主管药师考试讲义－－相关专业知识

相关专业知识精讲班第 1讲讲义 本讲主要内容 二、本讲主要内容 ： （一）序论 概述、药物剂型与 料在药物制剂中的应用、药典与处方、 二）液体制剂 概述、低分子溶液剂、高分子溶液剂与溶胶剂 绪论 第一章 绪 论 （一） 概述 1 基本概念 (熟练掌握 )A、 X、 B 药剂学： 是 研究药物制剂 的 基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制与合理应用 的 综合性技术科学 。 例：药剂学的研究对象是： B A. 药物剂型 B. 药物制剂 C. 方剂 D. 药物应用形式 剂型： 为适应治疗或预防的需要而制备的药物应用形式，称为药物剂型，简称剂型。如片剂、丸剂、注射剂等。 制剂： 根据药典或药政管理部门批准的标准、为适应治疗或预防的需要而制备的药物应用形式的具体品种，称为药物制剂，简称制剂。如阿司匹林片、维生素 制剂学： 研究制剂制备工艺及相关理论的科学称为制剂学。 方剂： 凡按医生处方专为某一患者调制的，并明确指明用法和用量的药剂称为方剂。 调剂学 ：研究方剂调制技术、理论和应用的科学称为调剂学。 例 : 本理论、制备工艺和合理应用的综合性技术科学 明确指明用法和用量的药剂 论和应用的科学 A C B 例 :下列关于剂型的表述错误的是： D A、剂型系指为适应治疗或预防的需要而制备的不同给药形式 B、同一种剂型可以有不同的药物 C、同一药物 也可制成多种剂型 D、剂型系指某一药物的具体品种 E、阿司匹林片、扑热息痛片、麦迪霉素片、尼莫地平片等均为片剂剂型 2 药剂学的任务（熟练掌握）： X 药剂学最基本任务 是研究将药物制成适宜的剂型，保证以质量优良的药剂满足医疗卫生的需要，发挥其防病、治病和诊断的作用。药物制剂应安全、稳定、有效、使用方便。 1研究药剂学的基本理论与生产技术 2新剂型新制剂的开发 3开发药用新辅料及国产代用品 4研究和开发制剂的新机械和新设备 5研制开发中药新剂型 6生物技术药物制剂的研究和开发 3 剂型的重要性与分类（ 熟练掌握） : 、 X （ 1） 剂型可改变药物的作用性质 如硫酸镁口服剂型用作泻药，而 5%注射液静脉滴注，能抑制大脑中枢神经，有镇静、镇痉作用。 （ 2）剂型能改变药物的作用速度 如注射剂作用速度快，而缓控释制剂药效慢。 （ 3）改变剂型可降低（或消除）药物的毒副作用 如氨茶碱治疗哮喘病可引起心跳加快，若改成栓剂则可消除这种毒副作用。 （ 4）剂型可产生靶向作用 如静脉注射的脂质体可使药物在肝、脾等器官浓集性分布。 （ 5） 剂型可影响疗效 如片剂制备工艺不同会对药效产生显著影响。 B 剂型 的分类 （ 1）按给药途径分类： a 经胃肠道给药的剂型。 这类剂型是指药物制剂经口服后进入胃肠道，起局部或经吸收而发挥全身作用的剂型，其给药方法比较简单，如常用的散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂等，容易受胃肠道中的酸（或酶）破坏的药物一般不能简单地采用这类剂型。有肝脏首过效应。 b 不经胃肠道给药的剂型。 无肝脏首过效应，如：注射给药剂型、呼吸道给药剂型、皮肤给药剂型、黏 膜给药剂型和腔道给药剂型。 （ 2）按分散系统分类： 这种分类方法，便于应用物理化学的原理来阐明各类制剂特征，但不能反映用药部位 与用药方法对剂型的要求，甚至一种剂型由于分散介质和制法不同，可以分到几个分散体系中，如注射剂就可分为溶液型、混悬型、乳剂型等。 溶液型、胶体溶液型、乳剂型、混悬型、气体分散型、微粒分散型、固体分散型。 （ 3）按制法分类： 这种分类法不能包含全部剂型，故不常用。 例如，浸出制剂是用浸出方法制成的剂型（流浸膏剂、酊剂等）； 无菌制剂是用灭菌方法或无菌技术制成的剂型（注射剂）等。 （ 4）按形态分类： 这种分类法是将药物剂型按物质形态分类，即分为： 液体剂型（如芳香水剂、溶液剂、注射剂、合剂、洗剂、搽剂等）， 气体剂型 （如气雾剂、喷雾剂等）， 固体剂型（如散剂、丸剂、片剂、膜剂等） 半固体剂型（如软膏剂、糊剂等）。 4药物的传递系统（ 掌握） 药物治疗作用与血药浓度的关系 当药物达到病灶部位时才能发挥疗效 根据生物节律的变化调整给药系统 经皮吸收制剂 生物技术制剂 粘膜给药系统 （二）敷料在药物制剂中的应用 1药剂中使用敷料的目的（ 熟练掌握 ） 有利于制剂形态的形成 使制备过程顺利进行 提高药物的稳定性 调节有效成分的作用或改善生理要求 2举例说明液体或固体制剂中常用的敷料（掌握） （ 1）在液体制 剂中：吐温、司盘、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、磷脂、聚氧乙烯蓖麻油； 2）在固体药物制剂中：羧甲基淀粉钠、 皮吸收剂：月桂氮卓酮 （三）药典与处方 1 药典概况 药典（ 熟练掌握 ） 药典是一个国家记载药品标准、规格的法典，其特点是：由权威医药专家组成的 国家药典委员 会编辑、出版，由国家政府颁布、执行， 具有法律约束力 ，所收载的品种是那些疗效确切、副作用小、质量稳定的常用药品及其制剂，明确规定其质量标准，并在一定程度上 反映出国家药品生产和医药科技方面的水平 。 （ 2）中国药典（熟 练掌握） 中华人民共和国药典 简称中国药典有 1953年版、 1963年版、 1977年版、 1985年版、 1990年版、 1995 年版、 2000年版、 2005年版。目前正在实施的是 2005年版中国药典。 中国药典 2005年版已于 2005年 7月 1日正式执行 , 收载品种共计 3214种 ,其中一部为中药，二部为化学药品、抗生素及其制剂，三部为生物制品及其制剂。 中国药典由凡例、正文和附录等主要部分构成。凡例是药典的总说明，正文是药典的主要内容，附录包括制剂通则和通用的检查方法。 外国药典（掌握） 美国药 典简称 行版 29版（ 2006年）、英国药典简称 本药局方简称 际药典简称 际药典是世界卫生组织（ 纂的，它对各国无法律约束力，仅作为各国编纂药典时的参考标准。美国、日本、中国的药典每五年修订出版一次。 例 ：中华人民共和国药典是由 准的法典 答案： A 解析：该题主要强调国家药典的编著权及其所具有法典的性质。 A B C D E 列缩写表示为 中华人民共和国药典 E 美国药典 A 英国药典 C 日本药局方 D (3)处方药与非处方药 (熟练掌握 ) “国家对药品实行处方药与非处方药的分类管理制度” 是 2001年 2月 28日通过并于 2001年 12月 1日起实施的。 处方药：必须凭执业医师或执业助理医师处方才可调配、购买并在医生指导下使用的药品，所以只应针对医师等专业人员作适当的宣传介绍。 非处方药：是由专家遴选的、不需执业医师或执业助理医师处方并经过长期临 床实践被认为患者可以自行判断、购买和使用并能保证安全的药品。简称 ： 下列关于 处方药与非处方药错误表述为： A“国家对药品实行处方药与非处方药的分类管理制度” 于 2001年 12 月 1日实行。 B处方药与非处方药由医药销售商自行界定。 C“ 指处方药，是在柜台上可以买到的药品。 D非处方药需凭执业医师处方配制。 E处方药与非处方药由医生自行界定。 答案： B C D E （四）药品生产质量管理规范、药物非临床研究质量管理规范和药物临床试验管理规范 1 握） 药品生产过程中，用 科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套系统的、科学的管理规范，是药品生产和管理的基本准则。 ；生产环境；制剂生产的全过程 为产生的错误减小到最低；防止对医药品的污染和低质量医药品的产生；保证产品高质量的系统设计。 2 握） 用于评价药物的安全性。 我国药品非临床研究质量管理规范于 1999年发布并于 1999年 11月 1日起施行。 3 握） 任何在人体进行的药品系统性研究 例题： A B C D E 物非临床研究质量管理规范 B 药物临床试验管理规范 D 药品生产质量管理规范 A 中级主管药师 相关专业知识精讲班第 2讲讲义 液体制剂 第二节 液体制剂 （一） 概述 （熟悉） 液体制剂概念 ：系指药物分散在适宜的分散介质中制成的液态制剂。液体制剂可供内服或外用。 液体制剂的分类 ： 1）按分散系统分类： （ 1） 均相 液体制剂：药物以 分子状态 均匀分散的澄明溶液，是热力学稳定体系。 a 低分子溶液剂：由低分子药物分散在分散介质中 形成的液体制剂，也称溶液剂 b 高分子溶液剂：由高分子化合物分散在分散介质中形成的液体制剂 （ 2） 非均相 液体制剂： 为不稳定的多相分散体系 a 溶胶剂：又称疏水胶体溶液。 b 混悬剂： 由不溶性固体药物以微粒状态分散在分散介质中形成的不均匀分散体系。 c 乳剂： 由不溶性液体药物分散在分散介质中形成的不均匀分散体系。 分散体系中微粒大小（ （ A、 B）溶液剂 1；溶胶剂 1 100；乳剂 100；混悬剂 500。 2) 按给药途径分类 ： （ 1）内服液体制剂： 如合剂、糖浆剂、乳剂、混悬液等 （ 2）外用液体制剂：皮肤用液体制剂 如洗剂、搽剂等；五官科用液体制剂 如洗耳剂、含漱剂等；直肠、阴道、尿道用液体制剂 如灌肠剂、灌洗剂等。 液体制剂的特点 液体制剂的特点： X 优点： 1药物的分散度大，吸收快，能迅速发挥药效，提高药物的生物利用度； 2给药途径广泛，可用于内服，便于分取剂量，服用方便；也可用于外用，如皮肤和粘膜和腔道等； 3可通过调整液体制剂浓度减少药物的刺激性。 缺点： 稳定性差、易发霉、仓装要求较为严格，不易携带和运输、非水溶剂均有药理作用、成本高、易产生配伍变化等 。 