,基因组结构及编码蛋白,HV基因有两个显著特点，即高度可变性和异源性，即不同来源的HCV基因可不同；同一来源的HCV基因亦可发生高度变异。E2N端的氨基酸序列高变区(HVR及HVR)位于多聚精氨酸38410(E2aal27)，特别是HVR位于病毒体表面，可诱导机体产生中和抗体。根据核苷酸序列同源程度，目前可将HCV分为6个不同的基因型，我国以1b型为主。黑猩猩对HCV易感，是目前较理想的动物模型。,抗原抗体系统,HCV Ag与抗HCV：血清中HCV Ag含量很低，检出率不高。抗HCV不是保护性抗体，是HCV感染的标志。抗HCV又分为IgM型和IgG型。在发病后即可检测到抗HCV IgM，一般持续13个月。如果抗HcV IgM持续阳性，提示病毒持续复制，易转为慢性。HCV RNA：感染HCV后第l周即可从血液或肝组织中用RTPCR法检出HCV,HcV RNA阳性是病毒感染和复制的直接标志。,(四)丁型肝炎病毒,HDV呈球形，直径3537nm。HDV是一种缺陷病毒，在血液中由HBsAg包被，其复制、表达抗原及引起肝损害须有HBV或其他嗜肝DNA病毒(如wHV)的辅佐。HDV可与HBV同时感染人体，但大部分情况下是在HBV感染的基础上引起重叠感染。当HBV感染结束时，HDV感染亦随之结束。HDV的抗原抗体系统(1)HDVAg：是HDV唯一的抗原成分，因此HDV仅有一个血清型。HDVAg最早出现，然后分别是抗HDV IgM和抗HDV IgG，一般三者不会同时存在。抗HDV不是保护性抗体。(2)HDV RNA：血清或肝组织中HDV RNA是诊断HDV感染最直接的依据,(五)戊型肝炎病毒,HEV为二十面对称体圆球形颗粒，无包膜，直径3234nm。HEV基因组为单股正链RNA，全长7276kb，含3个ORF，ORF1主要编码和HEV复制相关的非结构蛋白：ORF2编码病毒的衣壳蛋白，为主要的结构基因编码区，其编码的氨基酸第522位为信号肽序列；ORF3编码产物为磷蛋白，与细胞的支架与HEV特异性免疫活性有关目前认为HFV至少存在7个基因型 狨猴、食蟹猴，恒河猴、非洲绿猴、短尾猴和黑猩猩等易感。,(五)戊型肝炎病毒,目前认为HFV至少存在7个基因型，缅甸类似株基因型，也称亚洲基因型墨西哥基因型：美国基因型：中国基因型：包括广州、台湾、辽宁、河北、厦门等地区分离所得的HEV变异株；意大利基因型；希腊基因型1、2。各基因型间在核苷酸序列的同源性一般在7476，但在结构区ORF2核苷酸的序列同源性较大，一般大于80，但氨基酸序列的同源性在90以上，故虽基因型不同，血清型只有一个，为诊断试剂的应用及疫苗研制提供了便利。,(五)戊型肝炎病毒,HEV在碱性环境下较稳定，对高热、氯仿、氯化铯敏感。血液中检测不到HEVAg。抗HEV IgM在发病初期产生，多数在3个月内阴转。因此，抗HEV IgM阳性是近期HEV感染的标志。抗HEV IgG持续时间在不同病例差异较大，多数于发病后612个月阴转，但亦有持续几年甚至十多年者。HEV RNA：戊型肝炎病人发病早期，粪便和血液中存在HEV，但持续时问不长。,【流行病学】,我国是病毒性肝炎的高发区。甲型肝炎人群流行率(抗HAV阳性)约80全世界HBsAg携带者约35亿，其中我国约12亿。全球HCV感染者约17亿，我国人群抗HCV阳性者达32，约3000万。丁型肝炎人群流行率约1，戊型肝炎约17。,(一)甲型肝炎,传染源 急性期患者和亚临床型感染者，后者数量远较前者多。粪便排毒期在起病前2周至血清丙氨酸氨基转移酶高峰期后1周，少数患者可延长至其病后30天。当血清抗HAV出现时，粪便排毒基本停止。