慢性乙型肝炎治疗进展VIP

慢性乙型肝炎抗病毒治疗的进展 HBV感染的流行情况 全世界HBV感染者 3 5亿 中国HBV感染者 1 2亿 慢性乙型肝炎 3000万 20 可发展为肝硬化 1 5 可发展为肝癌 慢性乙型肝炎的特点 慢性乙型肝炎 HBV持续复制 肝脏病变持续存在和发展 慢性乙型肝炎的抗HBV治疗 一 干扰素 二 核苷类似物 三 免疫调节剂 一 非特异性免疫调节剂胸腺肽 胸腺素 1 左旋咪唑 中药等 二 HBV特异性免疫调节剂Pre S2和S蛋白疫苗CTL多肽疫苗DNA疫苗 慢性乙型肝炎的总体治疗目标 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和阻止疾病进展减少和防止肝脏失代偿 肝硬化 HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间最大限度地长期抑制或消除HBV 持续病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要病因 HBVDNA水平与肝癌的相关性 台湾队列研究 3851例HBsAg阳性者经13年隨访 肝癌病死率与基线HBV病毒载量关系 1 00 0 96 0 92 0 88 0 84 0 80 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 生存分布函数 生存时间 年 HBVDNA 103cp mL 低水平HBVDNA1 6x103 105cp mLRR 1 8 0 5 5 8 高水平HBVDNA 105cp mLRR 9 9 3 2 31 0 HBeAg和肝癌的关系 肝癌累积发生率 0 HBsAg HBeAg HBsAg HBeAg HBsAg HBeAg 1 2 4 3 5 6 7 8 10years 9 0 2 4 6 8 12 10 台湾对11893例乙肝病人的长期随访 研究HBeAg和肝癌的关系 HBeAg转换可以有效减少肝硬化的发生率 1 LiawYFetal Hepatology1988 2 LiawYFetal 2005 3 Hsuetal Hepatology2002 肝硬化 例数 年 HBeAg 15093352 4 21346 83 5 2746 81 5HBeAg血清转换32698 6210 9 状态 例数 随访 年 抗病毒治疗的一般适应证 ALT 2 ULN如用干扰素治疗 ALT应 10 ULN 血总胆红素水平应 2 ULN ALT 2 ULN肝组织学 KnodellHAI 4 或 G2炎症坏死HBVDNA 105拷贝 ml HBeAg阴性者为 104拷贝 ml 具有 1 并有 2 或 3 的患者应进行抗病毒治疗 对达不到上述治疗标准者 应监测病情变化 如持续HBVDNA阳性 且ALT异常 可根据肝穿刺病理结果 如G2炎症坏死需要抗病毒治疗 应注意排除由药物 酒精和其他因素所致的ALT升高也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常 干扰素治疗慢性乙型肝炎 普通 干扰素聚乙二醇干扰素 普通 干扰素治疗HBeAg阳性慢乙肝荟萃分析 37 33 8 2 17 0 10 20 30 40 50 HBVDNA 106拷贝 mL HBeAg消失 HBsAg 阴性 干扰素 未治疗 12 对15个RCTs的荟萃分析 837例病人 IFN5to10MIU每周三次 4至6个月 病人比例 普通 干扰素治疗HBeAg阴性慢乙肝荟萃分析 HBVDNA nALT 两者都应答 HBsAg 干扰素6 12个月 对照组 28 29 24 2 5 10 0 0 6 4 0 20 40 Hadziyannisetal JHepatol1990 11 S133 S136Fattovichetal Hepatology1992 15 4 584 589Loketal Gastroenterology2001 120 1835 患者 PEG IFN 2a和普通干扰素治疗比较 25 39 35 33 26 35 IFN4 5MIUtiw PEG IFNa 2a180ugqw HBeAg转阴率 HBeAg转阴率 n 46 n 51 n 51 n 51 HBVDNA转阴率 ALT正常率 HBeAg转换率 25 25 n 46 n 46 n 51 n 46 PEG IFN 2a治疗的联合应答率 显著优于普通干扰素 12 28 24 获得应答的病人 4 5MIUIFN 2a n 51 n 46 所有剂量组 n 143 P 0 036 Cooksleyetal JVH2003 干扰素治疗能显著减轻肝组织炎症Knodell指数下降 Hepatology 1997 26 1621 1625 10 3 9 3 5 3 9 8 0 2 4 6 8 10 12 背景资料42例慢性乙肝患者6MU tiw 24月随访12月以上 治疗组治疗前后对比P 0 01 干扰素对照组治对照组疗组对照组对照组对照组对照组 干扰素治疗患者的生存率更高 累积生存率 024681012 年份 50 75 100 治疗组 P 0 018 对照组 随访时间 年 Hepatology 1999 29 971 975 干扰素治疗患者原发性肝癌发生率降低 HCC累积发病率 50 25 024681012 年份 对照组 P 0 013 治疗组 随访时间 年 Hepatology 1999 29 971 975 干扰素治疗慢性乙型肝炎 根据5项长期随访 5 10年 研究结果 干扰素治疗完全应答者的长期持续应答率 80 90 HBsAg阴转率 25 65 但亚洲患者极少阴转KorenmanJetal AnnInternMed1991 114 