质量要求 ：均相液体药剂应是澄明溶液；非均相液体药剂的药物粒子应分散均匀；口服的液体药剂应外观良好，口感适宜；外用的液体药剂应无刺激性；液体药剂的浓度应准确，应有一定的防腐能力，保存和使用过程中不应发生霉变；包装应便于携带和使用。 例： 下列叙述错误的是： D 收越快 液体制剂常用溶剂和附加剂 （熟悉） 溶剂按介电常数大小分为极性 溶剂、半极性溶剂和非极性溶剂。 1极性溶剂： 水 是最常用溶剂，能与乙醇、甘油、丙二醇等溶剂任意比例混合，能溶解大多数的无机盐类和极性大的有机药物，能溶解药材中的生物碱盐类、苷类、糖类、树胶、粘液质、鞣质、蛋白质、酸类及色素等。配制水性液体制剂应使用蒸馏水或精制水。 甘油 有甜味，毒性小，能与水、乙醇、丙二醇等任意比例混合，可以内服，也可外用， 30以上有防腐作用。 二甲基亚砜（ 具大蒜嗅味，有较强的吸湿性，能与水、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂任意比例混合。透皮吸收促进剂。 2半极性溶剂 ： （ 1）乙醇：可以与水、甘油、丙二醇等溶剂任意比例混合，能溶解大部分有机药物和药材中的有效成分。 20%以上的乙醇即有防腐作用。 （ 2）丙二醇：药用品一般为 1， 2作为内服及肌肉注射液溶剂。 （ 3）聚乙二醇（ 聚乙二醇分子量在 1000以下为液体，超过 1000为半固体或固体。 3非极性溶剂： (1)脂肪油：如麻油、豆油、花生油、橄榄油、棉籽油等植物油。 (2) 液体石蜡：本品在肠道中不分解也不吸收，能使粪便变软，有润肠通便作用。 (3) 醋酸乙酯：本品能溶解挥发油、甾体药物及其它油溶性药物 。常作为搽剂的溶剂。 增溶剂、助溶剂、潜溶剂和防腐剂。 1增溶剂 增溶是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中增加溶解度并形成溶液的过程。 增溶剂的最适 为 15 18。 2助溶剂 指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子间的络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂中的溶解度。这第三种物质称为助溶剂。如碘在水中溶解度为 1： 2950，如加入适量碘化钾，能配成含碘 5的水溶液。碘化钾为助溶剂。 3潜溶剂 为了提高难溶性药物的溶解度，常使用混合溶剂。在混合溶剂中各溶剂达到某一比例时，药物的溶解度出现极大值，这种现象称潜溶，这种溶剂称潜溶剂。与水形成潜溶剂的有：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。 4防腐剂 能抑制微生物生长发育的物质称为防腐剂。 (1) 苯甲酸及其盐：苯甲酸未解离的分子抑菌作用强，所以在酸性溶液中抑菌效果好，最适的 。苯甲酸防霉作用较尼泊金类弱，而防发酵能力较尼泊金类强。 （ 2）对羟基苯甲酸酯类：也称尼泊金类，这是一类很有效的防腐剂。其抑菌作用随烷基碳数增加而增加，但溶解度则减小。丁酯抗菌力最强，溶解度却最小。本类防腐剂混合使用有 协同作用。酸性药液中效果好。 常用浓度 （ 3）山梨酸及其盐 本品的防腐作用是未解离的分子，在 水溶液中效果好。 最低抑菌浓度：细菌 酵母菌、真菌 （ 4）苯扎溴铵：又称新洁尔灭，为阳离子表面活性剂。作防腐剂使用浓度为 。 （ 5）醋酸氯己定：又称醋酸洗必泰，为广谱杀菌剂，用量 （ 6）其它防腐剂：桉叶油、桂皮油、薄荷油等。 5矫味剂： 甜味剂（蔗糖、单糖浆、阿司帕坦等）、芳香剂（香料与香精）、胶浆剂、泡腾 剂等。 6着色剂： 天然及合成色素 7抗氧剂： 焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等 8 节剂： 硼酸缓冲液、磷酸盐缓冲液等。 9金属离子络合剂： 依地酸钠等。 例：半极性溶剂是： B A、水 B、丙二醇 C、甘油 D、液体石蜡 E、醋酸乙酯 例：在制剂中作为金属离子络合剂使用的是： E (二 ) 低分子溶液剂 1低分子溶液剂：系指小分子药物分散在溶剂中制成的均匀分散的液体制剂。可以口服，也可外用。这里指的是低分子溶液 剂，质点大小小于 1据需要溶液剂中可加入助溶剂、抗氧剂、矫味剂、着色剂等附加剂。 溶液剂的制法 （掌握） ：溶解法、稀释法、化学反应法。 （ 1）溶解法： 药物的称量 溶解 滤过 质量检查 包装等步骤。 根据药物的性质，必要时可将固体药物先行粉碎或加热助溶。 具体方法：取处方总量 1/2 3/4量的溶剂，加入称好的药物，搅拌使其溶解。过滤，并通过滤器加溶剂至全量。过滤后的药液应进行质量检查。制得的药物溶液应及时分装、密封、贴标签及进行外包装。 