头颈部恶性肿瘤诊治

化疗在头颈部恶性肿瘤综合治疗中的作用,福建省肿瘤医院头颈部肿瘤、淋巴瘤内科吴晖,概述,头颈部恶性肿瘤是指自颅底到锁骨上、颈椎前的所有恶性肿瘤，有头面部软组织、耳、鼻、咽、喉、口腔、唾腺、颈部软组织及甲状腺等部位的恶性肿瘤，一般不包括颅内、颈椎及眼内肿瘤约占全身恶性肿瘤的5%左右恶性肿瘤位列第6位肿瘤相关死亡原因位列第8位,以年龄50岁的男性多见，值得注意的是，近10年女性发病呈明显上升趋势吸烟和嗜酒是口腔、口咽、咽喉及喉部癌症的共同危险因素EB病毒(EBV)感染与鼻咽癌的发病相关 人乳头瘤病毒(HPv)感染与大约50的口咽癌相关在美国HPV阳性的头颈部鳞癌发生率增加，而HPV阴性（烟草和酒精相关）的头颈部鳞癌在下降,病理类型最常见为各种分化程度的鳞癌(约90%），其次为各类腺癌，未分化癌及肉瘤较少见治愈率约为40%70%，头颈部鳞癌5年生存率约42%，男性39%，女性51%，以甲状腺癌、腮腺癌、喉癌鼻咽癌等疗效较好，下咽癌、口咽癌最差头颈部肿瘤由于部位特殊，且需兼顾功能保留与美容及生活质量的需求，因此多学科综合治疗至关重要,治疗方法,局部治疗手术、放疗全身治疗化疗、分子靶向治疗,多学科综合治疗原则,系统评估：合理检查，准确诊断（包括分型、分期）整体规划：根据肿瘤情况和患者个体情况制定治疗计划密切随访：治疗期间密切观察，定期复查实时调整：根据疗效和耐受性及时调整,头颈部恶性肿瘤的综合治疗,根据病人的机体情况、肿瘤发生部位、肿瘤的病理类型、侵犯范围(病期)和发展趋势，有计划地、合理地应用现有的治疗手段，即手术、放疗、化疗、分子靶向治疗以期较大幅度地提高肿瘤治愈率、器官功能保留、延长生存期、提高病人生活质量,MDT团队,有效的治疗必须由多学科共同努力，包括,头颈外科放疗科化疗科神经外科整形外科口腔外科,语言治疗医生营养学家社会工作者临床护士镇痛神经治疗医生,多数头颈部恶性肿瘤生物学行为主要表现为为局部扩散和侵润，随后发生有规律的淋巴结转移早期患者以局部治疗为主的综合治疗,大部分病人需要全身治疗初诊时已属局部晚期或晚期（T3-4、N+、M+）；某些解剖部位的肿瘤如下咽癌，即使颈淋巴结阴性，常已产生隐匿、微小转移局部复发和/或远处转移（局部复发率50%60%，远处转移率20%30%）单纯手术和/或放疗作为解救治疗达到治愈或长期姑息治疗的机会不到10%，证明局部治疗手段尚不能根治这些晚期肿瘤的患者,大约40%的患者为早期病例 (T1-2 N0) 可仅行手术或放疗这样单一的治疗方式，根据原发部位不同选择治疗手段，两种治疗手段生存率相当，5年生存率达70%90%60%的局部晚期患者需行多种方式的联合治疗手术+术后放疗有高危特征（淋巴结包膜外侵犯和/或R1切除）手术+术后同步化放疗，化疗药物为铂类单药对于可切除但预期不能保留器官功能或难以修复或不可切除病例，首选同步化放疗手术放疗+C225与单纯放疗相比有较高缓解率、较长PFS和OS,局限期,广泛期或复发、转移病例,以化疗为主的姑息治疗部分局限复发病例也可联合放疗或手术靶向药物的应用是目前关注的热点，并有证据显示改善生存,头颈部鳞癌内科治疗,局部晚期新辅助化疗同步化放疗辅助化疗复发转移晚期患者的姑息化疗分子靶向药物治疗,新辅助化疗,即诱导化疗，是将化疗提前到局部治疗之前进行，即根治性手术或放疗前的化疗，一般至少给予2-4周期左右，不超过6周期,目的,使瘤体缩小，以利于局部根治性治疗（手术切除或局部放疗），提高治愈率，改善生存；保留器官功能（如保喉率），提高生活质量对手术标本的病理观察可以帮助判断新辅助化疗疗效，从而筛选合适的药物组成最佳方案破坏肿瘤细胞活力，防止手术时的扩散和转移避免在原发灶局部治疗后因肿瘤细胞减量而引起潜伏继发灶的快速生长早期用药减少抗药性产生的机会,病人一般情况良好，能耐受化疗和手术或放疗估计化疗后能够进行根治性手术切除或根治性放疗（病变未发生大范围扩散或转移）重要器官功能正常实验室检查：血常规、肝肾功正常等,新辅助化疗适应症,Single-Cycle Induction Chemotherapy Selects PatientsWithAdvanced Laryngeal Cancer for Combined Chemoradiation:A New Treatment Paradigm,目的：诱导化疗是否能提高器官保留率和生存率 诱导及辅助化疗方案 DDP 100mg/m2 d1 或卡铂AUC=6 5-FU 1000mg/m2 d1-5 civ,J Clin Oncol 24:593-598. 