方承隆痛风组

导师概况,林玲，女，医学博士，福建医科大学研究生学院第一副院长（正处级），内科学教授、主任医师、博士生导师，系首批卫生部有突出贡献中青年专家、中华医学会风湿病分会委员、中国医师协会免疫风湿科医师协会常务委员、国家自然科学基金评审专家、中华风湿病杂志第三届及第四届编委，中华医学科技奖第三届评委会委员、福建医科大学自身免疫病研究室主任、福建省医学会风湿病专科分会第二及第三届主任委员、福建省医学会内科学分会副主任委员及内分泌专科分会常务委员。,急性痛风性关节炎 古老疾病的现代诊治,福建医科大学2013级研究生 方承隆 专业：内科学（风湿病学） 2013.09.26,一种富贵病，被称为“病中之王，王者之病”中医将其列入“痹症”范畴1797年英国化学家Wollaston从他自己的耳廓上取下一个痛风结节（他本人患有痛风），从中分离出尿酸，将痛风和尿酸沉积联系起来。,古老的疾病,一组仅见于人类的异质性疾病，具有以下各种组合的临床特征：高尿酸血症、反复急性关节炎发作( MUA)（机制？）、痛风石、肾脏病变、尿酸性尿路结石。,现代的理解,高尿酸血症定义,血尿酸1mg/dl=59.45mol/L不分性别、年龄，血清中MSU的最大饱和量约为6.8mg/dl，超过此值即为高尿酸血症推荐证据级别A级 多项RCT研究或Meta分析结果B级 一项RCT研究或非RCT研究结果C级 专家共识、病例报道等,朱深银,周远大,杜冠华, 医药导报2006年8月第25卷第8期803-805； 邵继红,徐耀初,莫宝庆,等. 痛风与高尿酸血症的流行病学研究进展. 疾病控制杂志, 2004, 8 (2) : 152 - 154.,高尿酸血症的发病趋势,17.90%,13.30%,10.10%,0.00%,4.00%,8.00%,12.00%,16.00%,20.00%,1998,2003,2008,高,尿,酸,血,症,发,病,率,高尿酸血症,77%,病例介绍,病例特点：23xx床患者，陈xx，男，64岁，于2013.07.19 23:28入院。以“反复关节肿痛30余年，加重伴右足部破溃5天”为主诉入院，关节肿痛以足背及第一跖趾关节为首发，伴红肿热痛，可自行消退，8年前疼痛加重，确诊为“原发性痛风”，不规律服“别嘌醇、秋水仙碱、小苏打”等，症状进行性加重，5年前开始出现多关节部位的结节，严格饮食控制，仍反复发作，1年前开始出现四肢浮肿，无少尿、血尿、泡沫尿，无胸闷、气促，未处理，5天前无明显诱因出现右足部皮肤破溃，流豆腐渣状物，红肿热痛明显，无法忍受，伴发热，最高体温39.0，就诊我院急诊科，拟“痛风并感染”收入院。既往史：3年前查血肌酐明显升高，就诊我院肾内科，考虑“痛风肾、尿毒症”，予血透治疗后好转出院，院外不规则治疗。,体格检查：T 37.5 R 20次/分 P 95次/分 BP 130/70mmHg。神清，全身皮肤粘膜无黄染、苍白、出血点，双耳廓可见多个大小不等痛风结节，最大直径约2cm*3cm，全身浅表淋巴结未触及肿大，心肺腹查体（-），双手、双足多关节均可见数个大小不等软性结节，双足背红肿明显，右足为著，双手、足趾间关节见多个硬性结节，最大约3*2cm，右足多关节肿胀，皮肤破溃，流豆腐渣状物，局部皮温升高，双足皮肤见多个色素沉着斑，上附少量鳞屑。双下肢明显浮肿。,入院时辅助检查：（2013.07.19，我院急诊科）血常规：WBC 18.5*109/l,HGB 95g/l,PLT 179*109/l；急诊生化：BUN 21.11mmol/l 肌酐 246umol/l 尿酸 550umol/l；尿常规：BLD（+）。入院诊断：1、原发性痛风并痛风性关节炎 痛风石形成 痛风性肾病 2、右足部感染 3、慢性肾功能不全,入院后辅助检查：（07.28）血需氧细菌普通培养：（-）（07.29）床边胸片：双肺可疑浸润性病变伴右侧胸膜反应 2、卧位心影横径增大，主动脉硬化、钙化 3、右膈面抬高；右足部分泌物培养：阴沟肠杆菌复合菌（07.30）ESR 140mm/h；PCT 5.907ng/ml (07.31)粪常规+OB（-）,1977年ACR急性痛风分类标准,一次以上的急性关节炎发作；一天内炎症得到最大发展；单关节炎发作；观察到关节表面皮肤发红；第一跖趾关节的疼痛或肿胀；包括第一跖趾关节的单侧性发作；包括跗骨间关节的单侧性发作；可疑痛风石；高尿酸血症；X线显示单个关节不对称肿胀；X线显示皮质下无侵蚀性病变的囊肿；关节炎症发作时关节液微生物培养阴性。