【毕业学位论文】（Word原稿）绿色瘤为首发症状的难治性急性髓系白血病的临床分析 ——附1例报告并文献复习

兰州大学硕士研究生学位论文 绿色瘤为首发症状的难治性急性髓系白血病的临床分析 附 1例报告并文献复习 - 1 - 前言 绿色瘤是急性髓系白血病髓外浸润的一种临床表现，可早于白血病出现，也可与白血病同时或之后发生。以眼眶绿色瘤为首发症状的急性髓 细胞性 白血病（ 在临床上不多见，难治性 继发出血、感染，死亡率极高。应适时联合应用无交叉耐药的多种药物化疗，而骨髓抑制、出血、感染是化疗最常见的并发症。目前主要联合应用无交叉耐药的多种药物化疗，同时应积极给予升白、纠正贫血、抗感染等支持治疗预防并发症。此外，靶向治疗也是治疗难治性 我院于 2011年 03月 07日收治 1例以绿色瘤为首发症状的难治性 者。 现将该患者的诊治经过介绍如下。 病例报告 1. 一般资料 姓名： 籍贯： 甘肃省兰州市 性别： 女 住址： 甘肃省兰州市 年龄： 8 初诊日期： 2011年 03月 07日 职业： 学生 死亡日期： 2011年 10月 08日 民族： 汉 族 住院号 ： 00514083 婚姻： 未婚 2. 主诉 眼部外伤导致左侧眼睛肿胀，伴眼睑下垂 1月。 3. 现病史 患儿，女， 8岁，主因 “ 眼部外伤导致左侧眼睛肿胀，伴眼睑下垂 1月 ” ，就诊于兰大二院眼科门诊，查血常规发现三系细胞减少，遂于 2011 年 3 月 7 日就诊于我院。门诊行血常规：血红蛋白 81g/L，血小板 26 109/L， 白细胞 109/L， 红细胞 1012/L， 外周血涂片见大量原始幼稚细胞，红细胞大小基本一致，血小板单个偶见。凝血功能未见 异常，行骨髓穿刺涂片提示急性非淋巴兰州大学硕士研究生学位论文 绿色瘤为首发症状的难治性急性髓系白血病的临床分析 附 1例报告并文献复习 - 2 - 细胞白血病，门诊以 “ 急性非淋巴细胞白血病 ” 收住。自发病以来，患者神志清，精神尚可，夜间睡眠及饮食佳，大小便如常，近期体重无明显增减。 4. 既往史 既往体健，无 “ 乙肝、结核病、伤寒 ” 等传染病史，无 “ 高血压、糖尿病 ”等慢性病史，否 认食物及药物过敏史，无重大精神创伤史，无输血史，预防接种史不详。 5. 个人史 出生及生长于原籍，无长期外地居留史，否认疫区接触史，接触放射线及化学物品史不详，无特殊不良嗜好。 6. 婚姻史及家族史 未婚。否认家族中遗传、传染、肿瘤等病史。 7. 体 格检查 查体： T P 85次 /分， R 21次 /分， 0/65育正常，营养中等，神志清，精神尚可。全身皮肤黏膜苍白，无出血点、黄染、皮疹，温度及湿度正常，弹性正常。全身浅表淋巴结未触及肿大。左眼睑下垂，左眼球向上运动受限，左眼后弓肿物，质硬，活动度差。睑结膜苍白，巩膜无黄染，双侧瞳孔等大等圆，直接、间接对光反射灵敏。耳鼻未见异常，口唇苍白，口腔黏膜光滑，咽部无充血，双侧扁桃体无肿大。颈软无抵抗，颈静脉无怒张，气管居中，双侧甲状腺无肿大。胸骨压痛阳性，胸廓对称无畸形，双侧呼吸动度一 致，触觉语颤无增减，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音。心前区无隆起，心尖搏动正常，未触及震颤，心界不大，心率 85次 /分，节律整齐，心音正常，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，周围血管征阴性。腹部平坦，未见胃型、肠型及蠕动波，腹式呼吸存在，脐正常，未见腹壁静脉曲张。全腹柔软，无压痛，无反跳痛及肌紧张，无腹部包块，肝脾肋下未触及，肝脾及双肾区无叩击痛。 阴性 ，肝浊音界存 在，移动性浊音阴性 ，肠鸣音正常，约 4 次 /分，未闻及血管杂音。