传播途径 主要由粪一口途径传播。粪便污染饮用水源、食物、蔬菜、玩具等可引起流行。日常生活接触多为散发性发病，输血后甲型肝炎极罕见。易感人群 抗HAV阴性者,6个月龄后，血中抗HAV逐渐消失而成为易感者。在我国，大多在幼儿、儿童、青少年时期获得感染，以隐性感染为主，成人抗HAV IgG的检出率达80。,(二)乙型肝炎,传染源主要是急、慢性乙型肝炎患者和病毒携带者。急性患者在潜伏期末及急性期有传染性。慢性患者和病毒携带者作为传染源的意义最大，其传染性与体液中HBVDNA含量呈正比关系。,传播途径,母婴传播：包括宫内感染、围生期传播、分娩后传播。血液、体液传播：血液中HBV含量很高，微量的污染血进入人体即可造成感染，如输血及血制品、注射、手术、针刺、共用剃刀和牙刷、血液透析、器官移植等均可传播。现已证实唾液、汗液、精液、阴道分泌物、乳汁等体液含有HBV，密切的生活接触、性接触等亦是获得HBV感染的可能途径。其他传播途径：虽然经破损的消化道、呼吸道黏膜或昆虫叮咬在理论上有可能，但实际意义未必重要。,抗HBs阴性者。婴幼儿是获得HBV感染的最危险时期。新生儿通常不具有来自母体的先天性抗HBs，因而普遍易感。高危人群包括HBsAg阳性母亲的新生儿HBsAg阳性者的家属反复输血及血制品者(如血友病患者)血液透析患者多个性伴侣者静脉药瘾者接触血液的医务工作者等。,易感人群,流行特征,有地区性差异。按流行的严重程度分为低、中、高度三种流行地区。低度流行区HBsAg携带率o2o5，以北美、西欧、澳大利亚为代表。中度流行区HBsAg携带率27，以东欧、地中海、日本、俄罗斯为代表。高度流行区HBsAg携带率820，以热带非洲、东南亚和中国为代表。乡村高于城市，南方高于北方，西部高于东部；有性别差异。男性高于女性，男女比例约为1.4：1；无明显季节性；以散发为主；有家庭聚集现象。此现象与母婴传播及日常生活接触传播有关；婴幼儿感染多见。,全球HBV 流行分布,WHO/CDS/CSR/LYO/2002.2:Hepatitis B,2006年全国乙肝血清流行病学调查结果： 我国159岁人群乙肝表面抗原携带率为7.18%,/n272442/n272530/n3246177/23316.html,全球HBV感染流行状况,20亿人曾感染HBV，占全球人口1/3,全球60亿人口,慢性HBV感染者3.54亿，占全球人口 5%，其中亚洲占2/3，中国占1/3,15%25%最终将死于与HBV有关肝病,每年因乙肝相关死亡100万例，占死因第7位,WHO and CDC facts sheets, available at and www. ,Van Damme P. Vaccine,2004, 3:249-267,我国HBV感染流行情况,约5.4亿人曾感染过HBV，占全国人口41.3%,全国13亿人口,慢性HBV感染者9300万，约占全国人口的7.18%,15%25%最终将死于与HBV有关肝病,每年因乙肝相关死亡30万例，占传染病死因第1位,Liang X, et al. Vaccine, 2009,27:6550-7,Van Damme P. Vaccine,2004, 3:249-267,2006年与1987年流调结果：不同年龄组HBsAg携带率比较,F. M. Lu, et al. Journal of Viral Hepatitis, 2010, 17, 49,2006年流调结果：不同年龄组免疫和未免疫人群HBsAg携带率比较,Liang X, et al. Vaccine, 2009,27:6550-7,1992年和2006年两次血清流行病学调查人群HBsAg流行率比较,(三)丙型肝炎,传染源 急、慢性患者和无症状病毒携带者。