伴有乙肝肿瘤患者抗病毒治疗

伴有乙肝的肿瘤患者抗病毒治疗 慢性乙肝的病理生理学进程 Cascade HBV复制的意义 Adaptedfrom AccessedMay25th2005 治疗流程 慢性乙型肝炎 代偿性肝病 失代偿性肝病 肝移植 免疫抑制患者等 HBeAg阳性 HBeAg阴性 ALT 2ULNHBVDNA 1 105 ALT 2ULNHBVDNA 104 ALT 2ULN IFN或恩替卡韦 拉米夫定 阿德福韦 替比伏定等 IFN 恩替卡韦 阿德福韦或拉米夫定 替比伏定等 观察 ALT升高或肝活检有中重度炎症者则治疗 恩替卡韦 拉米夫定或阿德福韦 替比伏定等 DNA病毒抑制是慢性乙性肝炎治疗的第一步 HBeAg血清学转换是HBeAg阳性患者停药的重要指征 标志物 HBeAg阳性慢乙肝 开始治疗 Anti HBe出现 HBVDNA下降 ALT复常 HBeAg转阴 PCR检测不到 HBsAg转阴 HBeAg阴性慢乙肝 开始治疗 HBVDNA下降 肝脏炎症反应和纤维化 治疗目标预防肝硬化预防肝衰竭预防肝癌提高生存率改善生活质量 SlidepresentedbyProf NNaoumov EASL2006 ALT复常 慢性乙型肝炎抗病毒治疗的药物 干扰素 Interferon IFN 普通干扰素长效干扰素 派罗新 pegasys PEG IFN 2a 核苷类药物拉米夫啶 Lamivudine LAM 阿地福韦 Adefovirdipivoxil ADF 恩地卡韦 Entecavir 替比夫啶 LdT 免疫调节剂传统干扰素 聚乙二醇 干扰素胸腺肽 1治疗性疫苗 研制中 联合治疗免疫调节剂联合核苷类似物核苷类似物的联合治疗 目前不推荐 LVD LdT 中医中药治疗 消除或永久抑制病毒DNA复制是治疗乙肝的首要目的 短期目标 持续抑制HBVDNA复制ALT复常 预防失代偿治疗期间和治疗后尽量减少肝脏炎性坏死 纤维化长期目标 预防肝功能失代偿预防进展到肝纤维化和肝细胞肝癌延长生命 国际的1年临床研究显示 替比夫定等抑制乙肝病毒的疗效 数据源于不同的研究 非直接对照 不同的人群 基线值 HBVDNA检测方法 1 HEPSERA PrescribingInformation2 ENTECAVIR PrescribingInformation3 TELBIVUDINEe PrescribingInformation4 Lauetal NEnglJMed 2005 352 2682 26955 Marcellinetal NEnglJMed 2004 351 1206 17 HBVDNA下降值Log10 1 2 2 3 4 3 6 5 4 6 9 6 5 4 5 3 7 4 5 5 5 2 4 1 8 7 6 5 4 3 2 1 0 阿德福韦酯 拉米夫定 恩替卡韦 替比夫定 PegIFN HBeAg 阳性 HBeAg 阴性 中国的1年临床研究显示 替比夫定等抑制乙肝病毒效果 数据源于不同的研究 非直接对照 不同的人群 基线值 HBVDNA检测方法 包含HBeAg阳性和阴性患者1 ZengMD MaoYM YaoGB etal Hepatology 2006 44 108 116 2 博路定说明书 中国的临床试验结果 3 HouJ L etal Presentedat Shanghai HongKongInternationalLiverCongress March25 28 2006 Poster180 HBVDNA下降的值Log10 1 2 3 2 HBeAg阳性和阴性 4 5 5 5 5 9 6 3 4 8 5 5 7 6 5 4 3 2 1 0 阿德福韦酯 拉米夫定 恩替卡韦 替比夫定 HBeAg 阳性 HBeAg 阴性 中国的1年临床研究显示 替比夫定等HBeAg血清转换率 HBeAg血清转换 1 2 3 2 3 数据源于不同的研究 非直接对照 不同的人群 基线值 HBVDNA检测方法 1 ZengMDetal Hepatology 2006 44 108 1162 YaoGBetal JGastroenterolHepatol 2006 21 suppl2 A126 Abstract174 3 HouJLetal InternationalLiverCongress 2006 abstract180 25 15 18 8 0 5 10 15 20 25 30 阿德福韦酯 拉米夫定 恩替卡韦 替比夫定 疗效的预测指征 24周HBVDNA水平可预测2年临床结果 HBeAg阳性患者 经替比夫定治疗 24周HBVDNAPCR检测不到者2年结果分析 乙肝治疗线路图概念早期定期监测HBVDNA 开始治疗 评估HBVDNA抑制程度 