双下肢无水肿。神经系统未查及异常。 兰州大学硕士研究生学位论文 绿色瘤为首发症状的难治性急性髓系白血病的临床分析 附 1例报告并文献复习 - 3 - 8. 实验室 检查 血 常规：血红蛋白 81g/L，血小板 26 109/L,白细胞 109/L,红细胞 1012/L。外周血涂片见大量原始幼稚细胞，红细胞大小基本一致，血小板单个偶见。凝血功能未见异常。 骨髓穿刺涂片：骨髓增生极度活跃，粒系异常增生，以原粒细胞（ +型）为主，占 79%，早幼粒细胞占 原粒细胞胞体大小不一，多呈类圆形，可见 体，核圆形或不规则形，核仁隐显不一，红系相对受抑，可见骨小粒，以白血病细胞为主组成。眼部肿物活检：绿色瘤（考虑为白血病细胞侵及眼眶所致）。 色：阳性。流式免 疫分型检测： 染色体核型分析： 46， 16种融合基因： 性， 性，性， 性， 阴性， 性， 性， 性， 性， 性， 阴性， 阴性， 性， 性， 性。 后相关基因突变检测： 因突变 阳性，816性， 阴性， 性。 9. 初步诊断 10. 治 疗经过 该患者治疗分为两个阶段： 一、诱导缓解治疗阶段： 2011年 03月 08日 请眼科医生会诊协助诊治； 2011 年 03 月 09 日 行腰椎穿刺术及脑脊液检查明 确有无侵及中枢，同时给予地塞米松鞘内注射预防中枢神经系统白血病。 骨髓穿刺涂片结果回报提示患者为急性髓系白 血病（ 明确无明显化疗禁忌症后，给予给予 甲氧柔红霉素 10mg qd 托泊甙 100mg qd 糖胞苷 100mg qd 疗程诱导治疗。 治疗前后采血，按常规定期进行血常规检查，根据血象结果进行输血及促造血治疗。 2011 年 03 月 14 日 患者诉鼻部溃疡，考虑为血小板低所致，给予输注血小板治疗，并给予复方薄荷油、红霉素软膏鼻用。 兰州大学硕士研究生学位论文 绿色瘤为首发症状的难治性急性髓系白血病的临床分析 附 1例报告并文献复习 - 4 - 2011年 03月 16日 患者第一次化疗结束，左眼肿胀未见明显缓解，左眼睑仍下垂，左眼球活动受限。复查骨髓穿刺涂片提示：原粒细 胞（ +型）为主，占 提示诱导化疗后未缓解。 2011 年 03 月 18 日 患者处于化疗间歇期，自诉发热，咳嗽，考虑为上呼吸道感染，遂给予头孢他啶、炎琥宁抗感染治疗。 2011年 03月 21日 0日 多次复查血常规提示三系减少，给予血小板、重组人粒细胞刺激因子及人白介素对症治疗。 表 1 患者住院期间血常规检查 日期 血红蛋白含量 (g/L) 血小板计数（ 109/L） 白细胞计数（ 109/L） 035 15 13 0361 11 30 1 35 28 2 035 6 35 13 011年 03月 31日 继续给予第二次诱导缓解治疗， 三氧化二砷（氟达拉滨 30mg qd 糖胞苷 100mg qd 50ug qd 氧化二砷 5mg qd 2011年 04月 02日 血常规提示血红蛋白 60g/L，输注红细胞 2U。 2011年 04月 11日 患者发热、咳嗽，体温可达 脉搏 84次 /分，呼吸 19次 /分，给予头孢他啶抗感染治疗。 2011年 04月 13日 患者仍发热，最高体温可达 脉搏 100次 /分，呼吸 25次 /分，听诊双肺呼吸音粗，可闻及干湿性啰音。患者发热已逾期三天，改用泰能抗感染治疗。 2011年 04月 14日 化疗结束，患者左眼肿胀明显缓解，左眼睑无下垂，眼球运动正常。复查骨髓穿刺涂片提示：原粒细胞（ +型）为主，占 化疗期间行腰椎穿刺术及鞘内注射（甲氨蝶呤 15mg 次，脑脊液检查均正常。 2011年 04月 15日 患者体温仍未下降，最高可达 考虑为耐甲 氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌所致的系统感染，改为去甲万古霉素抗感染治疗。