例：复方碘溶液 注意碘化钾的作用：助溶剂。 （ 2）稀释法： 系先将药物制成高浓度溶液或易溶性药物制成贮备液，再用溶剂稀释至需要浓度即得。 （ 3）化学反应法： 比较少用。如复方硼砂溶液的制备方法。 注意 （掌握） ：在制备过程中常采用粉碎、搅拌、加热等措施，是利于药物的溶解；易氧化的药物宜将溶剂加热放冷后再溶解药物，同时应加适量抗氧剂；易挥发性药物应在最后加入 ;处方中如有溶解度较小的药物，应先将其溶解后加入其他药物；难溶性药物可加入适宜的助溶剂或增溶剂使其溶解。 例：复方碘溶液 【处方】 碘 50g, 碘化钾 100g, 蒸馏水适量 , 加至 1000【制法 】取碘化钾 ,加入蒸馏水 100解配成浓溶液 ,加入碘搅拌使溶 ,再加入蒸馏水适量至 1000得 . 【作用与用途】本品可供内服 ,凡缺乏碘质所致的疾病如甲状腺肿等均可用 . 【注解】 本品俗称卢戈氏液 ,加 碘化钾作助溶剂 使形成 增加碘在水中的溶解度 ,并能使溶液稳定 . 为了使配制时药物溶解速度快 ,先将碘化钾加适量蒸馏水配制成浓溶液 ,然后加入碘溶解。 例题：关于溶液剂的制法叙述错误的是： B A、 制备工艺过程中先取处方中 3/4 溶剂加药物溶解 B、 处方中如有附加剂或溶解度较小的药物，应最后加入 C、 药物在溶解过程中应采用粉碎、加热、搅拌等措施 D、 易氧化的药物溶解时宜将溶剂加热放冷后再溶解药物 E、 对易挥发性药物应在最后加入 例：溶液剂的制备方法有： 、物理凝聚法 B、溶解法 C、稀释法 D、分解法 E、熔合法 2糖浆剂 ：系指含药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。 纯蔗糖的近饱和水溶液称为 单糖浆或糖浆 （浓度为 85%g/g/g)）。 糖浆剂的特点： （ 1）能掩盖某些药物的不良臭味，易于服用； （ 2） 糖浆剂中含蔗糖浓度高时， 渗透压大，微生物的生长繁殖受到抑制；低浓度的糖浆剂应添加防腐剂。 糖浆剂的质量要求： （ 1）糖浆剂含糖量应符合规定。 （ 2）糖浆剂中必要时可添加适量的乙醇、甘油和其它多元醇作稳定剂。 糖浆剂的制备方法 （掌握） ： （ 1）热溶法：适用于对热稳定的药物； （ 2）冷溶法：适用于热不稳定或挥发性药物； （ 3）混合法：适合于制备含药糖浆。 制备糖浆剂时应注意的问题 （掌握） ： 药物加入的方法 : 制备时的注意事项 例： 对糖浆剂叙述正确的是 :单糖浆浓度为 85%（ g/ g/g），可用作矫味剂、助悬剂 不需加入防腐剂 解析：低浓度的糖浆剂易被微生物污染，使其浑浊或变质，应添加防腐剂。 3芳香水剂 ：系指芳香挥发性药物（多半为挥发油）的饱和或近饱和水溶液。 制备方法（掌握） 取挥发油或挥发性药物细粉 ,加微温蒸馏水溶解 . 由浓芳香水剂加蒸馏水稀释制得 . 适合于生药 . 注意事项（掌握）：芳香水剂应澄明，与原有药物具有相同的气味，不得有异臭、沉淀和杂质；芳香水剂多数易分解、变质甚至霉变，所以不宜大量配制和久贮；芳香水剂浓度一般很低，可作矫味、矫臭和分散剂使用。 4酊剂、 醑剂、甘油剂 酊剂 (系指药物用规定浓度的乙醇浸出或溶解制成的澄清液体制剂 ,亦可用流浸膏或浸膏溶解稀释制成 , 可供内服或外用 . 醑剂系指挥发性药物的浓乙醇溶液 ,可供内服或外用 . 醑剂中药物浓度一般为 510%,乙醇浓度一般为 6090%. 醑剂可用溶解法和蒸馏法制备 ,故所用容器应干燥 ,以防遇水而使药物析出 ,成品浑浊 . 甘油剂系指药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂 ,用于口腔 ,耳鼻喉科疾病 . 涂剂：是指用纱布、棉花蘸取后涂搽皮肤或口腔，喉部粘膜的液体制剂。多为消毒、消炎药物的甘油溶液。 （三）胶体型液体制剂 胶体型液体制剂：高分子溶液剂、溶胶剂 高分子溶液和溶胶都属于胶体分散体系，分散相质点大小均为 1围内，性质上有些相似，但两者有本质区别： 高分子溶液为均相，属热力学稳定体系；而溶胶为非均相，属热力学不稳定体系。 1高分子溶液剂 ： （ 1）概念：系 指高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂。 高分子溶液剂以水为溶剂，则称为亲水性高分子溶液剂，或称胶浆剂；以非 水溶剂制备的高分子溶液剂，称为非水性高分子溶液剂。 高分子溶液剂属于热力学稳定系统。 （ 2）高分子溶液的性质（了解）： 1）荷电性：高分子水溶液中高分子化合物结构的某些基团因解离而 带电 ，有的带正电，有的带负电。 