,12条临床、实验室和X线表现6条,1985年HOLMES诊断标准,符合下列一条即可：1) 滑囊液白细胞有吞噬尿酸盐结晶征象。2) 关节腔积液或结节活检有大量尿酸盐结晶。3) 反复发作的急性关节炎和无症状间隙期、高尿酸血症及对秋水仙碱治疗有特效者。,诊断金标准但不实用,“三联征”最常用，但易误、漏诊,一定的误、漏诊,在一项9108名风湿病门诊病人研究中，155 (1.7%)病人被诊断痛风，164 (1.8%) 病人被误诊为痛风（包括PsA，假性痛风，非特异关节痛）。痛风不仅与感染性关节炎表现相似，而且可共存，易漏诊滑膜液革兰染色和培养、血培养非常关键持续发热其他部位感染后的急性关节炎滑膜炎恶化,血尿酸升高对痛风诊断价值有限,尿酸水平正常不能排除急性痛风尽管急性发作期间病人尿酸池增加，仍有一半的急性痛风病人血尿酸水平是正常的（可能与SIR有关）痛风发作时，血清尿酸可以增高，也可以下降，甚至低于尿酸饱和水平（6.8 mg/dL）。相反，单独血尿酸升高不能作为诊断痛风的唯一标准大多数高尿酸血症病人永远不会有急性痛风发作。 （可能与结合球蛋白有关）,Rheumatology (Oxford).2013 Apr;52(4):676-8.,本例诊断明确吗？,入院后，完善相关辅助检查，并先后予“头孢美唑、左氧氟沙星、奥硝唑”抗感染，“云克”治疗关节炎，“瑞立泰、奇曼丁、安康信、双氯芬酸钠”止痛及保胃、促消化、碱化尿液等处理，并请普外科会诊，遵会诊意见每日局部清洗、换药、清除坏死组织，于2013-07-29加用“别嘌呤醇0.1 bid”抑制尿酸形成，并取右足部分泌物涂片找菌、培养+药敏，并根据药敏结果调整抗生素为“特治星”，并请骨科会诊，遵会诊意见加强抗感染处理，并每天换药。,治疗情况,治疗反应？,治疗反应？,治疗反应？,患者无诉特殊不适，粪常规+OB：阴性,治疗反应？,肿瘤？ 合并PsA？,综合性治疗,非药物治疗+药物治疗,适用于所有痛风患者患者教育，饮食指导，提倡良好的生活方式处理可导致高尿酸血症的合并疾病避免“非必需“会导致高尿酸药物的应用评估痛风的严重度（痛风石、发作频率、急慢性症状体征）,非药物措施,避免应用某些利尿剂（尤为噻嗪类利尿剂、袢利尿剂）减少饮酒（尤其是啤酒）、戒烟减肥限制碳水化合物增加蛋白质摄入应用不饱和脂肪冷敷可辅助治疗急性发作休息及适当运动避免痛风发作的诱因，常见诱因因有：鞋子不适、脱水、饥饿、受伤等。,降低胰岛素抵抗增加肾尿酸排泄,饮食控制,豆类？,内源性尿酸80%-90%,外源性尿酸10%-20%,孟昭亨.痛风性关节炎.见：孟昭亨主编.痛风.北京：北医大、协和联合出版社，1998：69,过分依赖严格的饮食控制,治疗误区,痛风需要3种治疗方案,终止急性发作非甾体抗炎药物（NSAIDs）秋水仙碱全身和关节内皮质激素 降尿酸治疗降低升高的的总尿酸池降尿酸治疗期间预防急性发作,2011年ACR关于急性痛风治疗共识,2012ACR指南急性痛风的处理,视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）是在白纸上画一条长10cm的直线，两端分别标上“无痛”和“最严重的疼痛”。病人根据自己所感受的疼痛程度，在直线上某一点作一记号，以表示疼痛的强度，从起点至记号处的距离长度也就是疼痛的量。,VAS,2012年ACR关于急性痛风治疗指南,2012ACR指南急性痛风的处理,NSAIDs,成功治疗最重要取决于尽快开始NSAIDs治疗并足量使用，直至急性关节炎完全缓解如传统NSAIDs不能不耐受或有禁忌时，可使用环氧合酶2（COX-2）抑制剂我们的患者存在痛风性肾病（肾功能失代偿期），应酌情减量,对于有胃肠道禁忌证者，可以选用COX2抑制剂，可使用依托考昔。如使用塞来昔布，应该使用大剂量，且风险收益还不确定。,急性痛风的处理,摒弃旧的秋水仙碱使用方法,1-2h用1次秋水仙碱，直到关节症状明显改善出现严重胃肠道症状最大剂量达6mg,摒弃原因,大多数患者在疼痛缓解不到一半,出现严重腹泻伴轻度恶心和呕吐,Semin Arthritis Rheum,2008, 38, 411419,秋水仙碱新的使用方法1（ACR2012）,指南推荐发作后36小时内服用秋水仙碱初始一次剂量1.2 mg + 1小时后单次附加剂量0.6mg，12h后改为0.6mg qd或bid至症状完全缓解。