慢性患者的流行病学意义大于急性患者，病毒携带者有更重要的传染源意义。传播途径输血及血制品：注射、针刺、器官移植、骨髓移植、血液透析母婴传播：HcV RNA阳性母亲传播给新生儿的几率约47。易感人群 人类对HCV普遍易感。,(四)丁型肝炎 传染源和传播途径与乙型肝炎相似。与HBV以重叠感染或同时感染形式存在，以前者为主。我国西南地区感染率较高，在HBsAg阳性人群中超过3。人类对HDV普遍易感。 (五)戊型肝炎传染源和传播途径与甲型肝炎相似暴发流行均由于粪便污染水源所致。隐性感染多见，显性感染主要发生于成年人；原有慢性HBV感染者或晚期孕妇感染HEV后病死率高；有春冬季高峰；抗HEV多在短期内消失，少数可持续1年以上。,【发病机制与病理解剖】,(一)发病机制,甲型肝炎,HAV经口胃肠道血流（病毒血症）肝脏复制经胆汁排入肠道经粪便排出HAV大量增殖，使肝细胞轻微破坏 免疫介导肝损NK细胞CD8+T细胞HAV+抗HAV 抗原抗体复合物 肝细胞,HBV感染的转归,急性感染,慢性感染,肝硬化,死亡,1.Saikia N, et al. Postgrad Med J. 2007; 83:3239.2. Chu CM, et al. Semin Liver Dis. 2006;26:142152,25年内，5%10%的慢性乙肝病毒感染者1,肝硬化失代偿,每年有1%5%的慢性乙肝病毒感染者1,90%的受感染的儿童发展为慢性肝病16m),慢性迁延性肝炎,慢性活动性肝炎,HBsAg阴转,肝硬化,肝 癌,1岁罕见,5岁低于10%成人30%50%,1岁80%90%,14岁30%50%,成人少见,慢性感染,每年2%,510%,1%,60%,30%,HBV发病机制,HBV侵入人体后，未被单核一吞噬细胞系统清除的病毒到达肝脏或肝外组织，如胰腺、胆管、脾、肾、淋巴结、骨髓等。病毒包膜与肝细胞膜融合，导致病毒侵入。HBV进入肝细胞后即开始其复制过程，HBVDNA进入细胞核形成共价闭合环状DNA (cccDNA)，以cccDNA为模板合成前基因组mRNA，前基因组mRNA进入胞浆作为模板合成负链DNA，再以负链DNA为模板合成正链DNA，两者形成完整的HBV DNA。HBV复制过程非常特殊：细胞核内有稳定的cccDNA存在，有一个反转录步骤。,HBV发病机制,乙型肝炎的组织损伤目前认为虽不排除病毒本身引起组织损伤的可能性，但主要是一系列免疫反应所致，其发病机制错综复杂，迄今尚未完全阐明。当机体处于免疫耐受状态，多成为无症状携带者；当机体免疫功能正常时，多表现为急性肝炎，成年感染HBV者常属于这种情况，大部分病人可彻底清除病毒当机体免疫功能低下、不完全免疫耐受、自身免疫反应产生、HBV基因突变逃避免疫清除等情况下，可导致慢性肝炎；当机体处于超敏反应，大量抗原一抗体复合物产生并激活补体系统，以及在肿瘤坏死因子、白细胞介素、IL6、内毒素等参与下，导致大片肝细胞坏死，发生重型肝炎。,HBV发病机制,HBV与HCC的关系密切。其发生机制现在认为首先由于HBV在肝细胞内与人体染色体整合，这是癌变的启动因素。整合后的肝细胞易于受到一系列的刺激而发生转化。HBV的X蛋白和截断的前S2S多肽作为增强子可反式激活各种细胞促进因子，后者与各种生长因子的共同作用下，促进已整合的肝细胞转化。某些原癌基因如Nras基因可被激活，某些抑癌基因如P53基因可能产生突变，均可促进癌变的发生。