2006 by American Society of Clinical Oncology,文献1,同步化疗： DDP 100mg/m2 d1、d22、d43 或卡铂AUC=6,97例或喉癌,1周期化疗,肿瘤缩小50%,喉切除,肿瘤缩小50%,同步化放疗,CR,残留病灶,辅助化疗2周期,挽救性手术,97例,73例 缩小50%，CCRT,10例挽救性手术,24例诱导失败（缩小50%）早期手术,6例后期复发再手术,3例化放疗后,1例因放射性软骨坏死喉切除,治疗情况,诱导后,63例无手术,结果中位随访41.9月3年总生存率85%保喉率70%（69例）结论：这个结果与历史对照，提高保喉率和改善总生存率,评价诱导化疗+同步化放疗的组织学完全缓解率、器官保留率及挽救性手术率诱导及辅助化疗方案,文献2,Organ Preservation for Advanced Resectable Cancer ofthe Base of Tongue and Hypopharynx: A SouthwestOncology Group Trial,J Clin Oncol 23:88-95. 2005 by American Society of Clinical Oncology,DDP 100mg/m2 d15-FU 1000mg/m2 d1-5,同步化放疗方案 RT 72 GY+DDP100mg/m2,59例或期舌或下咽癌,诱导化疗2周期,PR,立即手术,PR,同步化放疗,辅助化疗3周期,2周期诱导化疗后,同步化放疗后,挽救性手术,结果：3年 OS 64%；PFS（保留器官）52%结论：在不损失生存率的前提下，有较好的器官 保留率,病例,男性，11岁，住院号：145555 以“发现右颈肿物伴疼痛、低热1月余”为主诉于2012年10月8日入院口咽部CT示：左侧口咽、鼻咽旁间隙巨大占位性病变，伴左侧颌下及颈部多发淋巴结肿大MRI示：1.考虑鼻咽癌累及颅底并左颈、左锁骨上、双咽后淋巴结转移并累及左舌下神经及左颈后肌群病理示：鼻咽非角化性未分化型癌,诊断,鼻咽非角化性未分化癌累及颅底、左舌下神经及左颈后肌群并左II、III、IV、V组及双咽后淋巴结转移 T4N2M0IVa期先天性心脏病（室间隔缺损）术后左侧髋关节滑膜炎治疗后双侧肘关节先天性畸形右手拇指并指切除术后,治疗过程,2012.10.17-2012.11.14予GEM+DDP方案诱导化疗2周期，肿瘤达PR2012-11-30开始IMRT，2012-12-04及 2012-12-25行“DDP （DDP总量70mg/m2）”同步化疗2周期，肿瘤达CRU2013.02.18-201.3.25期间行“吉西他滨+顺铂”辅助化疗2周期现无病生存,2周期化疗后,治疗前,治疗前,化疗2周期后,同步化放疗后,治疗前,化疗2周期后,同步化放疗后,同步化放疗后,化疗2周期后,治疗前,化疗前,2周期化疗后,同步放化疗后,对可手术切除的局部晚期头颈部癌，尤其是局部晚期喉癌、下咽癌和口咽癌可选择诱导化疗+同步放化疗诱导化疗+放疗同步化放疗与放疗相比不仅可以提高器官保留率，而且可提高患者2-3年的生存率，但不影响OS需全喉切除晚期下咽癌首选治疗方法为诱导化疗 +放疗/或同步放化疗挽救性手术,头颈部肿瘤综合治疗中国专家共识,新辅助化疗一般选择含铂方案，首选含铂类的联合化疗方案新辅助化疗疗效对预测放疗疗效有一定的价值，一般来说化疗敏感者对放疗亦可能敏感，对化疗无效者对放疗疗效亦可能较差新辅助化疗后手术，手术标本中肿瘤组织对化疗反应在指导术后辅助化疗方案的选择有一定价值,头颈部鳞癌内科治疗,局部晚期新辅助化疗同步化放疗辅助化疗复发转移晚期患者的姑息化疗分子靶向药物治疗,同步化放疗,对局部晚期不能手术（包括无法切净）或手术可能影响器官功能的病例，放疗同时给予化疗，除保持基本治疗疗效外，还可通过增加或协同作用提高局部控制，降低微小转移对于这部分病人，同步化放疗是一个重要的治疗手段在利用同步放化疗给局部晚期头颈部肿瘤患者带来生存获益的同时，也要注意其严重的毒副反应对患者生存质量所造成的影响以及老年患者的安全性,为了减轻同步化放疗的毒副反应，常采用单药化疗、药物减量和分割放疗已经证实有放射增敏作用的药物：DDP、Taxol、Taxotere、MMC、MTX、5-Fu、BLM、Hu等与放疗较好的安全的同步化疗药物是铂类抗癌药。