【毕业学位论文】（Word原稿）高效不对称诱导氨羟化反应配体的研究-药学

题目 高效不对称诱导氨羟化反应配体的研究 作者姓名 王 蓉 指导教师 程司堃 二级学院 医学院 专 业 药 学 学 号 9安培华学院本科毕业论文（设计） 高效不对称诱导氨羟化反应配体的研究 I 高效不对称诱导氨羟化反应配体的研究 摘 要 目的 ： 通过 催化不对称氨羟化（ 应制备 手性 对它进行结构改造制备出手性药物。 例如：紫杉醇、多巴胺、普 萘洛尔、沙丁胺醇和氨基酸等。 方法： 以价廉易得的原料通过亲核取代反应制备两个手性配体；将合成的手性配体和锇酸钾原位生成的手性催化剂催化一系列烯烃 应，制备 结果： 手性配体 (手性配体 (A 反应 和 (A 反应 制备手性 结 论： 在上述两个手性配体的手性诱导下，通过 应得到两类手性 得到苄醇型的 一步改造可得到美托 洛尔等手性药物。(得到苄胺型的 一步改造可得到紫杉醇等手性药物。 关键词： 化不对称氨羟化反应、 手性配体。 西安培华学院本科毕业论文（设计） 高效不对称诱导氨羟化反应配体的研究 by by by of of of by of a of A - 1 of 222 2A 2A by of by in of A (2be by be as (2be - 安培华学院本科毕业论文（设计） 高效不对称诱导氨羟化反应配体的研究 录 引 言 . 1 1 (A 反应 . 2 验设计 . 2 合成 . 2 (A 反应 . 3 验部分 . 3 剂与溶剂 . 3 器 . 3 验步骤 . 4 果与讨论 . 7 体的合成 . 7 A 反应 . 8 语 . 9 2 (A 反应 . 10 A 反应实验设计 . 10 (合成 . 10 (. 10 验部分 . 11 剂和溶剂 . 11 器 . 11 验步骤 . 11 果与讨论 . 14 (合成 . 14 (A 反应 . 14 语 . 15 结论 . 16 参考文献 . 17 致 谢 . 18 西安培华学院本科毕业论文（设计） 高效不对称诱导氨羟化反应配体的研究 1 引 言 1975 年， 其合作者报道了在化学量特烷基亚胺锇配合物的存在下，烯烃可直接转变为 该方法最大的局限在于氨基保护基团（特烷基）难以去除 1。为解决这一问题， 使用氯胺 氮源，在催化量的 水为羟基源，将烯烃转变为外消旋的 应式 1）。该反应最大的特点是有两个区域异构体生成（ 1 和 2），同时他们还观察到有邻二醇副产物生成 2。 ( 反应式 1) 1978 年，他们又将反应的氮源扩大到 1980 年报道了烯烃的计量 应。自从 1988 年 现了烯烃的 应后，就将研究重点放在 应理论及其应用研究上。随着对 应研究的深入，他们又着手研究烯烃的 应，试图对原有的反应条件进行改进，但很长时间进展不大，面临的主要难题是催化剂的转化率低，反应的化学和区域选择性差。 直到 1996 年， 应的研究才有了突破性的进展。 发现以氯胺 氮源，锇酸钾为催化剂，在醇 /水介质中进行的部分烯烃的 应，加入金鸡纳生物碱衍生物手性配体 ( (，反应速度加快，对映选择 性提高。更加令人兴奋的是，手性配体的引入，对区域选择性有显著影响。在乙腈 1 1）介质中未加配体时，肉桂酸甲酯的 应产物 3a:3b 的比率为 2:1，加入配体后，这一比率 5:1，同时副产物邻二醇的量大为减少 3 （表 1）。 