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文档简介

先导化合物结构优选策略 降低心脏hERG毒性 1 报告内容 引言 药物的心脏毒性机制 解决办法 总结 4 1 2 3 2 hERG钾通道简介 hERG钾通道是由KCNH2基因编码的4个相同亚单位所构成的四聚体结构 主要功能区是hERG钾通道的电压传感器 hERG钾通道的中心疏水孔道 hERG钾通道属于电压门控型离子通道 3 因QT间期延长而撤市的药物 4 药物引起心脏毒性的原因 1正常的心电图2阻断心脏的快速延迟整流电流 IKr 造成心脏动作电位时程中QT间期延长 进而诱发尖端扭转性室性心动过速 TdP 严重时可引起突然死亡 IKr由hERG基因编码的Kv11 1钾离子通道传导 在整个动作电位时起到了重要作用 5 药物心脏毒性的机制 1直接抑制hERG钾通道2阻碍hERG钾通道蛋白转运3抑制内质网上hERG钾通道蛋白的转运从而降低IKr 影响心肌动作电位复极化 进而诱发TdP 严重时造成突然死亡 临床上主要表现为心电图 ECG 上QT间期延长 6 解决办法 药物的脂溶性和芳香性与hERG抑制活性密切相关 降低药物的脂溶性可以有效的降低药物的hERG抑制活性 降低脂溶性 引入吸电子基团 如引入F 磺酰基 杂原子 羰基 酰胺等 或将氨基替换为酰胺 磺酰胺等 降低碱性 引入羟基或者酸性基团均能使药物的脂溶性和碱性降低 引入氢键或生成负离子基团 改变手性 甲基策略改变构象 增加分子刚性 构象限制 7 降低脂溶性 8 9 引入F原子 10 将哌啶替换为氨基酰胺 11 将氨基替换为酰胺 12 引入羟基生成负离子基团 13 将2 甲氧基取代的苯环替换成羟基取代的环己基片段 14 引入酸性基团 15 改变手性 16 引入亚甲基改变构象 17 增加分子刚性 18 总结 解决办法 降低脂溶性 降低碱性 引入羟基 引入酸性片段和构象限制是降低药物对hERG钾通道抑制的5种常用的化学结构改造策略 展
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