放疗同时给予DDP，CR可高达90%，较单一放疗显著提高疗效Taxol是新近使用的一种同步化疗药物，临床进一步的研究正在进行中,不可手术局部晚期头颈部肿瘤,同步化放疗与单纯放疗比较,An Intergroup Phase III Comparison of Standard RadiationTherapy and Two Schedules of Concurrent Chemoradiotherapyin Patients With Unresectable Squamous Cell Head andNeck Cancer,不可切除的局部晚期头颈部磷癌1992-1999年共295例，分三组主要终点OS，其次CR、毒性反应,J Clin Oncol 21:92-98. 2003 by AmericanSociety of Clinical Oncology.,文献1,(70Gy),(DDP 100mg/m2 d1、22、43）,(5-FU 1000mg/m2 d1-4 DDP 75mg/m2 d1 q28d),对于接受手术治疗患者，手术期间中断放疗,结果,中位随访41月,结论,同步大剂量顺铂单药与常规放疗的联合模式，可改善局部晚期头颈部磷癌的生存，尽管毒性有所增加，但可以接受Arm C的分段化放疗，化疗方案为两药联合方案，远期生存降低，可能与治疗毒性及化放疗中断相关，虽然进行了挽救性手术，但仍无法弥补,Overall Survival After Concurrent Cisplatin Radiotherapy Compared With Radiotherapy Alone in Locoregionally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma,350例鼻咽癌入组单放疗及放疗+DDP40mg/m2/W主要终点OS,Journal of the National Cancer Institute, Vol. 97, No. 7, April 6, 2005,文献2,中位随访5.5年（单放176例，同步化放疗174例），在OS方面，同步化放疗显著好于单放,OS亚组分析：T1/T2（早期）两组无差异 T3/T4（局部晚期）CCRT组明显优于RT组,结论,对于局部晚期鼻咽癌，每周顺铂同步放疗的治疗是有希望的标准治疗,术后同步化放疗与术后单纯放疗比较,可切除局部晚期头颈部肿瘤,高危头颈部鳞癌术后同步化放疗（RTOG 9501）,459例（口腔、口咽、下咽及喉癌）肿瘤肉眼完全切除，术后具有：组织学证实2个区域淋巴结转移、淋巴结包膜受侵、手术切缘镜下阳性231例单放疗(60-66GY)，228例同步化放疗同步化疗以顺铂100mg/m2 d1、22、43目的：试图改善术后局部控制率（减少局部复发率）,416例可评价，中位随访45.9月,局控率：同步化放疗和单纯放疗组分别为82%，72%,同步化放疗组DFS更高,2组OS无显著差异,同步化放疗组不良反应显著增加同步化放疗组和单纯放疗组、度急性毒副反应分别为77%、34%同步化放疗组4例发生治疗相关死亡,不良反应,RTOG 9501结论,头颈部癌术后高危患者，同步化放疗显著改善局控率和无病生存毒性反应也明显增加OS无改善，可能与同步化放疗增加毒副反应导致死亡危险及复发后后续治疗的影响,局部晚期头颈部癌放疗同步化疗（EORTC 22931）,、期头颈部癌术后 随机接受同步化放疗或单纯放疗 放疗66GY 顺铂100mg/m2 d1、22、43,中位随访60月,PFS：CCRT 好于RT，分 别为 47%和36%,OS：CCRT 好于RT，分 别为 53%和40%,局部复发率：CCRT 低于RT，分 别为 18%和31%,局部晚期头颈部癌术后，大剂量顺铂同步放疗比单纯放疗更有效,结论,对这两个研究（RTOG 9501、EORTC 