表 1 几种烯烃 应结果 2 产率（ %） 3a 3b 1 71 64 4 60 52 7 53 65 h 62 50 52 R 1 C Ov i aO R 2N H T O s O 4 ( 1 m o l % )O H+R 1R 2 N H T +R 1R 2 O 1 2西安培华学院本科毕业论文（设计） 高效不对称诱导氨羟化反应配体的研究 2 假 对映异构体（ 以它们的 “二聚体 ”衍生物为手性配体分别用于 应，可得到绝对构型相反的产物。对于 (E)生物手性配体主要从 生物手性配体却主要从 通常情况下它们的对映选择性相近。 目前用于烯烃 应的氮源主要有 4、氨基甲酸酯 5和酰胺 6等三种类型。 应在药物合成中有重要用途。由于肉桂酸酯类底物的 应具有优秀的区域选择性，因而可应用于氨基酸 7、紫杉醇 8和美托洛尔 9等的合成。 应机理复杂。目前，反应的应用范围和影响反应选择性的因素，如配体、底物、温度、溶剂和辅加剂等还有待进一步深入研究；尽管 对反应机理提出假设，并从实验事实总结了一些规律，但对某些反应的区域选择性还不能进行令人信服的解释。 在 应中，对催化活性和立体选择性起关键作用的是与中心过渡金属锇原子配合的手性配体。因此高效新型手性配体的设计及合成是过渡金属催化不对称反应研究中永恒的主题 10,11。 本文分别以价廉易得的天然奎宁和二氢奎尼丁为手性源，通过亲核取代反应制备两种手性配体 ，考察它们与锇酸钾原位生成的手性催 化剂在 应中的催化性能。 1 (化反式肉桂酸甲酯的 应 验设计 合成 (合成路线如图 1示，正丁基锂与奎宁作用生成奎宁锂，然后与 1,4文参考文献 9并加以改进，自行制备。 图 1合成 N M e T H e n - L i B u( Q N ) 2 A Q 计） 高效不对称诱导氨羟化反应配体的研究 3 (化反式肉桂酸酯的 应 将 ( 甲酸苄酯为氧化 化底物（对甲氧基肉桂酸甲酯、对氟肉桂酸甲酯、对氯肉桂酸甲酯、对甲基肉桂酸甲酯、肉桂酸甲酯）进行 应， 见图 1考察反应的化学、区域和立体选择性。 底物 1 2 3 4 5 R H F 1应 验部分 剂与溶剂 奎宁（北京化学试剂公司经销，德国进口分装，批号： 011220）；肉桂酸甲酯、反式4-(2苯酚 为 剂； 3,6二氟苯 、 基甲酸苄酯 和 H)4 为 剂； 剂；正丁基锂为 剂；二氢奎尼定、反式 乙烯（西安化学试剂厂）； 对甲氧基肉桂酸、对氟肉桂酸、对氯肉桂酸、对甲基肉桂酸、 肉桂酸乙酯和肉桂酸异丙酯 （南京天尊化学公司，纯度 99%） ；甲醇（天津化学试剂二厂，分析纯）； 其余试剂均为国产 。 乙醚和 用 流 2h，再与金属钠和二苯酮作用，得深蓝色溶液，然后蒸出备用；甲苯用金属钠干燥； 后用无水 燥；其他溶剂按常规方法处理。 器 微熔点仪测定，温度计未经校正； 用 760红外分光光度计 记 录 ； 1H 用 00 型核磁共振波谱仪记录，除另O M eC b z N O M eC b z N H+C b z N C l N O s O 2 ( O H ) 4配 体O M e西安培华学院本科毕业论文（设计） 高效不对称诱导氨羟化反应配体的研究 4 外注明外一律用 学位移 以 示， 内标。缩写字母 s=单峰，d=双重峰， t=三重峰， q=四重峰， m=多重峰， J=偶合常数，单位 用 和 质谱仪记录； 43 型自动旋光仪测定； 由效液相色谱仪（ 2487 检测器， 1525 泵， 1500 柱温箱）测定。 验步骤 （ 1） 1,4参照文献 9合成并加以改进。 苯二甲酸酐， 116 30二氟苯加热回流 48h，改成蒸馏装置，蒸出过量的对二氟苯。缓慢加入 170 260, 903 ）。合并有机相，用无水 过滤。