患者体温下降。 2011年 04月 21日 患者体温再度升高，考虑存在真菌感染，给予氟康唑抗真菌治疗后体温恢复正常。 2011年 04月 30日 继续行 达拉滨 30mg qd 糖胞苷100mg qd 50ug qd 兰州大学硕士研究生学位论文 绿色瘤为首发症状的难治性急性髓系白血病的临床分析 附 1例报告并文献复习 - 5 - 2011年 05月 05日 化疗结束，过程顺利，疗程中未见明显副反应。骨髓穿刺涂片：粒系原粒细胞占 2%，提示治疗后完全缓解。 2011 年 05 月 08 日 复查血常规提示粒细胞缺乏 ，给予重组人粒细胞集落刺激因子治疗。 2011 年 05 月 14 日 患者高热，体温最高可达 血常规示白细胞 109/L，考虑患者粒细胞缺乏合并感染，给予物理降温，重组人粒细胞集落刺激因子 100 g，并加用泰能抗感染治疗，患者体温恢复正常，复查血象较前明显上升。 表 2 患者住院期间血常规检查 日期 血红蛋白含量 (g/L) 血小板计数（ 109/L） 白细胞计数（ 109/L） 030 30 45 24 45 9 45 13 45 40 40 29 45 104 15 045 135 55 195 57 175 55 53 55 13 55 7 50 66 、强化治疗阶段： 2011 年 06 月 08 日 行腰椎穿刺术及脑脊液检查明确有无侵及中枢，同时给予地塞米松鞘内注射预防中枢神经系统 白血病； 2011 年 06 月 09 日 行骨髓穿刺术检查骨髓象，明确有无复发。 骨髓象：疗后完全缓解骨髓象。 2011 年 06 月 10 日 患者一般状况良好，骨髓象提示未复发，给予 柔比星 20mg qd 糖胞苷 100mg 托泊甙 100mg qd 化治疗，化疗后复查骨髓象提示完全缓解。 治疗前后采血，按常规定期进行血常规等相关检查，根据血象结果进行输血及促造血治疗。 兰州大学硕士研究生学位论文 绿色瘤为首发症状的难治性急性髓系白血病的临床分析 附 1例报告并文献复习 - 6 - 表 3 患者住院期间血常规检查 日期 血红蛋白含量 (g/L) 血小板计数（ 109/L） 白细胞计数（ 109/L） 0600 250 616 165 605 52 65 39 600 9 65 26 65 32 1 2011年 07月 19日 给予强化治疗 托蒽醌 5mg qd 糖胞苷 95mg 托泊甙 90mg qd 化疗后复查骨髓象提示完全缓解骨髓象 。 表 4 患者住院期间血常规检查 日期 血红蛋白含量 (g/L) 血小板计数（ 109/L） 白细胞计数（ 109/L） 0722 210 714 226 75 106 2 0700 77 85 17 85 1 85 33 85 6 83 14 85 22 800 26 011年 09月 24日 行骨髓穿刺复查骨髓象， 骨髓象： 系比例偏高）。 明确无明显化疗禁忌后行 柔比星 20mg 糖胞苷 100mg 托泊甙 100mg 化治疗。 2011 年 09 月 27 日 复查血象提示白细胞 109/L，血生化示：,肌酐 。嘱患者避免感染，同时加强保肝、碱化及水化尿液等支持治疗。 2011年 09月 28日 患者全身出现红色皮疹，考虑为化疗药物副作用，给予抗过敏对症治疗，患者全身皮疹消退。 2011 年 09 月 30 日 患者化疗结束，复查血常规提示白细胞 109/L，给予重组人集落粒细胞刺激因子治疗。 2011年 10月 05日 患者发热，体温最高达 全身乏力不适，纳差，今晨出现恶心呕吐，呕吐物为咖啡色液体。大便呈咖啡色，质软，小便量少。粪常规示：潜血实验阳性 2+。给予奥美拉唑抑酸，白眉蛇毒凝血酶止血治疗。