,丙型肝炎,研究认为HCV对肝细胞有直接损伤作用，同时可能有免疫病理机制参与，杀伤性T细胞可能是肝细胞坏死的重要原因。,HCV与HCC,HCV与HCC的关系也很密切。从HCV感染到HCC的发生通常要经过慢性肝炎和肝硬化的阶段。现在认为慢性炎症导致肝细胞不断的破坏和再生是HCC发生的重要因素。,发病机制,丁型肝炎 丁型肝炎的发病机制还未完全阐明，目前认为HDV本身及其表达产物对肝细胞有直接作用，但尚缺乏确切证据。另外，HDVAg的抗原性较强，有资料显示是特异性CD8一T细胞攻击的靶抗原，因此，宿主免疫反应参与了肝细胞的损伤。戊型肝炎 发病机制尚不清楚，可能与甲型肝炎相似。细胞免疫是引起肝细胞损伤的主要原因。,(二)病理解剖,基本病变病毒性肝炎以肝损害为主，肝外器官可有一定损害。基本病理改变表现为肝细胞变性、坏死，同时伴有不同程度的炎症细胞浸润，问质增生和肝细胞再生。肝细胞变性通常表现为气球样变(ballooning degerleration)和嗜酸性变。病变早期以气球样变为主，表现为肝细胞肿胀，胞核浓缩，胞浆颜色变浅、透亮，状如气球。嗜酸性变 一些肝细胞体积缩小，胞核固缩甚至消失，由于核酸含量减少，胞浆嗜酸性染色增强，成伊红色圆形小体，称嗜酸性小体(eosinophilic body) 。,(二)病理解剖,肝细胞坏死根据坏死的形态、范围可分为单细胞坏死、点状坏死、灶状坏死、碎屑状坏死PN、桥接坏死BN、融合坏死炎症细胞浸润是判断炎症活动度的一个重要指标，浸润细胞主要为淋巴细胞，以cD8+或cD4+的T细胞为主间质增生包括库普弗细胞增生，间质细胞和成纤维细胞增生，细胞外基质(ECM)增多和纤维化形成。再生的肝细胞体积较大，沿网状支架生长，当网状支架塌陷时，再生肝细胞可排列成结节状，导致肝小叶结构紊乱。最近有研究发现骨髓干细胞可诱导分化为肝细胞，其中间细胞可能为卵圆细胞。肝脏出现病变时卵圆细胞被激活并增殖。骨髓干细胞一卵圆细胞一肝细胞的演进关系有待阐明。,病理特点,急性肝炎(acte hepatitis)：常见肝大，肝细胞呈气球样或嗜酸性变性，肝细胞呈灶性坏死与再生汇管区炎性细胞浸润及肝血窦内皮细胞增生淤胆型肝炎除有肝细胞损伤外，因胆汁排泄障碍。尚有肝细胞内胆色素滞留、毛细胆管内胆栓形成及汇管区水肿和小胆管扩张。,A：肝细胞嗜酸性变,B：Kupffer细胞,急性肝炎组织观,慢性肝炎(chronic hepatitis),病理诊断主要按炎症活动度和纤维化程度进行分级(G)和分期(S)，病理诊断与临床分型的关系：轻度慢性肝炎时，G12，SO2期；中度慢性肝炎时，G3，S13；重度慢性肝炎时，G4，S24。,重型肝炎,急性重型肝炎：以肝缩小、大量肝细胞坏死、网状纤维支架塌陷、肝细胞淤胆为特征。肝细胞呈大块性坏死(坏死面积肝实质的23)或亚大块坏死，或大灶性坏死伴肝细胞重度水肿亚急性重型肝炎：肝细胞新旧不等的亚大块坏死（坏死面积50%）；小叶周边出现团块状肝细胞再生；小胆管增生。并常与增生的肝细胞移行，重度淤胆，尤其是小叶剧边增牛的小胆管及小叶问胆管较为显著。慢性重型肝炎：在慢性肝病(慢性肝炎或肝硬化)的病变背景下，出现大块性(全小叶性)或亚大块新鲜的肝实质坏死。,肝炎肝硬化,活动性肝硬化：肝硬化伴明显炎症，包括小叶间隔内炎症、假小叶周围碎屑坏死及再生结节内炎症病变。静止性肝硬化：假小叶周围边界清楚，间隔内炎性细胞少，结节内炎症轻。,【病理生理】,(一)黄疸 以肝细胞性黄疸为主。肝细胞膜通透性增加及胆红素的摄取、结合、排泄等功能障碍可引起黄疸，大多数病例有不同程度的肝内梗阻性黄疸。,肝性脑病,血氨及其他毒性物质的潴积 目前认为是肝性脑病产生的主要原因。