滤液减压浓缩，加入 205己烷后，将混合液冷却至 0 ，然后在 放置 10h，有固体析出，过滤，真空干燥。加入 20聚磷酸后，在 130加热 2h。将反应混合物倾倒在 170g 冰上，搅拌至室温。加入固体 合物用 85）。合并有机相，减压蒸去溶剂，得棕色固体。用少量 过碱性氧化铝柱过滤，并用 并滤液。减压浓缩得粗产物，用柱层析分离（硅胶；正己烷 :三氯甲烷 =3:7），得产物 率 60%。 219（文献 9值 220 3085（ w）， 3049（ m）， 1681（ s）， 1590（ m）， 1471（ m）， 1416（ m），1335（ m）， 1257（ s）， 1171（ m）， 720（ s）， 566（ m） （ 2） (合成 宁在干燥的 溶解 ,液氮冷却至 。缓慢滴加 磁力搅拌升温至 0 ，加入 ,4应液 升 温 至室温继续搅拌 20h，然后在 40 继续搅拌 2h， 踪反应进程（硅胶；展开剂： 加入 100酸乙酯和 50和置分层，水相用乙酸乙酯萃取（ 50），合并有机相，用无水 压浓缩得粗产物。后者用柱层析分离（硅胶； 得产物 率 85%， 。 1H 400 2H， d， J = 2H， s）， 2H， d， J = 2H， s），6H， m）， 2H， s）， 2H， s）， 2H， m）， 4H,m），西安培华学院本科毕业论文（设计） 高效不对称诱导氨羟化反应配体的研究 5 6H， s）， 4H， s）， 2H， t， 4H，m）， 2H， s）， 4H， s）， 2H， s）， 2H， s）， 2H， m）， 13C 100 118.8( 1 计算值： 得值： （ 3） (A 反应 在 25底烧瓶中加入溶有 水溶 液 H)4，待用。在强烈搅拌下 ,向圆底烧瓶中加入 4丙醇和 基甲酸苄酯，氯酸叔丁酯。搅拌几分钟后，加入溶有 34.3 ( 1桂酸甲酯，接着将小瓶中的 H)4 溶液分批加入。搅拌 2h 后，反应混合物用冰水浴冷却，加入 体 续搅拌15至室温，再搅拌 30置，分层。水相用乙酸乙酯萃取（ ），合并有机相，分别用 10和 25水洗涤，用无水 燥后的溶液减压 浓缩 得粗产物。后者用柱层析分离（硅胶；乙酸乙酯 /正己烷 =1:5），得产物 213率 65%。1H 400 10H， m）， 1H， d， J = 1H，s）， 2H， s）， 1H， d， J = 3H， s）， 1H， s）； 丙醇 /正己烷 =0.6 mL/得 为 94%。 （ 4） (A 反应 在 25底烧瓶中加入溶有 水溶 液 H)4，待用。在强烈搅拌下，向圆底烧瓶中加入 4丙醇和 基甲酸苄酯，氯酸叔丁酯。搅拌几分钟后，加入溶有 ( 1氟肉桂酸甲酯，接着将小瓶中的 H)4溶液分批加入。搅拌 ，反应混合物用冰水浴冷却，加入 体 续搅拌 15至室温，再搅拌 30置，分层。水相用乙酸乙 酯萃取（ ），合并有机相，分别用 10和 25水洗涤，用无水 燥后的溶液减压 浓 缩 得粗产物，后者用柱层析分离（硅胶；乙酸乙酯 /正己烷 =2:3），得产物 安培华学院本科毕业论文（设计） 高效不对称诱导氨羟化反应配体的研究 6 产率 70%。 1H 400 9H， m）， 1H， d， J = 1H， s）， 2H， 1H， 3H， s）， 1H， s）； 丙醇 /正己烷 =测得 为 95%。 （ 5） (A 反应 在 25底烧瓶中加入溶有 水溶 液 液转移至一小瓶中用于溶解 2H)4，待用。在强烈搅拌下，向圆底烧瓶中加入 4 丙醇和 基甲酸苄酯，氯酸叔丁酯。