患者于晚 7时再次排咖啡色便一次，并呕吐，呕吐物仍为咖啡色液体。血压波动于兰州大学硕士研究生学位论文 绿色瘤为首发症状的难治性急性髓系白血病的临床分析 附 1例报告并文献复习 - 7 - 489率 160分，躁动不安，脉搏细 弱，急查血常规提示三系严重降低，生化提示肝肾功能均受损，酸中毒。弥漫性血管内凝血提示 疗上以补液为主，同时给予镇静、吸氧、升压、 止血 及抗感染 等对症支持治疗未见明显好转。 2011年 10月 06日 患者病情危重，神志模糊，烦躁不安，双侧瞳孔等大等圆，对光反射迟钝，全身皮肤多处淤点、瘀斑，双侧球结膜出血，双肺呼吸音粗，排解柏油样大便两次。给予输血、吸氧、升压、抑酸等治疗后患者一般情况无好转。 2011年 10月 07日 患者仍烦躁不安，解黑便两次，拟行继续维持治疗，患者家属表示拒绝进一步治疗。 2011年 10月 08日 患者意识丧失，呼吸、心跳停止，呼吸、脉搏、血压测不出，双侧瞳孔散大固定，大动脉搏动消失，宣布临床死亡。 患儿粒细胞缺乏继发感染，并发 化道出血，感染性休克，造成多器官功能衰竭，于 2011年 10月 08日死亡。 表 5 患者住院期间血常规检查 日期 血红蛋白含量 (g/L) 血小板计数（ 109/L） 白细胞计数（ 109/L） 0930 120 930 110 930 104 03 4 015 24 化：天冬氨酸氨基转移酶 163U/L，丙氨酸氨基转移酶 312U/L，总蛋白 ，白蛋白 ，总胆红素 ，直接胆红素 60，间接胆红素 ，胆汁酸 ，二氧化碳 ，尿素氮 ，肌酐 ，尿酸 437，钠 ，钙 ，磷 ，阴离子间隙 。弥漫性血管内凝血：抗凝血酶 -不凝，凝血酶原时间 血酶原活动度 20%，血浆凝血酶比值 维蛋白原含量 ，部分凝血酶时间 血酶时间 ， ， 性髓 细胞性 白血病（ 色瘤 兰州大学硕士研究生学位论文 绿色瘤为首发症状的难治性急性髓系白血病的临床分析 附 1例报告并文献复习 - 8 - 病例分析 形态学特点及临床意义 绿色 瘤为髓系白血病在骨膜下或软组织内所形成的一种局限性浸润，因新鲜肿瘤组织切面呈绿色而得名。由于通常可以找到急性髓 细胞性 白血病（ 确凿证据， 1966年 1。绿色瘤分布范围较广，可累及皮肤、软组织、淋巴组织、骨膜及骨组织等，尤其好发与眼眶、纵膈及子宫等处 2。发生在眼眶的绿色瘤因眼球突出引人注目。绿色瘤尤其好发于儿童及青少年，国内报道称儿童及青少年眼部肿瘤有 5%为绿色瘤 3，一般于眼眶前部或眼眶附近可触及质地坚硬的结节状肿物，常不能移动，无压痛。绿色瘤可发生于 性髓系白血病（ 急变期及骨髓增生异常综合征 （ 等疾病。诊断绿色瘤主要依靠肿瘤病理活检 4。 病率很低，协和医科大学报告其发病率为 14/430)。 临床上 诊断 当未诊断白血病时，仅有 孤立病灶，而且诊断为 ，其骨髓组织学正常，但在 10 个月内发展为 慢性粒细胞性白血病或其他克隆性骨髓疾病，像骨髓增生异常综合征、真性红细胞增多症，以及不明原因髓外造血的骨髓纤维化等均可出现 例属于第一种情况。 染 与 出血倾向 是导致死亡的主要原因 患者在化疗间歇期反复发生感染，而感染是 例患者属于首治的难治性 疗原则上主张采用多种无交叉耐药的化疗药物，在患者耐受范围内尽量加大常规化疗药物的剂量，除了化疗药物对机体的骨髓抑制作用，白血病细胞也可抑制 骨髓粒系祖细胞生成，在诱导缓解期极易发生粒细胞缺乏症，从而引起各种细菌及真菌感染。此外，粒细胞缺乏的持续时间兰州大学硕士研究生学位论文 绿色瘤为首发症状的难治性急性髓系白血病的临床分析 附 1例报告并文献复习 - 9 - 超过 2周者，几乎都有严重的感染。粒细胞的功能缺陷，趋化、游走、吞噬及杀菌功能降低，不能产生正常的炎症反应，感染也极易扩散。