他汀临床应用—杨石

他汀的临床应用,杨石主治医师,血脂基础和检测,血脂的定义,血脂主要是指血浆中的甘油三酯和胆固醇,能量储存,能量产生,甾体激素合成,细胞膜,胆酸,甘油三酯,胆固醇,甘油三酯和胆固醇都是疏水性物质, 不能游离形式存在于血浆, 必需与其他脂质如磷脂和蛋白质一起组成复合物才能在血液中被转运。这种复合物被称为脂蛋白,血浆的脂质+特殊蛋白质=脂蛋白这种特殊的蛋白质就是载脂蛋白脂蛋白是由两部分组成, 即核心和外壳核心为不溶于水的脂质(胆固醇酯和甘油三酯)外壳是单层分子，包括载脂蛋白, 这些分子部分为水溶性, 部分为脂溶性, 使总个脂蛋白溶于血浆。血液将脂蛋白转运到组织各部位进行分解代谢,0.95,1.006,1.02,1.10,1.10,1.20,20,40,60,80,1000,密度 (g/ml),直径 (nm),VLDL,5,10,IDL,VLDL,乳糜残粒,HDL3,HDL2,乳糜微粒,LDL,脂蛋白的大小,在临床上所测定的甘油三酯和总胆固醇是血浆中所有脂蛋白中含有的甘油三酯和胆固醇之总和也可分别测定各类脂蛋白中的胆固醇，如临床上通常测定高密度脂蛋白(HDL)中的胆固醇(HDL-C), 测定低密度脂蛋白(LDL)中的胆固醇(LDL-C), 以了解这两类脂蛋白的血浆浓度。,富含胆固醇的脂蛋白（LDL/HDL),LDL,HDL,TRIGLYCERIDE,CHOLESTERYLESTERS,PHOSPHOLIPIDS,FREECHOLESTEROL,PROTEINS,56%,2226%,3545%,615%,2225%,7%,1020%,25%,5%,45%,2025nm,813nm,低密度脂蛋白,高密度脂蛋白,甘油三酯,胆固醇脂,磷酯,游离胆固醇,蛋白质,聚焦低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）,LDL-C的致病性,LDL-C升高似乎是动脉粥样硬化发生的必备条件，当LDL-C非常低时，即使存在其他危险因素，动脉粥样硬化过程也是非常缓慢。当血浆LDL-C达到一定的“允许值“，其他危险因素则起作用或独立性加速动脉粥样硬化进展。,血脂异常已成为中国的严重健康问题,2000-01年进行的以我国15,540名 年龄在35至74岁流行病学研究表明 24%处于血清总胆固醇增高的边缘 (200-240 mg/dl) ; 9%血清总胆固醇增高 (240 mg/dl) 19% HDL-C降低 (=240mg/dL),心血管病,北京1994-2002年因急性冠脉综合症入院治疗的患者中，58%既往有心绞痛或急性冠脉综合征病史。,赵冬，第六届国际心脏病预防大会报告,(%),赵冬等,BRIG项目：急性冠脉综合征患者住院前危险因素的治疗率极低,(%),赵冬等,BRIG项目：复发性急性冠脉综合征患者住院前二级预防用药情况堪忧,他汀治疗的确切疗效,2009年他汀荟萃分析继续肯定他汀降低LDL-C在冠心病防治中的重要作用,Clin Ther. 2009;31:236-244,每降低1.0 mmol/L LDL-C，则心血管风险降低： 主要血管事件风险降低20% 主要冠脉事件风险降低23%,近10年美国的心脏病死亡率下降,他汀是否需要长期服用？,是否需他汀较大幅度降脂？,长期、强化降脂给病人带来更大的获益,58项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962）显示LDL-C降低幅度越大，时间越长、心脏事件减少（%）越多,Law MR. BMJ, 2003;326:1423,不同剂量他汀降LDL-C幅度比较1,现有他汀达到LDL-C降低3040所需剂量（标准剂量）,强调高危和中等高危患者 治疗强度至少要达到LDL-C降低30-40%,所有冠心病患者都应使用他汀治疗高危冠心病患者（心血管死亡风险2%/年）推荐大剂量他汀治疗,2009加拿大成人血脂异常及心血管疾病防治指南提出更积极的降胆固醇治疗方案,高危患者的血脂管理不设起始值 胆固醇管理更积极：新增了LDL-C的降低幅度应50%,Can J Cardiol 2009;25(10):567-579,2009年1月WHO更新了他汀的“规定日剂量”(DDD系统)立普妥新的“规定日剂量”即为20mg/日,http:/www.whocc.no/atcddd/,09年WHO更新的各他汀“规定日剂量”均一致增加,10mg,20mg,立普妥“规定日剂量”由10mg/日增加至20mg/日适当大剂量（20mg以上/日）为患者提供更多心血管保护,他汀是否需要长期服用？ 是否需他汀较大幅度降脂？,结论：LDL-C水平更低一些，降低幅度更大一些，病人获益多一些！,不稳定斑块破裂，导致慢性冠心病向急性冠脉综合征不断转换,慢性CHD,ACS,门诊,病房,大部分时间在门诊管理,均为冠状动脉粥样硬化性心脏病,阶段表现为炎症的急性与慢性状态,PC I/CABG术后,他汀持续治疗的必要性,AS进展期,稳定型心绞痛,斑块破裂,ACS猝死,破裂斑块修复,ACS后PCI/CABG术后,他汀持续治疗的必要性,Peter Libby, Circulation 2001;104;365-372,斑块形成,高血压合并促AS因子,门诊长期预防管理,门诊长期预防管理,ACS病房围手术期,他汀在血管性疾病适应症的拓展,他汀之父远藤章,1973年发现他汀,针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛 ACS，老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照,早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率,19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID,2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z,2005TNTIDEAL,在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者， 