大量肝细胞坏死时，肝脏解毒功能降低；肝硬化时门一腔静脉短路，均可引起血氨及其他有毒物质.支链氨基酸芳香氨基酸比例失调 重型肝炎时芳香氨基酸(苯丙氨酸、酪氨酸等)显著升高，而支链氨基酸(缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸等)正常或轻度减少；肝硬化时则芳香氨基酸升高和支链氨基酸减少。假性神经递质假说肝功能衰竭时，某些胺类物质(如羟苯乙醇胺)不能被清除，通过血脑屏障取代正常的神经递质，导致肝性脑病。肝性脑病的诱因有：大量利尿引起低钾和低钠血症、消化道大出血、高蛋白饮食、合并感染、使用镇静剂、大量放腹水等。,【病理生理】,(三)出血 重型肝炎肝细胞坏死时凝血因子合成减少，肝硬化脾功能亢进致血小板减少，DIC导致凝血因子和血小板消耗，少数并发血小板减少性紫癜或再生障碍性贫血等因素都可引起出血。 (四)急性肾功能不全 又称肝肾综合征(hepatorenal syndrome)或功能性肾衰竭。重型肝炎或肝硬化时，由于内毒素血症、肾血管收缩、肾缺血、前列腺素E2减少、有效血容量下降等因素导致-肾小球滤过率和肾血浆流量降低，引起急性肾功能不全。,【病理生理】,(五)肝肺综合征重型肝炎和肝硬化患者可出现肺水肿、间质性肺炎、盘状肺不张、胸腔积液和低氧血症等改变，统称为肝肺综合征，表现为低氧血症和高动力循环症，产生的根本原因是肺内毛细管扩张，出现动一静脉分流，严重影响气体交换功能所致。肝功能衰竭导致门脉循环受阻、门一腔静脉分流，使肠道细菌进入肺循环释放内毒素也可能是原因之一。(六)腹水钠潴留是早期腹水产生的主要原因。门脉高压、低蛋白血症和肝淋巴液生成增多是后期腹水的主要原因。,【临床表现】,不同类型病毒引起的肝炎潜伏期不同，甲型肝炎l545日，平均30 日；乙型肝炎 30180日(平均70日)丙型肝炎15150日(平均50日)丁型肝炎同乙型肝炎戊型肝炎1075日(平均40日)。,(一)急性肝炎,急性黄疸型肝炎 可分为三期。黄疸前期：甲、戊型肝炎起病较急，约80患者有发热、伴畏寒。乙、丙、丁型肝炎起病相对较缓，仅少数有发热。此期主要症状有全身乏力、食欲减退、恶心、呕吐、厌油、腹胀、肝区痛、尿色加深等，肝功能改变主要为ALT升高，本期持续57天。黄疸期：自觉症状好转，发热消退，尿黄加深，巩膜和皮肤出现黄疸，12周内黄疸达高峰。部分患者可有一过性粪色变浅、皮肤瘙痒、心动徐缓等梗阻性黄疸表现。肝大，质软、边缘锐利，有压痛及叩痛。部分病例有轻度脾大。肝功能检查ALT和胆红素升高，尿胆红素阳性，本期持续57日。恢复期：症状逐渐消失，黄疸消退，肝、脾回缩，肝功能逐渐恢复正常，本期持续2周至4个月，平均1个月。,(一)急性肝炎,急性无黄疸型肝炎 除无黄疸外，其他临床表现与黄疸型相似。无黄疸型发病率远高于黄疸型。无黄疸型通常起病较缓慢，症状较轻，恢复较快，病程多在3个月内。急性丙型肝炎的临床表现一般较轻，多无明显症状，少数病例有低热，血清ALT轻中度升高。无黄疸型占23以上。,(二)慢性肝炎,急性肝炎病程超过半年，原有乙、丙、丁型肝炎或有HBsAg携带史而因同一病原再次出现肝炎症状、体征及肝功能异常者。发病日期不明确或虽无肝炎病史，但根据肝组织病理学或根据症状、体征、化验及B超检查综合分析符合慢性肝炎表现者。,(二)慢性肝炎,依据病情轻重可分为轻、中、重三度，依据HBeAg阳性与否可分为HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎，分型有助于判断预后及指导抗病毒治疗轻度：病情较轻，可反复出现乏力、头晕、食欲有所减退、厌油、尿黄、肝区不适、睡眠欠佳、肝稍大有轻触痛，可有轻度脾大。