长期住院的患者感染多为院内获得，且病原菌常呈耐药性。本例最终因粒细胞缺乏继发感染致呼吸循环衰竭及多器官功能衰竭而死亡。 出血 倾向 是 床 （白血病浸润、出血倾向、贫血与感染、发热）表现 之一 ，如果不能及时控制与缓解，后果严重。 本例患者出血倾向较明显， 血小板减少是引起出血的 重要原 因 之一 。骨髓内的巨核细胞系被白血病细胞排挤，由其产生的抑制因子干扰巨核细胞的正常增生分化从而导致血小板生成减少，同时还影响血小板的功能。其次 ，由于白血病细胞浸润、感染内毒素以及大量化疗可导致血管壁损伤，细菌感染释放具有抗凝作用的多糖体，以及肝功能损害严重引起的肝源性凝血功能紊乱均 可促 使出血 或 /和 加重 出血 。 此外，有部分病人出现凝血障碍，或者出现纤溶亢进亦是促使出血或 /和加重出血的因素。患者 以皮肤瘀点、瘀斑、齿龈渗血、鼻出血 等 较为常见。 患者行 案化疗第五天出现呕吐、黑便，血小板为 4 109/L，粪常规潜血 试验阳性（ +），天冬氨酸氨基转移酶 163U/L，丙氨酸氨基转移酶 312U/L，抗凝血酶 -不凝，部分凝血酶时间 ，纤维蛋白原降解产物 临床常采取 积极输注血浆、血小板及红细胞 等治疗措施 ， 以求缓解病情。由于出血与凝血是人体相拮抗的一对矛盾，当体内器官组织持续出血时，机体会动员所有的凝血因子来对抗出血，当超过一定的“度”时，微小血管内流动的血液会出现高凝状态，故而并发弥散性血管内凝血（ 其最严重的并发症之一。当 患者处于 态而不能缓解， 凝血因子消耗殆尽， 随之而来的是更为严重的后果。 患者 的组织器官会持续出血， 而呈现缺血缺氧的一系列病理生理改变， 最终 导致 多器官功能 衰竭 ，死亡难以避免。 临床上常以检测 5。研究表明，急性髓系白血病多存在因突变阳性，常伴有较高的复发率及较差的预后 6, 7。本例与 均高表达 , ，提示完全缓解率低、预后差。 ， ， 均为高表达。 们是鉴别 特异性比 8。 3型中表达较低，是鉴别 9。兰州大学硕士研究生学位论文 绿色瘤为首发症状的难治性急性髓系白血病的临床分析 附 1例报告并文献复习 - 10 - 由此可见，对 型及预后的评估有重要的临床意义。 本例患者 2个疗程骨髓象未达完全缓解，髓外白血病仍然存在，根据中华医学会血液病分会制定的 发难治性）诊疗指南（ 2011版），属于难治性 众所周知， 白血病的多药耐药（ 直是困扰 其治疗的一大障碍，也是 其 复发的根源。 是 生难治的根本原因之 一。 目前针对难治性 10。采用的 较而言， 过针对性治疗和预防可以使患者耐受 11。本患者亦采用 案治疗后达到完全缓解。同时也有研究表明，针对难治性急性 髓系白血病的疗效而言， 骨髓抑制作用也明显弱于 于化疗方案的选择也需要结合患者耐受情况考虑 12。 经验总结 首治患者多联合应用对白血病细胞敏感的药物，且应在患者耐受的范围之内尽可能的加大药物剂量，争取在短期内杀伤大量白血病细胞使疾病达到完全缓解 。 化疗药物多具有较强的骨髓抑制作 用，为减轻其毒性，化疗药物应间歇使用，因血细胞从骨髓增殖池释放至 外周血的时间为 8，故化疗间歇期以 1注红细胞、血小板及各种促造血因子可用于血细胞显著降低的患者。 理补液： 以扩充血容量，维持循环状态稳定，可避免重要脏器灌注不足。大量白血病细胞破坏分解时血尿酸增高，充分输液可碱化尿液。 兰州大学硕士研究生学位论文 绿色瘤为首发症状的难治性急性髓系白血病的临床分析 附 1例报告并文献复习 - 11 - 因化疗药物多有胃肠道毒性，在化疗过程中，除了给予 5时补液补充能量摄入也是维持机体稳定的重要 举措。 目前白血病患者的革兰阳性球菌感染呈上升趋势，且致病菌多出现耐药，对于怀疑感染发热患者应反复寻找病原菌并进行药敏实验，本例患者多次行细菌培养均未发现可疑致病菌，可能为标本抽取及实验误差所致，故先按经验早期应用足量广谱高效抗生素控制感染，再根据病情调整用药。