中、重度肾功能不全患者须减量。,秋水仙碱新的使用方法2（EULAR推荐）,0.5mg，每日3次12 h后症状开始减轻，48h时疗效与NSAIDs相似第1天可与NSAIDs合用,Semin Arthritis Rheum,2008, 38, 411419,皮质激素,可用于NSAIDs或秋水仙碱相对或绝对禁忌症或无效时ACR2012指南推荐糖皮质激素可用于控制急性痛风性关节炎症状，12个大关节受累者可予关节腔内注射，多关节受累或关节位置不宜接受关节腔注射者可口服泼尼松，不能口服泼尼松者可予静脉或肌肉注射甲泼尼龙但患者目前存在感染征象，且NSAIDs控制关节炎症状效果良好，暂不予皮质激素,严重、多关节发作建议联合治疗。秋水仙碱+NSAIDs；口服激素/关节腔内激素治疗+秋水仙碱。不建议激素+NSAIDs。,难治性急性痛风性关节炎,ACR2012指南中将疗效不理想定义为24小时内VAS改善20%或24小时后VAS改善50%。此时，应考虑急性痛风性关节炎诊断是否正确；若诊断无误，可尝试换另一类单药或加用一种药物联合治疗。目前已开始试用生物制剂治疗难治性痛风性关节炎，但白细胞介素1抑制剂的疗效尚未得到专家一致肯定。,药物不良事件,指南强调要注意共患病或药物间相互作用导致的药物毒性增加。如痛风患者伴中、重度肾功能不全或肝病时，应注意NSAIDs、COX-2抑制剂或秋水仙碱的毒性；伴消化道溃疡、感染或糖尿病时，应注意糖皮质激素的不良反应；在进行抗凝或抗血小板聚集治疗时，再用NSAID要注意药物间的相互作用。,急性发作期的ULTACR2012指南与2013中国指南不同,ACR2012痛风指南首次指出，在急性痛风性关节炎发作期，在恰当抗炎治疗后，可开始ULT。该观点有待国内大量临床资料证实。2013中国痛风指南：AGA禁用降尿酸药，降尿酸治疗均应在急性发作平息至少2周后方可开始。原因：降尿酸药物不仅没有抗炎止痛作用，而且还会使血尿酸下降过快，促使关节内痛风石表面溶解，形成不溶性结晶而加重炎症反应。在ULT过程中出现痛风急性发作，不停用降尿酸药。,降尿酸治疗增加新药和新途径,抑制尿酸合成促进尿酸排泄,过去途径,尿酸分解：尿酸酶 (聚乙二醇尿酸酶),增加途径,非布索坦(Febuxostat),增加药物,Nature Reviews Rheumatology, 2010, 6: 30-38.,别嘌醇,从小剂量开始（减少痛风急性发作及严重皮疹的概率）推荐初始剂量100mg/d（慢性肾脏病4期及以上者为50mg/d）；每25周渐加量；维持最大治疗剂量（300mg/d）使SUA降至目标值以下，肾功能不全者，只要对其充分宣教及规律监测药物毒性反应，也可按此剂量治疗；维持剂量可达300mg/d，注意搔痒、皮疹和肝酶增高，可尽早发现严重药疹。主要缺点是高尿酸血症控制不佳对痛风性肾病患者产生严重副作用的担心AHS,HLA-B*5801,建议用药前筛查人白细胞抗原（HLA）-B*5801基因型。研究证实，汉族人群HLA-B*5801基因频率较高，且该基因阳性是别嘌醇过敏高危因素之一，故在国内对其进行筛查或为预防别嘌醇过敏有效手段。ACR2012指南：对于特定的人群，如：韩国裔，同时有3级以上CKD；所有中国汉人、泰国裔，发生别嘌醇相关的严重过敏性药疹危险性增高，在使用别嘌醇前，应该进行HLA-B*5801快速PCR检测。,Febuxostat（非布索坦）,新的黄嘌呤氧化酶抑制剂主要经肝脏代谢，极少以原形经肾脏排泄对轻中度CKD（2期和3期）不需调整剂量。对严重CKD（4期和5期），还没有研究 对别嘌醇过敏和肾脏病患者最有价值 不与别嘌醇合用FDA推荐最大剂量为80mg/d,促进尿酸排泄药物,丙磺舒促进尿酸排泄药物单药治疗的首选。若肌酐清除小于50ml/min，则不作为一线用药。非诺贝特、氯沙坦兼有降尿酸作用，可做补充治疗。有尿路结石的是禁忌。使用前查尿尿酸，已升高者不适用，同时，在降尿酸过程中检测尿尿酸。注意碱化、水化。,促进尿酸排泄药物,肾功能正常丙磺舒 0.25 bid 0.5 tid苯磺唑酮 50mg bid100mg tid苯溴马隆 25100 mg qd（FDA已禁止使用）