搅拌几分钟后，加入溶有 ( 1氯肉桂酸甲酯，接着将小瓶中的 H)4溶液分批加入。搅拌 ，反应混合物用冰水浴冷却，加入 体 续搅拌 15至室温，再搅拌 30置，分层。水相用乙酸乙酯萃取（ ），合并有机相，分别用 10和 25水洗涤，用无水 燥后的溶液减压 浓 缩 得粗产物，后者用柱层析分离 （硅胶；乙酸乙酯 /正己烷 =1:5），得产物 率 62%。 1H 400 9H， m）， 1H， d， J = 1H， s）， 2H， m）， 1H， d， 3H， s），1H， s）； 丙醇 /正己烷 =0.6 mL/得 0%。 （ 6） (基肉桂酸甲酯的 应 在 25底烧瓶中加入溶有 水溶 液 液转移至一小瓶中用于溶解 2H)4，待用。在强烈搅拌下，向圆底烧瓶中加入 4基甲酸苄酯，随后滴加新鲜制备的 氯酸叔丁酯。搅拌几分钟后，加入溶有 ( 1甲基肉桂酸甲酯，接着将 小瓶中的 H)4溶液分批加入。搅拌 ，反应混合物用冰水浴冷却，加入 0.5 g 固体 续搅拌 15至室温，再搅拌 30置，分层。水相用乙酸乙酯萃取（ ），合并有机相，分别用 10和 25水洗涤，用无水 燥后的溶液减压 浓 缩 得粗产物，后者用柱层析分离（硅胶；乙酸乙酯 /正己烷 =1:5），得产物 产率 53%。 1H 400 9H， m）， 1H， d， J = 西安培华学院本科毕业论文（设计） 高效不对称诱导氨羟化反应配体的研究 7 1H， s）， 2H， s）， 1H， 3H， s），1H， 丙醇 /正己烷 =得 为 96%。 （ 7） (A 反应 在 25底烧瓶中加入溶有 水溶液 H)4，待用。在强烈搅拌下，向圆底烧瓶中加入 4丙醇和 基甲酸苄酯，氯酸叔丁酯。搅拌几分钟后，加入溶有 34.3 ( 1甲氧基肉桂酸甲酯，接着将小瓶中的H)4 溶液分批加入。搅拌 ，反应混合物用冰水浴冷却，加入 体续搅拌 15至室温，再搅拌 30置，分层。水相用乙酸乙 酯萃取（ ），合并有机相，分别用 10和 25水洗涤，用无水 燥后的溶液减压 浓 缩 得粗产物，后者用柱层析分离（硅胶；乙酸乙酯 /正己烷 =1:5），得产物 率 50%。 1H 400 9H， m）， 1H， d， J = 1H， s）， 2H， 1H， d， J = 6H， s）， 1H， 丙醇 /正己烷 =测得 为 92%。 果与讨论 体的合成 （ 1） 1,41,4文参考文献方法 9并加以改进，自行制备。在 二氟苯和邻苯二甲酸酐通过弗 ,4应路线如下： 用减压升华提纯 存在下， 苯二甲酸酐 在对二氟苯中加热回流 48h，加入多聚磷酸（ 合。后处理过程中先通过碱性氧化铝过滤，除去过FA l C l 3 , 回 流 , 4 8 A , 1 3 0 1 4 0 计） 高效不对称诱导氨羟化反应配体的研究 8 量的多聚磷酸。然后用改进的柱层析条件分离得到目标产物 1,4率 60%，文献值为 40%），产物经 R 鉴定，与文献值相符。 （ 2） (合成 (合成路线如下： 由于 1,4较 1,42,3稳定，因而在亲核取代反应时， 此先用正丁基锂将奎宁 化为 强其亲核性。即在液氮 冷却下，将正丁基锂的正己烷溶液缓慢滴加到奎宁的四氢呋喃溶液中，使奎宁 的羟基活化为 “然后加入 1,4热搅拌，反应结束后，蒸出过量的 品用柱层析（流动相为 行分离，得到目标产物，产率 85%。产物经 1H 13C 定，与其结构相符。 化烯烃的 应 在正丙醇 /水（ 1:1）的溶剂体系中，以 供氮试剂。