22931）进行分析显示对于淋巴结包膜受侵和切缘阳性的病例行同步放化疗(顺铂)可以提高生存率而对于没有包膜受侵和切缘阴性的病例即使有多个淋巴结转移，也未观察到从同步放化疗中获益的现象,目前，NCCN指南将这两个研究结果作为SCCHN术后辅助治疗指征的依据术后病理提示有淋巴结包膜受侵或切缘不净，则术后应行同步放化疗(顺铂)，反之，则仅行单纯放疗,其中50个同步放化疗研究的Meta分析：结果显示晚期SCCHN放化疗综合治疗较单一局部治疗（放疗）年绝对生存获益可达4.5，其主要贡献来自于同步放化疗5年绝对生存获益可达6.5局部区域控制获益9.3远处转移率获益2.5在同步放化疗的方案中又以含顺铂的方案疗效好目前认为同步放化疗是局部晚期SCCHN的标准治疗,值得注意的是，在同步放化疗中对化疗来讲，采用多药方案较单药方案及各多药方案间的比较均未见到明显差异在单药间比较时发现含顺铂的方案好于其他方案进一步采用更为强烈的化疗方案并未带来生存获益，可能其优势被治疗相关的不良反应所抵消文献证实同步放化疗明显增加急性和晚期毒副反应，并且治疗相关死亡率可达10一15,头颈部鳞癌内科治疗,局部晚期新辅助化疗同步化放疗辅助化疗复发转移晚期患者的姑息化疗分子靶向药物治疗,辅助化疗,是在有效的局部治疗（手术或放疗）之后进行的化疗，是局部治疗的一个补充，是目前癌症综合治疗中最常用的手段之一目的：清除残余和转移的亚临床微小癌灶，减少复发，延长无病生存期，提高肿瘤治愈率原则：通常在放疗结束后或手术后2-4周内开始，常给予多疗程治疗,法国IGR研究所于19831984年间随机选出38例无远处转移的未分化鼻咽癌患者，经局部70Gy放疗后，辅助化疗6个周期，PDD+ADM+VCR+BLM+CTX与同时随机的38例单用放疗和从历史病案（19791981年）选出的38例单用放疗比较辅助化疗组的远处转移率降低3年无复发生存率明显提高，71%比47%（但P0.03）,以色列的Tahima和日本的Tsuji也曾报告辅助化疗5年生存率显著超过单纯放疗,但也有一些相反的报告，如意大利的Rossi在放疗后辅助化疗6周期的VCR,CTX和ADM，随访44个月，与单用放疗组相比生存率无明显区别目前认为是否有效仍有争议,病例,游，女性，55岁，住院号104960,诊断：左颊粘膜中低分化鳞癌I期（T1N0M0）治疗：2008年9月行肿瘤根治术（外院）病理：左颊粘膜低分化鳞癌，侵及粘膜下层，淋巴结阴性,治疗经过,2008年9月行根治术，术后放疗，DT50GY2009年3月（术后6月）局部复发，手术切除，术后OF方案化疗1周期2009年7月局部复发（治疗后3月），手术切除，术后OF方案化疗1周期2009年8月局部复发，转我院予手术切除，术后放疗，放疗期间（DT18GY）局部复发，再行手术切除，术后予紫杉醇+顺铂方案化疗6周期，现仍无瘤生存（2年4月）,头颈部鳞癌内科治疗,局部晚期新辅助化疗同步化放疗辅助化疗复发转移晚期患者的姑息化疗分子靶向药物治疗,姑息化疗,存在远处转移和局部治疗失败的复发头颈部癌全身化疗是重要的治疗手段可配合局部放疗或手术治疗目的：延长生存时间，维持一定的生活质量，少数病例治愈化疗对这类病人的疗效有限，极少CR，且化疗具有一定的毒性，因此需进行疗效和风险评估，且贯穿治疗全过程,常用的药物,铂类（顺铂、卡铂、奈达铂）抗代谢类紫杉类吉西他滨博莱霉素异环磷酰胺等,常用化疗方案,DDP+5-FU总有效率50-80%CR低于10%,Phase II Trial of Docetaxel and Cisplatin CombinationChemotherapy in Patients With Squamous Cell Carcinomaof the Head and Neck,入选病人：复发或不可治愈的SCCHN，未化疗或仅新辅助化疗和/或同步化疗化疗方案：多烯紫杉醇75mg/m2 ，顺铂75mg/m2，均为第1天给药，三周重复36例可评价毒副反应和生存期，32例可评价疗效,Journal of Clinical Oncology, Vol 20, No 6 (March 15), 2002: pp 1593-1599,中位缓解期4.9月中位生存期9.6月1年生存率27%,结论,该方案为毒性反应可接受的有效方案相比于DDP/5-FU的标准方案，更高肿瘤反应率及生存率治疗时间短、粘膜炎发生率低,病例1,姓名陈 ，男性，53岁，住院号145586 鼻咽活检病理会诊示：(H12-02289）：（鼻咽）非角化性未分化癌MRI示：1、鼻咽壁肿块累及右咽旁间隙并颈部淋巴结肿大CT示：1、肝脏第II段低密度影，考虑囊肿可能，建议随访；2、双肾囊肿；3、双肺未见明显实质性病变；4、右侧第8后肋低密度灶，请结合相关检查,ECT示：1、右第6、8后肋、L4放射性异常浓聚，考虑肿瘤侵犯骨骼可能性较大。