抗甲状腺药物和肝损害

抗甲状腺药物与肝功能损害,湖南省人民医院肝病内科 唐世刚,药物性肝病,又称为药物性肝损害（Drug induced liver injury, DILI） 1、流行病学 2、药物性肝病的发病机理 3、药物性肝病的临床特点和类型 4、药物性肝病的诊断 5、抗甲状腺药物与肝损害 6、治疗原则,损肝药物高达1000多种，几乎遍及各类药物包括抗生素、抗结核药、抗真菌药、降血脂药、解热镇痛药以及中草药。 进入21世纪，药品+保健品3万种；加上食品添加剂和环境污染物，人类暴露于6万种以上化学物质威胁中。 药物性肝病占住院黄疸患者的25%、急性肝炎的10%、急性肝衰的25%，占中老年肝炎患者的40%。 接受药物治疗患者住院期间约1%可发生Dili， 实际人数推测可能为报道数的10-16倍以上。Eur J Clin Pharmacol 2005,61:135,药物性肝病流行病学,肝脏的药物代谢,药物/毒物氧化/还原（1相酶类）结合反应（2相酶类）胆汁排泄（3相反应）,一、非免疫机制 1、毒性代谢产物的作用：CYP450途径：如自由基、氧基或脂质过氧化导致细胞坏死和凋亡。 2、药物性肝内胆汁淤积：主要是肝细胞基底膜和毛细胆管的转运体、离子交换、钠钾ATP酶、肝细胞膜脂膜结构的完整性发生改变。二、免疫机制1、药物引起变态反应：与肝特异性蛋白结合，ADCC2、药物诱发CYP抗体：药物与CYP共价结合修饰蛋白，激活TH，刺激B细胞产生抗体,药物性肝病发病机理,(一)药物性肝损害的诊断分类 1989年国际医学科学组织理事会（Council for International Organizations of Medical Scrences , CIOMS) 建立，最近由FDA药物肝毒性委员会（Drug Hepatoloxicity Steering Committee)修订 /cder/livertor/presentations2005 肝细胞损伤型：ALT 3 ULN 且 5 胆汁淤积型 ：ALP 2 ULN 且 2 混 合 型 ：ALT 3 ULN，ALP 2 ULN，2 2:1,自身免疫性疾病抗核抗体抗平滑肌抗体Y球蛋白,甲亢是伴发肝损害发生率高的疾病,1268例甲亢患者进行的分析，其中503例患者合并甲亢性肝损害，其中甲亢性肝损害的发生率为39.7%1文献报道的甲亢性肝损害发生率为45%-90%2,甲亢性肝损害的发生率为39.7%,Graves病是在遗传的基础上因精神和环境而诱发的器官特异性自身免疫性甲状腺疾病，可累及包括肝脏在内的全身多个器官，引起肝肿大，肝功能异常甚至发生黄疸、肝硬化等，统称为甲亢性肝损害,1.张晓霞. 标记免疫分析与临床, 2004; 11(3): 145-1472. 张芳, 等. 中国医学研究与临床, 2008; 6(8): 49-54,甲亢性肝损害的发病机制,甲状腺激素的直接毒性作用甲亢高代谢导致肝脏相对的缺氧和肝脏营养不良心力衰竭及感染、休克甲亢不同程度影响肝内各种酶的活力,肝损害的发生率随甲亢病程的延长而增加,病程6个月的肝损害患者占整体肝损害的69.0%,病程6个月,69.0%,病程6个月,31.0%,张晓霞. 标记免疫分析与临床, 2004; 11(3): 145-147,甲亢性肝损害的发生率随年龄增加而增加,张晓霞. 标记免疫分析与临床, 2004; 11(3): 145-147,甲亢治疗药物可诱发肝损害,1. Malozowski S, Chiesa A. J Clin Endocrinol Metab, 2010; 95(7): 3161-31632. Aydemir S, et al. Int J Clin Pract, 2005; 59(11): 1304-1308,PTU是美国第三位导致患者肝移植的药物,对美国器官共享网（UNOS）数据库中1990-2002年间270例药物诱导急性肝坏死的肝移植受者进行Cohort分析,PTU诱导肝移植占整体药物诱导肝移植的9.5%,Russo Mw, et al. Liver Transplantation, 2004; 10(8): 1018-1023,PTU肝毒性发生率显著高于MMI,Werner MC, et al. The American Journal of the medical sciences, 1989; 297(4): 216-219,MMI诱导肝损伤多为轻度，而PTU多为重度,Rivkees SA, Szarfman A. J Clin Endocrinol Metab, 2010; 95: 3260-3267,FDA对PTU的安全性提出黑框警告！,FDA建议其他治疗方式（如甲巯咪唑、放射性碘或外科手术）不耐受的患者，可选择使用丙硫氧嘧啶。因为已观察到在妊娠早期使用甲巯咪唑会引起先天畸形，所以丙硫氧嘧啶成为妊娠早期3个月或妊娠前患者的治疗选择。,FDA药物不良事件报告系统,1969-2009年间报告的重度肝损害病例数,药物性肝病治疗,治疗：立即停用有关药物和可疑药物（一）内在毒性 迅速促进药物排泄和代谢,保护肝机能。 大量服用可洗胃，血透或血浆置换 (二）过敏特异性 最初可有瘙痒和皮疹，嗜酸细胞6% 症状重者甚用皮质激素 黄疸患者可用UDCA (三）代谢特异性 可选用抗氧化剂,多个肝病防治指南中强调“肝保护”,肝炎防治指南、酒精性肝病防治指南、药物性肝病防治指南、非酒精性脂肪肝防治指南中均提出：保肝药物有不同程度的抗炎、抗氧化以及保护肝细胞膜和细胞器等作用，临床应用这些制剂可改善肝脏生化学指标。不宜同时应用多种抗炎保肝药物,以免加重肝脏负担和因药物问相互作用而引起的不良效应。,常见保肝药物及其作用机制,* Ikegami T， Hepatol Res. 2008 Jan 9;38(2):123-31. *郑培良中国临床医生2001 年第29 卷第4 期,腺苷蛋氨酸(思美泰)保护肝细胞多重机制,Martin Duce et al. 1988, Arias 1983, Arias 1986, Pisi et al 1990, Yousef et al. 1987,1992,关注保肝药物安全性,多种肝保护药物有严重的不良反应！近年来多有文献报道硫普罗宁（凯西莱）治疗肝病致过敏反应、过敏性休克死亡、头痛头晕等不良反应。中药 茵栀黄注射液 所致不良反应主要为变态反应：皮肤反应、过敏性休克、胃肠道不良反应等。,Reduced L-glutathione .Investigators brochure.2007,药物性肝衰竭的治疗,肝衰竭的主要原因是肝脏KUPFFER细胞释放出TNF作为始动因素，通过肝细胞膜上TNFR1和TNFR2后续信号传导引起大量细胞凋亡和坏死。目前被证实有效能降低TNF效应的药物有前列腺素E1，以前所用的PGE1由于副作用较大而使其应用受到限制，近年所用的PGE1是经过脂质体包裹的，这样就减少了副作用。比如前列地尔。,前列地尔（凯 时 ）的 结 构,肝脏的靶向性,网状内皮系统（RES）功能主要集中在肝脏肝脏的Kupffer细胞占RES系统的80-90%脂质体主要由Kupff