当底物/配体 /H)4/物质的量之比为 1:， 五种烯烃的 应结果如 表 1 表 1A 反应 编号 烯烃 反应温度（ ） 反应时间（ h） 产率 a（ %） %） 1 5 94 2 0 95 3 2 90 4 3 96 5 0 92 a. 分离产率 b. 经高效液相色谱测定 五类底物立体选 择性优秀， 大于 90%，最好的对甲基肉桂酸甲酯为 96%率N M e T H e n - L i B eC l eM e eM e 计） 高效不对称诱导氨羟化反应配体的研究 9 为 50与 (比， (A 反应的区域选择性相反，主产物为苄醇。苄醇与苄胺所占的比例见表 1甲基肉桂酸甲酯的区域选择性最好（苄醇 苄胺 = 98:2），这是由于底物烯烃在与锇 反，但具体的作用方式还有待进一步研究。 表 1域选择性结果 编号 烯烃 苄醇 苄胺 苄醇 苄胺 1 90:10 2 88:12 3 95:5 4 98:2 5 75:25 语 1、 以对二氟苯和邻苯二甲酸酐为原料，用改进的方法得到了中间体 1,4率为 60%，高于文献报道（ 40%）。然后通过奎宁和 1,45%的产率得到手性配体 ( 2、 在配体 (存在下，五种肉桂酸甲酯的 应立体选择性优秀。 (产物为苄醇。 2M 2M eC 2M 3C O 2 M 3 H N C 2M H N C 2M eC H N C b 2 M 3O C b 2 M 3 H N C 2M H N C b 2 M eC H N C b 2 M 3O C b 2 M 3 计） 高效不对称诱导氨羟化反应配体的研究 10 2 (化芳香链端烯烃和反式肉桂酸酯的 应 化芳香链端烯烃和反式肉桂酸酯的 应实验设计 (合成 (合成路线如下： 我们用 替 1，无需分水操作，反应温度由 140 降至 70 ，反应条件温和，产率高。 (化六种烯烃的 应 将 ( 为氧化 化底物（苯乙烯、对氯苯乙烯、肉桂酸甲酯、肉桂酸乙酯、肉桂酸异丙酯和 行 应， 见图 2考察反应的化学、区域和立体选择性。 底物 1 2 3 4 5 6 h 4h h H H 2 1 R 2 R 1R 2O R 2O C b z+N H C b zC b z N C l N O s O 4 , 配 体配 体N M e N a H , D M 0 C( D H Q D ) 2 P Y D e H+N NC lC 计） 高效不对称诱导氨羟化反应配体的研究 11 验部分 剂和溶剂 同 仪器 同 实验步骤 （ 1） (合成 在干燥的三口圆 底烧瓶中加入 氢奎尼定， 3,60燥的 力搅拌使原料均匀。氮气保护下，加入 3570 加热 5h（ 踪反应进程）。加 50和 130酸乙酯，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取（ 40），合并有机层。有机层用水洗涤（ 50），加入无水压浓缩得粗产物。粗产物经柱层析分离（硅胶；丙酮 :正己烷 :三乙胺 =3:2:1），得产物 率 78%。 计算值： 得值： D = c 醇 )文献 11值 c 醇），测得 为 95%。 （ 2） (化苯乙烯的 应 在 25底烧瓶中，加入 基甲酸苄酯和 4丙醇，搅拌下加入新配制的 溶于 的溶液。氯酸叔丁酯 ,置于 25 水浴中。加入溶有 (丙醇溶液 时溶液呈均相。搅拌几分钟后 ,加入 1乙烯、 5丙醇和 21H)4，此时溶液呈绿色，反应 8h 后，反应混合物用冰水浴冷却，加入 10和 续搅拌 15升至室温，再搅拌 30置，分层。水相用乙酸乙酯萃取（ ），合并有机相，分别用 10和 25水洗涤，无水 压浓缩得粗产物。粗产物用柱层析分离（硅胶；15%酸乙酯 /正己烷溶液