对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌感染首选万古霉素或去甲万古霉素。氟康唑对白色念珠菌、新型隐球菌敏感率较高，怀疑合并真菌感染时可选用。白血病患者化疗间歇期的感染多为粒细胞缺乏所致，所以积极补充促造血因子，提升血细 胞也是预防感染的重要手段。 积极治疗原发病是终止 理过程的关键。通过补充血浆容量、输血浆、血小板以纠正出血倾向，改善微循环，抢救休克。肝素的抗凝作用通过抗凝血酶 -发挥的，当抗凝血酶 -减少、血小板重度减低、且原发病因未去除时，使用肝素可能无效。对于怀疑为 致出血倾向者，不宜将抗纤溶药物作为首选止血药物，以免诱发或加重 对初诊 血液病患 者 ，尤其是合并有绿色瘤的患者， 要进行全面系统的实验室检测，即细胞形态学、 细胞化学、 免疫分型及融合基因 、病理活检 等项目检测。并对 其检测结果进行全面分析，有利于对疾病治疗方案的选择及转归的判断。 本例患者在病情危重之时拒绝 治疗，究其主要原因是医疗费用过重，家庭 承受压力较大 。如果卫生、医保等部门出台相关政策和法规，对于危重病的抢救在费用上有更大的优惠， 那么 患者的 治疗和 进一步深入研究探讨 效 都会有很大的帮助。 临床讨论 白血病 （ 是一组异质性 恶性克隆性疾病，系造血干细胞或祖细胞突变引起的造血系统恶性肿瘤， 是严重危害人类健康的十大高发肿瘤 之一 。 根据其病程发展速度及细胞分化程度，可分为急性白血病和慢 性白血病。急性白血病病情发展迅速，骨髓及外周血中以异常的原始和幼稚细胞为主，一般超过 20%。法 英协作组（ 据形态学特征将急性白血病分为 兰州大学硕士研究生学位论文 绿色瘤为首发症状的难治性急性髓系白血病的临床分析 附 1例报告并文献复习 - 12 - 急性淋巴细胞白血病（ ， 由此可见， 着研究的不断深入， 又将 0内分型将 22b， 90%（ 单核细胞 10%。这种分型 更便于研究与诊治。 急性白血病病情发展迅速，如不及时治疗， 死亡率很高。虽然近年来随着新药与新化疗方案的不断出现，对 资料显示，临床上应用蒽环类和阿糖胞苷可 全缓解 （ 达60%然而仍有 30%属于难治类型，同时尚有 40%者的 移植后复发成为“难治性白血病”。 新药与新化疗方案的的应用，以及药物 强度加大， 其副作用便凸现出来， 感染和出血 等并发症随之而来，它们 居白血病死亡原因的首位 13。因化疗强度加大，对骨髓抑制作用加强，从而能使得粒细胞缺乏期延长，导致感染频发； 此外，近年来抗生素的不规范使用，耐药菌呈上升趋势，感染更不易控制。 骨髓抑制及 严重感染时血小板减少， 使 出血 几率 明显 提高。感染与出血的后果是严重的，常可导致感染性休克、 除了 急性白血病的难治类型及治疗复发后成为难治白血病外 ，白血病的多药耐药也是难治性白血病产生的重要原因。多药耐药不仅仅指对多种不同结构及作用机理的化疗药物交叉耐药，也指耐药机制的产生受多种因素影响 14。 目前对白血病的发病机制尚未完全明确，加之对 难治性白血病的 诊 断标准尚未完全统一 ，所在在认识与治疗上有很大的难度 。 难治性 急性 白血病大多存在多药耐药，逆转其耐药性是治疗难治性 急性 白血病的关键所在。主要措施有无交 叉耐药的多种药物联合化疗、靶向治疗、干细胞移植及中药治疗等。 难治性急性髓 系白血病 的病因尚未明确，现今认为许多因素与其发病相关。如化学毒物、放射因素、某些染色体异常、遗传因素等 。 此外， 由于难治性急性髓系白血病易产生多药耐药，使其临床治疗效果欠佳， 也是其 “难治性”的根本原因之一。 