带正电荷的高分子水溶液有：血红蛋白、碱性染料、明胶等； 带负电荷的有：淀粉、阿拉伯胶、鞣酸、酸性染料等 当溶液的 等电点时，蛋白质带负电荷； 当 5得超过 2 个 / 例 ：关于注射剂的质量要求中叙述错误的是 A 无菌是指不含任何活的细菌 B 渗透压不合适可增加注射剂的刺激性 C 于注射剂的安全性及稳定性有很大影响 D 大量供静脉注射用的药物制剂均需进行热原检查 E 脊椎腔内注射的药液必须等渗 答案 A 解析 :微生物 (有形态微小、单细胞或个体结构较简单的多细胞 ,或没有细胞结构的低等生物的通称。包括病毒、立克次氏体、细菌、放线菌 、酵母菌、霉菌以及单细胞藻类和原生动物等。 5 注射剂的给药途径，可分为五种： 静脉注射：药效最快，常作急救、补充体液和供营养之用，多为水溶液。油溶液和一般混悬型注射液不能作静脉注射。凡能导致红细胞溶解或使蛋白质沉淀的药物，均不宜静脉给药。 (1)静脉注射：静脉推注：用量小，一般 550脉滴注：用量大，多至数千毫升。 （ 2）脊椎腔注射：脊椎腔注射产品质量应严格控制，其渗透压应与脊椎液相等，体积在 10 （ 3）肌内注射：肌内注射一次剂量一般在 5下，除水溶液外，油溶液、混悬液、乳浊液均可作肌 内注射。 （ 4）皮下注射：注射于真皮和肌肉之间，注射剂量通常为 12下主要为水溶液。 （ 5）皮内注射：注于表皮和真皮之间，一次注射量在 下，常用于过敏性试验或疾病诊断，如青霉素皮试液等。 此外还有动脉内注射、心内注射、穴位注射、关节腔内注射等。 例： 下列说法正确的是 A 肌内注射一次剂量一般在 10下 B 静脉推注的用量一般在 10 皮下注射的剂量通常为 1 皮内注射一次剂量在 2 静脉滴注一次用量不应超过 50准答案： C (二 )注射剂的处方组成（掌握） 1 注射用原料 2 注射剂用溶剂 1 注射用水 注射用水的概念： 纯化水：原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。 注射用水 ：纯化水再经蒸馏所制得的水，亦称为无热原水或重蒸馏水。 灭菌注射用水：注射用水经灭菌所制得的水，是无菌、无热原的水。 纯化水可作为配制普通药剂的溶剂或试验用水，只有注射用水才可配制注射剂，灭菌注射用水主要做注射用无菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。 例： 下列叙述正确的是 A 注射用水和蒸馏水的检查项目的主要区别是热原 B 中国药典 规定注射用水用蒸馏法制备 C 注射用水是指纯化水再经蒸馏所制得的水，亦称为无热原水 D 注射用水不同于一般的药用纯化水，主要在于无菌 E 注射用无菌粉末临用前用药用纯化水溶解 答案 射用水的制备方法（熟练掌握） 制备注射用水的一般流程： 自来水 细滤过器 电渗析装置或反渗透装置 阳离子树脂床 脱气塔 阴离子树脂床 混合树脂床 多效蒸馏水机或汽压式蒸馏水机 热贮水器（ 800C） 注射用水 原水处理方法：离子交换法、电渗析法及反渗透法。 离 子交换法：供蒸馏法制备注射用水 电渗析法及反渗透法：原水预处理 蒸馏法：制备注射用水最经典的方法。 注射用水的收集与保存：）收集时，初馏液应弃去一部分，并防止污染；）保存时，应 80以上，或灭菌密封保存、 65以上保温循环保存，注射用水应于制备后 12 小时内使用。最好随蒸随用。 注射用水的质量要求（熟练掌握） ：必须通过细菌内毒素的检查 , 求 含量不超过 均比蒸馏水要求高，其他（氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属等）与蒸馏水相同 。 注射用水的检查：在生产过程中一般检查几个主要项目，例如：氯化物、重金属、 盐。热原一般定期检查。具体检查方法药典中有规定。 2 注射用油 质量要求 :无异臭 ,无酸败味；色泽不得深于黄色 6 号标准比色液；在 10时应保持澄明；碘值为 79 128；皂化值为 185 200；酸值不得大于 常用的有：植物油、油酸乙酯、苯甲酸苄酯 3其他注射用非水溶剂 需要增加溶解度或稳定性的药物常采用复合溶剂。 水溶性非水溶剂：乙醇、甘油、 1， 2丙二醇、聚乙二醇 300、聚乙二醇 400 等 4. 注射剂的附加剂 ： 加附 加剂的目的：主要是增加药物的溶解度；增加药物的化学和物理稳定性；减轻注射时的疼痛；抑制微生物生长。 (2) 常用的附加剂： 节剂、表面活性剂、助悬剂、延缓氧化的附加剂、等渗调节剂、局部止痛剂、抑菌剂等。 节剂：盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠和磷酸盐缓冲对、醋酸盐缓冲对、酒石酸盐缓冲对等。 表面活性剂：聚山梨酯（吐温） 80、卵磷脂、普朗尼克 F 68 等，作为增溶、润湿、乳化剂使用。 助悬剂：明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等 ,用于混悬型注射剂。 延缓氧化的附加剂： 抗氧剂：亚硫酸氢钠（ 中性时用 ）、焦亚硫酸钠（偏酸性时用）、硫代硫酸钠（偏碱性时用）。 