部分病例症状、体征缺如。肝功能指标仅1或2项轻度异常。中度：症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间。,慢性肝炎重度,有明显和持续的肝炎症状，如乏力、纳差、腹胀、尿黄、便溏伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾大而排除其他原因，且无门脉高压症者。实验室检验：血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和或天冬氨酸转氨酶(AST)反复或持续升高，白蛋白降低或AG比值异常、丙种球蛋白明显升高。除前述条件外，凡白蛋白32gL、胆红素大于5倍正常值上限、凝血酶原活动度(PTA)为6040%、胆碱酯酶60等。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，ALT和AST可异常，但尚无明显的肝功能失代偿表现。可有门脉高压症，如脾功能亢进及轻度食管一胃底静脉曲张破裂出血，无腹水和肝性脑病等。失代偿期肝硬化：一般属ChildPugh B、C级，如血清白蛋白35gL，AG10，TBIL35molL，凝血酶原活动度60等。患者常发生食管一胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。多有明显的肝功能失代偿。,(五)肝炎肝硬化,按肝的炎症活动情况分为活动性肝硬化：有慢性肝炎活动的表现，血清ALT及胆红素升高，白蛋白水平明显下降。有乏力、消化道等症状。可有出血、腹水、肝缩小、质地变硬、脾进行性增大，和门、脾静脉增宽等门脉高压症等表现。静止性肝硬化：无肝炎症活动表现，无明显黄疸，ALT基本正常，血清白蛋白低水平，PTA可异常；症状轻或无特异性；可有肝硬化的体征。,特殊人群的肝炎,小儿病毒性肝炎：小儿急性肝炎多为黄疸型，以甲型肝炎为主。一般起病较急，黄疸前期较短，消化道症状和呼吸道症状较明显。肝脾大较显著。黄疸消退较快，病程较短。婴儿肝炎病情常较重，可发展为急性重型肝炎。小儿慢性肝炎以乙型和丙型多见，病情大多较轻。因小儿免疫系统发育不成熟，感染HBV后易形成免疫耐受状态，多无症状而成为隐性感染，或成为无症状HBV携带者；,特殊人群的肝炎,老年病毒性肝炎：老年急性病毒性肝炎以戊型肝炎较多见，黄疸型为主。老年慢性肝炎较急性者为多，特点是黄疸较深，持续时间较长，易发生淤胆；肝衰竭发生率高，预后较差；妊娠期合并肝炎：病情常较重，尤其以妊娠后期为严重，产后大出血多见，易并发产后感染 。重型肝炎发生比例高，妊娠合并戊型肝炎时病死率高,【并发症】,甲型肝炎并发症少见。乙型病毒性肝炎的并发症有为全身感染性疾病，各系统均可产生并发症 肝硬化是乙、丙、丁型肝炎或几种病毒同时感染或重叠感染的重要后果 肝癌与乙、丙病毒感染相关,重型肝炎并发症,1肝性脑病 可发生于重型肝炎和肝硬化。常见诱因有上消化道出血、高蛋白饮食、感染、大量排钾利尿、大量放腹水、使用镇静剂等。肝性脑病分为4度：度，轻型肝性脑病，以精神症状为主，有性格行为改变，定时、定向、计算力等异常。度，中型肝性脑病，以神经症状为主，可出现扑翼样震颤，肌张力增强，腱反射亢进，嗜睡，脑电图有异常0波，性格行为异常，属昏迷前期。度，重型肝性脑病，昏睡状态，对刺激尚有反应，脑电图见异常波和三相慢波，属昏迷期。度，深昏迷状态，对刺激无反应，腱反射消失。