629LauDT etal Gastroenterology1997 113 1660niederau cetal NEnglJMed1996 334 1422LokASF etal Gastroenterology1993 105 1833LinSM etal Hepatology1999 29 976 NEngJMed1996 334 1422Gastroenterology1997 113 1660Hepatology1997 26 1338Hepatology1999 30 257 Gastroenterology1993 105 1833Hepatology1999 29 971Hepatology1997 26 1621 干扰素治疗慢性乙肝小结 持久完全应答率 20 40 几点共识 适应证 ALT升高 3 5 ULN HBeAg和HBVDNA阳性的慢性乙型肝炎 禁忌证 重型肝炎和失代偿期肝硬化 不宜用于慢性HBV携带者和HBeAg阴性的慢性乙型肝炎 剂量和疗程 5MUtiw 疗程 6个月 完全应答者多数可获持久疗效 干扰素应答者可降低肝硬化和肝细胞性肝癌的发生 不良反应较多 较大 核苷 酸 类似物 拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定 拉米夫定治疗HBeAg阳性慢乙肝5年结果 27 37 54 56 63 38 42 65 69 77 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1 2 3 4 5 疗程 年 HBeAg血清转换患者 ALT 1 ULN n 41 ALT 2 ULN n 26 拉米夫定治疗HBeAg阴性患者4年 Gaiaetal AlimentPharmacolTher 2004 20 287 患者 月 22 74 42 94 n 83 66 60 39 8 34 40 59 0 100 12 24 36 48 75 50 25 N 94 0 7肝癌应答者中 拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展 野生型 n 221 YMDD变异 n 209 49 随机化之后的时间 月 0 5 10 15 20 25 0 6 12 18 24 30 36 安慰剂 n 215 YMDD变异 野生型 安慰剂 5 13 21 疾病进展的患者比例 阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙肝 MarcellinPetal 2004AASLD Abstract1135 ALT复常 HBVDNA 3logcopies ml HBeAg阴转 HBeAg血清转换 PCR方法 1000copies mL 阿德福韦酯治疗HBeAg阴性慢性乙肝5年研究结果 ITT 68 75 71 72 77 67 78 75 0 20 40 60 80 100 患者 血清HBVDNA 1000拷贝 mL ALT正常化 治疗时间 周 48 96 144 192 48 96 144 192 n 69586965556453645955 67 240 69 240 恩替卡韦治疗48周时HBVDNA 300c mL ETV n 354 LVD n 355 ETV n 325 LVD n 313 ETV n 141 LVD n 145 67 患者比例 36 90 72 19 1 P 0 001P 0 001P 0 0001 初治eAg 初治eAg LVD失效eAg TTChangNEJM354 10 Mar9 2006 1001 1010CLLai NEJM354 10 Mar9 2006 1012 1020 恩替卡韦治疗48周时组织学改善情况 ETV n 314 LVD n 314 ETV n 296 LVD n 287 ETV n 124 LVD n 116 72 患者比例 62 70 61 55 28 P 0 009P 0 01P 0 0001 初治eAg 初治eAg LVD失效eAg 恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢乙肝48周和96周时HBeAg血清转换比例 P 0 33 LVD ETV 患者比例 48周时 96周时 替比夫定治疗且未出现基因型耐药HBeAg阳性慢性乙肝患者 累积e抗原血清学转换率 GLOBE与015研究中 HBeAg阳性和HBeAg阴性CHB患者应用替比夫定或拉米夫定治疗2年 在这两项研究接受替比夫定治疗的患者中入组847名患者继续替比夫定治疗2年 2303研究 统计HBeAg阳性且未出现基因型耐药患者中累积HBeAg血清学转换率 替比夫定治疗至4年患者的e抗原血清学转换率逐年增加 替比夫定一年的HBeAg血清学转换率达25 HBeAg血清学转换率 亚洲人群数据 目前中国上市的核苷 酸 类似物共有四种 我们对其大型临床研究中1年的e抗原血清学转换数据进行对比 素比伏 显示出了高e抗原血清学转换的优势 1年 均为ITT分析 非头对头比较 核苷 酸 类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程 目前抗病毒药物特点比较 核苷 酸 类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化 干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久耐药变异较少需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者 慢性乙型肝炎抗毒治疗存在的