螯合剂： 盐；惰性气体：二氧化碳、氮气 等渗调节剂：氯化钠、葡萄糖、甘油。 局部止痛剂：苯甲醇、三氯叔丁醇及局麻药盐酸普鲁卡因、利多卡因等。 抑菌剂：用于多剂量注射剂及不经灭菌的无菌操作制剂。静脉和脊椎注射的产品不得加抑菌剂，一次用量超过 5注射液应慎加。常用的有苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞、苯酚、尼泊金甲酯、丁酯等。 其他：根据具体产品的需要可加入特定的稳定剂、填充剂、保护剂等。 例： A 乳化剂 B 抗氧剂 C 渗透压调节剂 D 抑菌剂 E 局部止痛剂 1 波洛沙姆 188 在注射剂中可作为 A 2 利多卡因在注射剂中可作为 E 3 氯化钠在注射剂中可作为 C 4 亚硫酸氢钠在注射剂中可作为 B 5 硫柳汞在注射剂中可作为 D 例：同时具有止痛和抑菌作用的附加剂是 A 苯甲醇 B 苯扎溴铵 C 三氯叔丁醇 D 苯甲酸钠 E 尼泊金乙酯 答案： 射剂渗透压（熟练掌握） 概念 ：渗透压是指两种不同浓度的溶液被一理想的半透膜隔开，这种透膜只透过溶剂而不透过溶质，溶剂从低浓度溶液向高浓度溶液转移，这种 促使溶剂转移的力就是渗透压。 如果注射渗透压过高或过低时，肌内注射也能产生刺激性，且影响吸收。 0 9%的氯化钠溶液、 5葡萄糖溶液和血浆具有相同的渗透压，故为等渗溶液。肌内注射可耐受 氯化钠溶液，即相当于 个等渗度的溶液。 低渗溶液的危害：在低渗溶液中，水分穿过细胞膜进入红细胞内，使红细胞胀破，造成溶血现象。渗透压小于 化钠溶液时，将有溶血现象产生。大量注入这类低渗溶液，将使人感到头胀、胸闷、严重的可发生麻木、寒颤、高烧、尿中出现血红蛋白。 注入高渗溶液 时，红细胞内水分渗出而细胞萎缩，但只要注射速度缓慢，由于血液可自行调节使渗透压很快恢复正常，所以不致发生不良影响。 渗透压的调节： 1） 冰点降低数据法：血浆的冰点为 此任何溶液，只要其冰点降低为 与血浆等渗。 计算公式： X（ a） /b X:每 100液中需加渗透压调节剂的量（ g）； a：药物溶液测得的冰点下降度数（ 0C）； b： 1渗透压调节剂的冰点下降度数（ 0C）。 例 ：配置 100酸普鲁卡因溶液 ,使其成等渗需加入的氯化钠 (l% 盐 酸普鲁卡因水溶液的冰点下降度为 l% 的氯化钠水溶液的冰点下降度为 是 A D E 案： B X =(b, X:配成等渗溶液所需加入药物的量（ %， g/; a:未经调整的药物溶液的冰点下降度数。 a b 入上式得： X =(以答案选 B. 配制 2盐酸普鲁卡因溶液 100 氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量 已知： l% 盐酸普鲁卡因水溶液的冰点下降度为 l% 的氯化钠水溶液的冰点下降度为 ： 2% 盐酸普鲁卡因水溶液的冰点下降度为 2 以 a ， b X =( g 2） 氯化钠等渗当量：即与 1g 药物呈等渗效应的氯化钠量，用 E 表示。渗透压调节常用氯化钠与葡萄糖。可按下式公式计算： X 配成体积 V 的等渗溶液需加的氯化钠量（ g）； V 欲配制溶液的体积（ E 1g 药物的氯化钠等渗当量（可由表查得或测定）； W配制用药物的重量（ g） 例： 氯化钠等渗当量是指 A. 与 100 克药物成等渗的 氯化钠重量 B. 与 10 克药物成等渗的氯化钠重量 C. 与 1 克药物成等渗的氯化钠重量 D. 与 1 克氯化钠成等渗的药物重量 E. 氯化钠与药物的重量各占 50% 答案 C 解析：氯化钠等渗当量是指与 1 克药物成等渗效应的氯化钠的量。 例： 已知盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗当量为 若配制 盐酸普鲁卡因等渗溶液 20 B 0.1 g C D E 案 D 解析： X 200 200 ： 配制 2盐酸麻黄碱溶液 200使其等渗，需加入多少克氯化钠 已经 1 克盐酸麻黄碱氯化钠等渗当量为 ： V 200E W 200 2 X 200 2 200 ）等渗溶液与等张溶液：等渗溶液：是指渗透压与血浆相等的溶液。因渗透压是溶液的依数性之一，可用物理化学实验方法求得，因而 等渗是个物理化学概念 。 等张溶液：是指与红细胞膜张力相等的溶液，在等张溶 液中即不会发生红细胞体积改变，更不会发生溶血，所以等张是个生物学概念。 许多药物的等渗浓度与等张浓度相同或相近。如 氯化钠溶液，既是等渗溶液又是等到张溶液。 在新产品试制中，即使所配溶液为等渗溶液，为了用药安全，亦应进行溶血试验，必要时加入等张调节剂，以防止溶血。故明确等张概念，测定等张浓度，对于指导合理安全用药具有一定的实际意义。 注射剂的无痛化：对于肌肉或皮下注射的药物，可酌加局部止痛剂。