如未达到工度，但有智力下降，反应时间延长，操作能力减退等表现者，称为亚临床型干性脑病。,重型肝炎并发症,2上消化道出血 病因主要有：凝血因子、血小板减少；胃黏膜广泛糜烂和溃疡；门脉高压。上消化道出血可诱发肝性脑病、腹水、感染、肝。肾综合征等。3.肝肾综合征(hepatorenal syndrome) 往往是严重肝病的终末期表现。约半数病例有出血、放腹水、大量利尿、严重感染等诱因。主要表现为少尿或无尿、氮质血症、电解质平衡失调。4感染重型肝炎 易发生难于控制的感染，以胆道、腹膜、肺多见，革兰阴性杆菌为主，细菌主要来源于肠道，且肠道中微生态失衡与内源性感染的出现密切相关，应用广谱抗生素后，也可出现真菌感染。,【实验室检查】,(一)血常规 急性肝炎初期白细胞总数正常或略高，黄疸期白细胞总数正常或稍低，淋巴细胞相对增多 重型肝炎时白细胞可升高，红细胞及血红蛋白可下降。 肝炎肝硬化伴脾功能亢进者可有血小板、红细胞、白细胞减少的“三少”现象。(二)尿常规 尿胆红素和尿胆原的检测有助于黄疸的鉴别诊断。 肝细胞性黄疸时两者均阳性 溶血性黄疸以尿胆原为主， 梗阻性黄疸以尿胆红素为主。 深度黄疽或发热患者，尿中除胆红素阳性外，还可出现少量蛋白质、红、白细胞或管型。,肝功能检查-血清酶测定,ALT：急性肝炎时ALT明显升高，ASTALT常小于1，黄疸出现后ALT开始下降。慢性肝炎和肝硬化时ALT轻度至中度升高或反复异常，ASTALT常大于1。重型肝炎患者可出现ALT快速下降，胆红素不断升高的“胆酶分离”现象，提示肝细胞大量坏死。AsT：此酶在心肌含量最高，依次为心、肝、骨骼肌、肾、胰。肝病时血清AST升高，提示线粒体损伤，病情持久且较严重，通常与肝病严重程度呈正相关。急性肝炎时如果AST持续在高水平，有转为慢性肝炎的可能。乳酸脱氢酶(LDH)：肝病时可显著升高，但肌病时亦可升高.一GT：肝炎和肝癌患者可显著升高，在胆管炎症、阻塞的情况下更明显。胆碱酯酶：由肝细胞合成，其活性降低提示肝细胞已有较明显损伤，其值愈低，提示病情愈重。ALP：正常人血清中ALP主要来源于肝和骨组织，ALP测定主要用于肝病和骨病的临床诊断。当肝内或肝外胆汁排泄受阻时，肝组织表达的ALP 不能排出体外而回流入血，导致血清活性升高。儿童生长发育期可明显增加。,肝功能检查,血清蛋白 主要由白蛋白(A)，a1，a2，及球蛋白组成。前4种主要由肝细胞合成，球蛋白主要由浆细胞合成。急性肝炎时，血清蛋白质和量可在正常范围内。慢性肝炎中度以上、肝硬化、(亚急性及慢性)重型肝炎时白蛋白下降，球蛋白升高，AG下降甚至倒置。胆红素 急性或慢性黄疸型肝炎时血清胆红素升高，活动性肝硬化时亦可升高且消退缓慢，重型肝炎时TBil常超过171umol/L。胆红素含量是反映肝细胞损伤严重程度的重要指标。直接胆红素在TBil中的比例尚可反映淤胆的程度。PTA PTA高低与肝损程度成反比。171.0 molL，或尿胆红素阳性，并排除其他原因引起的黄疸，可诊断为急性黄疸型肝炎。慢性肝炎：诊断标准同前临床表现所述。,重型肝炎,急性重型肝炎的诊断以急性肝炎起病,出现极度乏力,明显消化症状;2周内迅速出现度以上(按度划分)肝性脑病；肝浊音界进行性缩小，黄疸急剧加深至血清胆红素171.0 molL，或者尚未出现黄疸但有上述表现者；凝血酶原活动度低于 40并排除其他原因。,亚急性重型肝炎的诊断,以急性黄疸型肝炎起病15天至24周出观极度乏力，消化道症状明显黄疸迅速加深，每天上升17.1 mo/L，直至血清总胆红素171.1m01/L，凝血酶原活动度低于40并排除其他原因者。,慢性重型