学因素 致白血病作用较为确切，而且发生 产苯工厂的职工白血病的发病率高出普通人群的 5。苯的毒性作用与累积剂量有关，1124 兰州大学硕士研究生学位论文 绿色瘤为首发症状的难治性急性髓系白血病的临床分析 附 1例报告并文献复习 - 13 - 化剂可引起点突变。较长时间应用烷化剂的病人（包括肿瘤与非肿瘤 ）发生白血病的几率高出正常人群的 250倍以上。可能是长期应用烷化剂，激活癌基因致染色体异常，引发继发性白血病。潜伏期长达 5生白血病之前均有 期，白血病类型多为 及染色体异常多为复杂核型、单体 7（ 5q）和 扑异构酶抑制剂可导致 而引起染色体异常，引起继发型白血病，潜伏期为 6个月 至 5年，类型多为 5，受累染色体多为 211 内银屑病患者治疗用的乙双吗啉是一种强致染色体畸变的物质，有报道 称 15该药物有致白血病作用，此外银屑病本身可能也有增加急性髓系白血病的危险。白血病的类型多为 霉素、保泰松、长期接触氯乙烯或铅也与白血病的发病有关。 射因素 根据中国协和血液病学称，电离辐射诱发白血病已获得证实。日本的广岛、长崎遭受原子弹爆炸的辐射，白血病的发病率高出正常人群的 4766例白血病患者中 8%。 色体异常 某些染色体异常与白血病发病 有直接关系，染色体的断裂和易位可使癌基因的位置发生移动和被激活，染色体内基因结构的改变可直接引起细胞发生突变。t(8； 21)（ 传因素 的发病机制尚未完全明了。某些获得性疾病，像骨髓异常增生综合征、真性细胞增多症及原发性骨髓纤维化等均可能转化为外，伴有特殊染色体异常的遗传病，如 些转化与促发因素可能与 一个造血祖细胞或干细胞恶变所致。 胞体外培养的生长方式不同于正常内髓细胞，有不生长、小簇状生长、大簇状生长、簇 /克隆之比增加与罕见克隆伴正常的簇 /克隆比例。细胞的生长周期是由周期依赖激酶（ 周期素、 性激酶 (促进细胞运行，并由 视网膜母细胞瘤基因（ 扼制细兰州大学硕士研究生学位论文 绿色瘤为首发症状的难治性急性髓系白血病的临床分析 附 1例报告并文献复习 - 14 - 胞周期运行。 ，上述的促进因子过度表达，而抑制因子下调，提示其生长与扼制失衡，从而使白细胞过度增生。 药耐药机制 生机制非常复杂，涉及多种分子机 制，多种因素共同作用所致，归纳起来主要有：多药耐药基因（如 达上调；凋亡相关基因（如 达异常；酶介导的耐药，如谷光甘肽 达升高， 含量或活性降低； 造血微环境的耐药。 2. 急性髓细胞性白血病流行病学调查 根据中国协和血液病学， 流行病学调查显示，环境、职业及遗传因素与界各地发病率为 0万人口，年龄增加则发病率愈高， 30 岁为 1/10 万、 75 岁高达 17/10 万。由此可见 是一种中、老年 疾 病， 在成人急性白血病中发病率高达 80%儿童的发病率仅有 15%男性发病高于女性。 3. 关于难治性急性白血病（包括急性髓细胞性白血病）的诊断 根据 与 白血病反应、再生障碍性贫血（ 传染性单核细胞增多症 及恶性组织细胞病进行鉴别，可以作出准确的疾病诊断。然而对于难治性白血病的诊断却存在较大的难度。虽然国内外学者对于难治性急性白血病（包括 行了深入的研究，其目的是让临床医师能够较准确的判断疾病的转归，有助于临床合理用药，相继提出了许多难治性 急性白血病的诊断，但至目前诊断标准尚未完全统一，以下几种诊断标准供参考与商權： 根据中华医学会血液病分会制定的 发难治性）诊疗指南（ 2011版）16，标准方案诱导化疗 2个疗程后未达 第一次 个月内复发者。第一次 个月内复发，且经原方案再次诱导治疗失败。 2 次或 2次以上复发者。髓外的白血病持续存在。可见难治性白血病包括原发性难治及复发两大类。 兰州大学硕士研究生学位论文 绿色瘤为首发症状的难治性急性髓系白血病的临床分析 附 1例报告并文献复习 - 15 - 1990 年 7提出难治性白血病的诊断标准，初治病例，用经典诱导方案缓解治疗无效。