常用的止痛 剂有：苯甲醇、利多卡因或 三氯叔丁醇等。 甲醇是安全的。 例 ：关于溶液的等渗与等 张的叙述哪些是正确的 A 等渗溶液是指渗透压与血浆相等的溶液，是个物理化学概念 B 等张溶液是指与红细胞膜张力相等的溶液，是个生物学概念 C 等渗不一定等张，但多数药物等渗时也等张 D 等渗不等张的药液调节至等张时，该液一定是低渗的 E 化钠溶液为等渗溶液，但并不是等张溶液 标准答案： 关专业知识精讲班第 7 讲讲义 本讲主要内容 一、本讲主要内容 第三章 灭菌制剂与无菌制剂 热原、注射剂的制备、输液、注射用无菌粉末、眼用液体制剂、其他灭菌与无菌制剂 热原 （三）热原（熟练掌握） 热原 ：是微生物产生的内毒素。大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。真菌甚至病毒也能产生热原。 热原的组成 ：热原是微生物产生的一种内毒素，它存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性。因而大致可以认为内毒素 =热原 =脂多糖。 热原的性质 ： 耐热性：一般说来，热原在 600C 加热 1 小时不受影响， 1000C 也不会发生热解，在 1800小时， 25005 分钟或 6500钟可使热原彻底破坏。 滤过性：热原体积小，约在 15间，故一般滤器均可通过，即使微孔滤膜，也不能截留；但活性炭可以吸附热原。 水溶性：热原能溶于水。 不挥发性：热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸气雾滴带入蒸馏水，故应设法防止。 其它：热原能被强酸、强碱所破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所破坏，超声波也能破坏热原。 例： 对热原的性质描述正确的是 A 反渗透法不能除去热原 B 可用活性炭吸附除去热原 C 不耐强酸、强碱、强氧化剂 D 有一定耐热性、不溶于水 E 可以滤 过并且具有不挥发性 答案 原污染的途径 ： 从溶剂中带入：这是注射剂出现热原的主要原因。主要是配制药液用的注射用水，故应使用新鲜注射用水，最好随蒸随用。药典规定供配制用的注射用水必须在配制后 12h 内使用。 从原料中带入 从容器、用具、管道和装置等带入 从临床使用时所用器具带入 热原的除去方法 ： 高温法：对于注射用的针筒或其他玻璃器皿，在洗涤干燥后，于 2500C 加热 30 分钟以上，可以破坏热原。 酸碱法：玻璃容器皿、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或氢氧化钠处理，可将热原破坏 吸附法：常用的吸附 剂有活性炭，活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤脱色作用。常用量为 此外还可用活性炭与白陶土合用除去热原。 离子交换法：国内有用 #301 弱碱性阴离子交换树脂 10%与 #122 弱酸性阳离子交换树脂 8%成功地除去丙种胎盘球蛋白注射液中的热原。 凝胶滤过法：国内有用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶（分子筛）制备无热原去离子水。 反渗透法：用反渗透法通过三醋酸纤维膜除去热原。 超滤法：也能除去热原。 其他方法：采用二次以上湿热灭菌法，或适当提高灭菌温度和时间，处理含有热原的葡萄糖或甘露醇注射液也 能得到热原合格的产品。微波也可破坏热原。 热原检查法 ：家兔法 : 体内热原试验法 .（中国药典规定热原用此法检查） ; 鲎试剂法 : 体外热原试验法，其原理是利用鲎的变形细胞溶解物与内毒素间的凝胶反应。特别适用于不能用家兔法检验的品种，如放射性药物和肿瘤抑制剂等。（操作简单、对革兰阴性菌以外的内毒素不够灵敏，目前不能完全代替家兔法） （四）注射剂的制备 1 注射剂的工艺流程与环境要求 注射剂的工艺流程 包括原敷料和容器的前处理、称量、注射液的配制、滤过、灌封、灭菌、检漏、质量检查、印字包装等步骤。 无菌无热原 、澄明度 对环境洁净度的要求 ： ）容器的干燥、灭菌应在控制区内进行；冷却应在洁净区内进行。 ）注射液的精滤、灌装、封口也应在洁净区内进行。 ）可灭菌的产品可在控制区操作。 环境区域划分为：洁净区和控制区。洁净区洁净度级别为 10000 级或 100 级。控制区洁净度级别为 10 万级或 10 万级。 洁净室的气流形式：层流和乱流。 层流：空气流以平行线的方式流动 ,不易碰撞结成大粒子，无死角。常用于 100 级的洁净区。 