疗效的早期预测指标 快速HBVDNA降低 1log下降原发治疗失败 教育 继续治疗 顺应性差 开始治疗 乙肝治疗的线路图 范例 疗效的早期预测指征 24周时HBVDNA水平 完全病毒学应答 部分病毒学应答 不充分的病毒学应答 12周时初始应答者 DNA与基线相比下降 1log 乙肝治疗的线路图 范例 不改变治疗方案且可延长随访间隔 开始治疗 加强随访 考虑调整治疗方案 联合用药或换药 并缩短随访间隔 随机 开放 多中心IIIb期研究显示 24周从阿德福韦酯转换至替比夫定的患者可见到快速明显的病毒抑制且1年的病毒学反弹为零 A 替比夫定600mg day n 45 基线 24周 初步分析 52周 最终分析 B 阿德福韦酯10mg day n 44 C 替比夫定600mg day 阿德福韦酯10mg day n 46 C 1年病毒学反弹 替比夫定 4 阿德福韦酯 2 阿德福韦酯转换组 0 4 3 3 0 3 0 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Adefovir AdefovirtoTelbivudine Telbivudine 长期性的原因 1 如何能彻底治愈只有清除cccDNA2 如何清除cccDNA1 彻底抑制病毒复制 等待cccDNA和 或受染肝细胞耗竭 据推算至少需要 14年 或等待机体特异性免疫的恢复 个体差异很大 2 提高机体的特异性免疫 目前在试验阶段 只能作为辅助治疗 长期治疗有没有坏处 1 很多疾病需要长期 甚至终生 治疗 如糖尿病 高血压等 慢性乙肝 2 两个问题需要解决1 会不会有严重不良反应 核苷类似物是相当安全的 干扰素也可较长期应用2 病毒会不会变异而耐药 一些新的核苷类似物出现 也基本解决 104周常见不良事件发生率 5 以上发生率的不良事件 如何长期应用 核苷类似物 长期连续应用 耐药再加药或换药干扰素 达到低标准后 逐渐减量 长期小量维持 或间歇3 6月 每月复查 后进行3 6月抗复发治疗 逐渐延长间歇期 缩短治疗期 均需要探索 停止治疗后如何监测 对于应答者 监测ALT和HBV标志 包括HBVDNA 前3个月每月1次以发现早期反跳 以后每3个月 肝硬化病人和HBeAg HBVDNA仍然阳性者 到6个月1次对于无应答者需要进一步的监测 以发现延迟应答 以及计划下一步治疗 何时停止口服治疗 核苷类抗病毒药物 替比夫定 恩替卡韦 拉米夫定 或阿德福韦推荐的疗程为 最少 1 5年 HBeAg阳性病人 间隔6个月以上 2次均为HBeAg转换 HBVDNA阴性 LiverInternational2005 25 472 489 免疫抑制病人接受免疫抑制治疗或化疗前 应筛查HBsAg如果HBsAg阳性 推荐在治疗前6周至治疗后应用替比夫定 恩替卡韦 拉米夫定或阿德福韦 免疫抑制病人如何处理 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 预防化疗和免疫抑制剂治疗中HBV再活动 0 16 0 16 9 29 6 29 p 0 05 p 0 02 45例患者接受化疗 分为2组 年龄 性别 类固醇以及化疗两组具有可比性 因其他疾病接受化疗 免疫抑制剂 特别是肾上腺糖皮质激素 治疗的HBsAg阳性者 即使HBVDNA阴性和ALT正常 也应在治疗前1周开始服核苷类似物 拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦 替比夫定 化疗和免疫抑制剂治疗停止后 应根据患者病情决定停药时间 对耐药者 改用其他核苷 酸 类似物 核苷 酸 类似物停用后可出现复发 甚至病情恶化 应十分注意 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 抗炎保肝治疗 肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的重要因素 因而如能有效抑制肝组织炎症 有可能减少肝细胞破坏 延缓肝纤维化的发展 易善复 甘草酸制剂等制剂活性成分比较明确 有不同程度的抗炎 抗氧化 保护肝细胞膜及细胞器等作用 临床应用可改善生化学指标 肝功能损伤 肝细胞对有害物质的耐受性下降 解毒功能受损 膜结合的酶 脂代谢酶和解毒酶 活性下降 代谢功能受损 肝细胞中ALT AST溢出 各种病因均导致肝细胞膜结构的破坏 胞膜破裂磷脂丢失 脂质双层结构破坏 血液中ALT AST升高 刘建军等 医学综述2001 7 2 107 8 恢复细胞膜完整结构 恢复肝脏功能 修复受损肝脏细胞 易善复 PPC 补充丢失磷脂 易善复 修复肝细胞膜 有效恢复肝功能 易善复 修复肝细胞膜 有