证实了更积极的他汀治疗能进一步获益,2006,SPARCL,证实了他汀在卒中二级预防的作用,十五年不懈探索奠定了他汀抗动脉粥样硬化的基石地位,重点干预人群,考虑因素心血管病总体危险干预后获益的证据,重点干预人群高血压患者近一半高血压患者合并高胆固醇ASCOT研究证据糖尿病患者糖尿病是冠心病的“等危症”CARDS研究证据多重危险因素患者高危或中危(PAD,AAA,TIA)HPS研究证据,ASCOT研究的重要性首次证实阿托伐他汀10mg降胆固醇治疗（平均血清LDLC 2.43mmol/L）可在降压治疗的基础上进一步显著降低冠心病和脑卒中,降压治疗,阿托伐他汀10mg降脂治疗,40%脑卒中,16%冠心病,27%脑卒中,36%冠心病,降LDL-C药物在糖尿病患者冠心病一级预防领域的新证据,阿托伐他汀糖尿病协作研究CARDS 是第二个由于显著的临床获益而提前结束的阿托伐他汀试验,治疗后阿托伐他汀组患者LDL-C水平,3.0 mmol/L (117 mg/dL),中位 LDL-C mmol/L,Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,3.0mmol/L117mg/dL,2.0mmol/L77mg/dL,阿托伐他汀组心血管事件相对危险降低37%,血脂“正常”还需用他汀吗？一场新的观念变革,取消“血脂合适范围”的描述，强调根据危险分层指导治疗策略,既往指南： 关于“血脂合适水平”的描述,NCEP ATP (2001)中国成人血脂异常防治指南 (2007),单位：mg/dL,中国 美国,摒弃,新近的血脂指南 (包括2009加拿大指南和2011 ESC/EAS指南) 均没有既往指南中(包括2001 NCEP ATP 和2007中国指南) “血脂合适水平”的描述； 这源于近年来血脂水平“分层管理”观念的深入人心,新指南 vs. 既往指南：高危/极高危人群取消LDL-C启动值,3. 中华心血管病杂志2007;35(5):390-413,1. European Heart Journal 2011;32:17691818,2. Can J Cardiol 2009;25(10):567579,4. Circulation 2004;110:227239,ACS,稳定性冠心病、T2DM、卒中,Lancet 2010; 376(9753): 16701681,即使基线LDL-C2mmol/L，也能从他汀治疗中获益,积极 vs. 常规,他汀 vs. 对照,所有研究,最新CTT(2010)汇总分析：他汀的心血管获益与基线LDL-C水平无关,2011 ESC/EAS指南：各危险人群的描述,European Heart Journal 2011;32:17691818,2011 ESC/EAS指南：治疗目标值更趋严格,European Heart Journal 2011;32:17691818,临床常见人群危险程度及目标值对比,ACS,稳定性冠心病、T2DM、卒中,他汀降脂外的多效性,他汀类药物调脂以外的作用,独特的稳定斑块作用不抑制平滑肌细胞增生，加强斑块帽，抑制斑块破裂对中心脂质的消耗和稳定作用抑制巨噬细胞等,独特的抗血小板血栓形成作用抑制血小板聚集和沉积降低纤维蛋白原、血粘度和PAI-1,减少炎症反应,恢复内皮功能改善内皮依赖血管扩张改善血管反应,Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,他汀多效性,单核细胞,LDL-C,黏附分子,巨噬细胞,泡沫细胞,氧化的LDL-C,斑块破裂,平滑肌细胞,CRP,他汀能逆转斑块吗？,斑块体积改变,6个月间平均百分比改变,Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68,p0.0001,氟伐他汀抑制急性炎症反应阻止斑块的破裂,Kae Nakamura, et al. Atherosclerosis. article in press,在 Apo-E 敲除动物模型中，氟伐他汀明显减少斑块的破裂(24.0% VS.55.5%,P0.05),55.5(10),对照组,C:对照组，T表示血栓，箭头表示纤维帽破裂D:氟伐他汀组，L表示管腔,55.5(10),他汀在老年患者使用,首次心血管事件,第三次心血管事件,所有心血管事件相对风险降低%,第二次心血管事件,第四次心血管事件,第五次心血管事件,Nanette Wenger et al. 2009 ACC会议,所有心血管事件定义为CHD死亡、非致死性MI、复苏成功的心跳骤停、血管重建术、与手术相关的MI、心绞痛、致死或非致死性卒中、TIA、PAD或因慢性心衰住院,TNT研究中年龄65岁的稳定性CHD患者，n=3809,-30%,-20%,-10%,0%,-22%,-33%,-25%,-23%,-30%,TNT研究65岁的老年亚组：阿托伐他汀强化治疗使老年心血管病患者持续获益,“与以前相比，医疗的改进使更多患者免于心脏事件死亡，而任何一位经历过一次心血管事件的患者，其再发事件的风险都相应增加。这一TNT亚组分析显示，老年冠心病患者使用阿托伐他汀强化治疗可持续降低各种心血管事件风险。” Dr. Nanette Wenger 埃默里医科大学心脏病学家、医学教授,针对TNT-老年亚组专家述评,他汀使用安全性,肌肉和肝脏相关不良事件,2 (0.1%),10 (0.7%),CK 10 x ULN,17 (1.2%),14 (1.0%),ALT 3 x ULN,6 (0.4%),4 (0.3%),AST 3 x ULN,0 (0%),0 (0%),横纹肌溶解,1 (0.1%),1 (0.1%),肝病不良事件,事件类型,阿托伐他汀N=1428n (%),安慰剂N=1410n (%),Colhoun HM, Betteri