2原敷料的准备 原料（附加剂）实际用量（原料（附加剂）理论用量成品标示量百分数） /原料（附加 剂）实际含量 安瓿的种类和式样 容器要求： 玻璃容器的处理方法 (掌握 )： 安瓿的检查：物理、化学、装药试验 安瓿的切割与圆口 安瓿的洗涤：用离子交换水或 酸水溶液灌瓶蒸煮，使瓶内灰尘等杂质洗涤干净、玻璃表面的硅酸盐水解、微量的游离碱和金属盐溶解。 设备：喷淋式安瓿洗涤机组、气水喷射式安瓿洗涤机组、超声波安瓿洗涤机组 干燥与灭菌： 120 140烘箱内干燥；需无菌操作或低温灭菌的安瓿在 180干热灭菌 时。大生产多采用隧道式烘箱，红外线加热， 200左右。 制与滤过 (熟练掌握 ) (1) 投料 （ 2）配液：浓配及稀配 （ 3）滤过 滤过是指用多孔性介质（滤过介质、滤材），使固 气混合物分离的一种操作。滤过是药剂中的一项基本操作，用于液体药剂的除杂质、除沉淀、除细菌、空气的净化及除去溶剂。由于注射剂有微粒要求，过滤显得尤为重要。滤过是保证注射液澄明的关键操作。 滤过机理与影响因素 滤过机理 ）介质滤过 （）表面（筛析）截留作用 粒径大于滤过介质孔径的固体粒子被截留在滤过介质的表面。常用的筛析作用的滤过介质有微孔滤膜、超滤膜、反渗透膜等。 （）深层 截留作用 粒径小于滤过介质孔径的固体粒子在滤过过程中进入到介质的内部，被截留在介质的深层而分离的作用。如砂滤棒、垂熔玻璃滤器、石棉滤过板等遵循深层截留作用机理。 ）滤饼滤过 固体粒子聚集在滤过介质的表面之上，滤过的拦截作用主要由所沉积的滤饼起作用。 滤过的影响因素 滤过的压力、药液的粘度、滤过介质的孔径、滤饼中的毛细管半径与长度等 操作压力越大，率速越快；孔径越窄，阻力越大，率速越慢；滤过速度与滤器的表面积成正比；粘度越大，率速越慢；率速与毛细管长度成反比 提高过滤速度的措施 ）改变压力 采用加 压或减压的方法 ）降低药液粘度 趁热滤过 ）加入助滤剂 减少滤材的毛细孔堵塞。常用的助滤剂有活性炭、纸浆、硅藻土等。 ）更换滤材或动态滤过 减小滤渣的阻力 ）先粗滤再精滤 滤过时先用孔径大的滤过介质（如滤纸、棉、绸布、尼龙布、涤纶布、砂滤棒等）滤过，再用孔径小的滤过介质（如垂熔玻璃、微孔薄膜等）滤过。 滤过装置 普通漏斗：适用于少量液体制剂的预滤。 砂滤棒 ：价廉易得，滤速快，适用于大生产中粗滤；砂滤棒对药液的吸附性强，难以清洗。 国产主要有硅藻土滤棒和多孔素瓷滤棒。硅藻土滤棒质地疏松，适用于粘度高 、浓度大的药液；多孔素瓷滤棒质地致密，适用于低粘度的药液。 垂熔玻璃滤过器： ）特点 优点：化学性质稳定，对药液 无影响；滤过时不脱渣，无吸附作用；易清洗，可热压灭菌。缺点：价格高，脆而易破。使用后要用水抽洗，并以 1 2硝酸钠硫酸液浸泡处理。 ）按形状分类 滤棒、滤球和漏斗。 ）规格 是按滤板孔径大小来划分的，有 16 号。 6 号孔径最小，在 2 m 以下，可用于滤菌；4 号多用于减压或加压过滤， 3 号多用于常压过滤。 3 号和 4 号垂熔玻璃滤过器常用于注射液的二级滤过（精滤）。 板框式压滤机：过虑面积大， 可在各种压力下使用。可用于粘性大、滤饼可压缩的各种物料，特别适用于含少量微粒的待滤液。多用于预滤。装配和清洗麻烦，容易滴漏。 微孔滤膜滤过器： ）特点 微孔滤膜的孔径小而均匀，对微粒的截留能力强；空隙率大，阻力小，滤速快；无介质脱落；不影响药液的 ；吸附性小；滤膜用后弃去，不会产生交叉污染。主要缺点是易堵塞、易破碎。药液需经粗滤和精滤后才可用微孔滤膜滤过，使用前需做完整性检查。（主要用于药液的终端过滤） ）应用 微孔滤膜的孔径在 4 m 范围内，孔径不同则用途不同。 （）需要热压灭菌的 水针剂、输液的滤过，其目的是除去少量微粒，提高注射液的澄明度，常用 m 和 m 孔径的滤膜； （）用于热敏性药物的除菌滤过，如胰岛素、辅酶 A、 胞色素 C、血清蛋白、丙种球蛋白等，常用 m 或 m 孔径的滤膜； （）微孔滤膜针头滤过器，用于静脉注射，防止微粒或细菌注入体内； （）菌检。一般用 灌封指的是灌装和封口两个步骤。这是注射剂生产中最关键的操作。灌封应在同一间室内进行，灌注后应立即封口，以免污染。必须严格控制灌封室环境的洁净度（如在洁净 区内进行）。 2封口的方法：最基本的方法：拉封、顶封。粉末安瓿或具有广口的其它类型安瓿，都必须拉封。 3某些不稳定的产品，在灌封前后需通入惰性气体，以置换安瓿中的空气。常用的惰性气体有氮气和二氧化碳。 灌装药液时的注意事项：剂量准确，灌装时可按中国药典规定适当增加药液量；药液不沾瓶；通惰性气体时既不使药液溅至瓶颈，又使安瓿空间空气除尽。 灌封过程中可能出现的问题： 灭菌 注射剂灌封后应尽快灭菌。从配液到灭菌必须在规定时间内完成（一般 12 小时）。 要根据注射剂的性质选择灭菌方法 与条件，既要保证灭菌完全，又要保证注射剂的质量。不耐热的品种，一般 15瓿可用流通蒸气 100 30菌； 1020瓿 100 45菌；对热不稳定的产品可适当缩短时间，对热稳定的品种、输液，均