第一次 6内复发。第一次 6原诱导方案治疗失败。 2次或 2次以上复发。 1996年 8提出难治性急性白血病的诊断标准，初治病例，正规方案诱导化疗 2 个疗程未缓解。首次 109/疗难治性急性髓系白血病的完全缓解率达 55%，且患者耐受性较好，并发症较少。近年来低剂量全身照射的抗肿瘤作用越来越被人们关注，其作用机制主要与增强T 细胞对有丝分裂原刺激的增殖反应、上调 T 细胞膜表面的 表达，减少正常淋巴细胞凋亡等相关 20。 药治疗 在常规化疗的方案中加用中药解毒化瘀方口服可治疗难治 /复发急性白血病。明显改善发热、骨关节痛、出血、头晕乏力、面色苍白等症状，同时可减轻化疗产生的骨髓抑制。像解毒化瘀方中青黛味咸苦，性寒，具有清热解毒，凉血消肿的作用。蚤休 和山慈姑具有清热解毒，清肿止痛的作用。三药合用则有清热解毒，直祛病邪的功用。 造血干细胞移 植治疗 难治性 在预处理期大剂量化疗、移植期及移植后免疫抑制剂的应用，产生许多不良的副作用，对于疗效有较大影响。中医中药介入造血干细胞移植治疗取得了一定疗效。像黄芪注射液的临床应用。黄芪含有多糖、甙、黄酮及多种微量元素 ，有着“扶正固本”，“补中益气”等多种功效，也具有较好的促进骨髓造血干细胞增殖和动员作用 21, 22，同时也有较好增强人体免疫的功用 23, 24。 中医是 祖国医学 中的一块瑰宝， 对于 许多 难治及复发性疾病 有着很好 的疗效，将 中 医学 的辩证施治及中药特有的功效 用于治疗难治性 断探索中西医结合治疗 难治性 一定 有着 非常 光明的前景。 血干细胞移植 造血干细胞移植 也 是治疗 难治性 要 手段 。 它 分为自体造血干细胞移植（ 异体造血干细胞移植。 或放疗预处理后，将预先保存的患者自身的造血干细胞（包括骨髓和 /或外周血造血干细胞）经静脉再回输到 患者自身 体内，使其恢复或重建造血和免疫功能的一种治疗手段。 兰州大学硕士研究生学位论文 绿色瘤为首发症状的难治性急性髓系白血病的临床分析 附 1例报告并文献复习 - 17 - 异体造血干细胞移植系指对受者实施免疫抑制预处理后，使机体失去排斥异体组织的能力，再通过输注供者具有自我复制及分化功能的多能造血干细胞，以达到取代受者造血功能的治疗手段。异体造血干细胞移植又分为同基因造血干细胞移植 （ 和异基因造血干细胞移植 (供者均为有血缘关系者 。这些年来，随着骨髓库及脐血 库的建立与建全，非血缘关系供者进行异基因造血干细胞移植逐渐增多。 综上所述 ， 难治性急性 髓系 白血病 的发生和耐 药机制十分 复杂，目前尚未寻找到一种彻底根治的有效方法，但联合化疗、 造血干细胞移植 、 中 西 药 结合 治疗都对 其 耐药性的逆转、缓解病情有着不可替代的作用 。 同时， 通过对新药进一步研究与临床试验，有望在不久获取更有效的治疗方法，开辟新的 研究途径。 兰州大学硕士研究生学位论文 绿色瘤为首发症状的难治性急性髓系白血病的临床分析 附 1例报告并文献复习 - 18 - 参考文献 1. et of in a . 2007, 36(6): 5472. et as a of J. 2006, 27(1): 1063. 何彦津 . 3476例眼眶占位性病变的组织病理学分类 . 中华眼科杂志 . 2002, 38(7). 4. 刘艳辉 , 庄恒国 , 廖新波 , 等 . 粒细胞肉瘤的诊断与鉴别诊断 J. 中华血液学杂志 . 2003, 24(11): 5685. 吴巨峰 , 唐瑞梅 , 金丽华 , 等 . 难治性急性白血病患者 原表达 . 广东医学 . 2011, 32(4). 6. u, uo,et 因突变在不同血液肿瘤患者的表达及其临床意义 (英文