2、颌面部放射性异常浓聚，考虑：1）局部炎症；2）肿瘤累及局部骨骼，请结合MRI检查患者MRI示：1、L5棘突骨质信号异常，随访或同素骨扫描以除外转移；2、腰椎退行性改变并L4-5、L5-S1椎间盘突出,入院诊断：鼻咽非角化未分化癌颈部淋巴结转移、骨转移于2012.10.18-2012.12.24予PTX+DDP方案化疗4周期，肿瘤达CR，以后行鼻咽+颈部放疗+顺铂同步化疗现无病生存,化疗前,2周期化疗后,治疗前,2周期化疗后,化疗前,2周期化疗后,头颈部鳞癌内科治疗,局部晚期新辅助化疗同步化放疗辅助化疗复发转移晚期患者的姑息化疗分子靶向药物治疗,分子靶向药物治疗,基础和临床研究已证实，表皮生长因子受体(EGFR)的过度表达，预示着肿瘤的侵袭性、远处转移率及对放疗和化疗的抵抗性均增加，是目前公认的不良预后因素目前已知SCCHN的EGFR表达率可达95以上，实验研究已经证实，EGFR单抗与放疗共同使用时，可明显增加放疗的敏感性西妥昔单抗、尼妥珠单抗是获准上市的特异性针对EGFR的单克隆抗体,EGFR 信号通路,EGFR 可被配体（ EGF和 TGF-）激活 EGFR活化可导致受体的二聚体化 受体的二聚体化启动了细胞内信号级联反应和基因活化，从而促进细胞周期的进程,Baselga. Eur J Cancer 2001;37 Suppl 4:S16-S22.,EGFR靶点的重要作用,抑制细胞凋亡促进细胞增殖促进细胞的转移和侵袭促进血管生成促进细胞的去分化,Baselga. Eur J Cancer 2001: 37 Suppl 4:S16-S22.,EGFR单克隆抗体的作用机制,EGFR单克隆抗体与EGFR胞外部分结合竞争性抑制配体（EGF、 TGF- ）与EGFR的结合从而阻断下游的信号传导,Bonner JA等进行的期临床研究,比较了放疗联合同步EGFR单抗(西妥昔单抗)和单纯放疗的疗效424例SCCHN随访结果显示西妥昔单抗同步放疗3年局部控制率提高13(P=0.005)中位局部控制时间延长近10个月5年总生存率提高9(P=0.018)，生存期延长近20个月,N EIlgl J Med。2006，354：567-578,Lancet Oncel2010。11：2128,N Engl J Med 2008;359:1116-27.,研究设计,随机对照研究Cetuximab（爱必妥）+铂类为基础方案，一线治疗复发和/或转移性头颈部鳞癌222例Cetuximab+铂类+5-FU，220例铂类+5-FU化疗方案：DDP100mg/m2或卡铂AUC=5 d1 5-FU1000mg/m2 d1-4 Cetuximab首剂400mg/m2 ，以后 250mg/m2/W 最多6疗程,结果,结论,与单独铂类联合氟脲嘧啶化疗相比，加用西妥昔单抗明显改善一线治疗复发和/或转移性头颈部鳞癌的总生存,铂类治疗失败的复发和/或转移性头颈部鳞癌Cetuximab（爱必妥）单药，首剂400mg/m2，而后250mg/m2/周，用药6周；如进展可接受Cetuximab+铂类挽救治疗2001-6至2002-12，103例入选，53接受挽救治疗,Open-Label, Uncontrolled, Multicenter Phase II Study toEvaluate the Efcacy and Toxicity of Cetuximab As a SinglAgent in PatientsWith Recurrent and/or MetastaticSquamous Cell Carcinoma of the Head and NeckWhoFailed to Respond to Pl