糖尿病肾病3期研究2

糖肾方治疗糖尿病肾病糖肾方治疗糖尿病肾病 期的临床观察期的临床观察 一 立项依据一 立项依据 糖尿病肾病是糖尿病患者肾小球发生硬化的一种疾病 约占糖尿病总患者 的 20 40 Error Error ReferenceReference sourcesource notnot found found 目前也是 ESRD 最主要的病因之一 糖尿 病肾病发病机制复杂 至今尚未找到根治的方法 患者往往需要终身治疗 这 些患者在糖代谢紊乱的基础上 往往还合并严重的心脑血管等并发症 所以在 治疗上比一般的慢性肾脏病更为复杂 日益增高的 DN 发病率 2 不仅对患者自身 生活质量和疾病远期预后造成严重影响 同时也为社会带来了巨大的经济负担 目前全世界特别是发展中国家糖尿病肾病的控制情况不容乐观 因此积极探索 糖尿病肾病的发病机制 同时不断地寻找积极有效的治疗手段刻不容缓 DN 是 DM 最常见的微血管并发症之一 其发病原因 发病机制都比较复 杂 包括糖代谢紊乱 PP 通络的活化 PKC 的激活 AGEs 的积聚 血流动 力学异常 RAAS 系统等 氧化应激 细胞因子 TGF VEGF TNF 3 的 参与以及遗传因素等 4 这些发病机制并不是各自独立的 多是相互影响 相 互交叉的 DN 的典型病理表现为 肾小球基底膜的增厚和系膜区为主的细胞 外基质的积累导致的弥漫性或结节性肾小球硬化 其中结节性肾小球硬化是 DN 的典型表现 又称 K W 结节 除了出现肾小球病变外 肾小管和肾间质病 变也比较常见 有时甚至可能先于肾小球病变前出现 并与肾功能的减退密切 相关 关于 DN 的诊断及临床监测 2013 年 ADA 糖尿病指南认为尿微量白蛋白 MA 为 DN 早期最敏感的指标 但因其受到诸多客观条件的局限 因此美国肾 脏基金会慢性肾脏病临床实践指南 NKFK DOQI 推荐尿白蛋白与肌酐比值法 ACR 弥补检测 DN 指标的不足 5 肾小球滤过率 GFR 及肾脏体积测量对 DN 的早期诊断也有一定价值 同位素测定肾血浆流量和 GFR 可以反映早期的 肾小球高滤过状态 肌酐清除率 血肌酐 尿素氮浓度测定可反映肾功能 但 尿素氮 血肌酐不是肾功能检测的敏感指标 此外 尿白蛋白排出率 UAE 也 可用来评估疗效和肾病进展 近年来炎症在 DN 发病机制中的作用日益受到重视 CRP 是一种经典的急性时相反应蛋白 由肝脏产生并分泌 参与体内各种炎症及 免疫反应 血清 CRP 水平明显增高与大血管病变 微血管病变等并发症密切相 关 TNF 是具有多种功能的炎性细胞因子 由单核巨噬细胞产生 参与免疫细 胞的激活 促进炎性反应细胞聚集黏附 使微血管扩张 通透性增强 诱发炎性反 应 Hcy 是一种含硫非必需氨基酸 为腺苷蛋氨酸酶水解反应的产物 研究发 现 Hcy 水平升高可能引起血管内皮损伤和功能障碍 刺激血管平滑肌增殖 进而 引起 UAER 的增加 综上所述 DN 是一种炎症反应性疾病 hs CRP TNF 和 Hcy 在 DN 的发生 发展中起重要作用 其水平与 DN 的程度呈一致性 三者可作 为 DN 病情的监测指标 此外 早期糖尿病肾病患者血液中发生变化的生化指标 还有 层粘蛋白 P1 L P1 IV 型胶原 硫酸乙酰肝素蛋白多糖 HS PG 纤 维连接蛋白 Fn 免疫球蛋白 IgG 唾液酸 SA 转型生长因子 TGF 血清尿酸等 尿中尚有另一类分子量 7000kD 的可自由滤过肾小 球的低分子蛋白质是反映肾小管功能障碍的标志物 当肾小管功能正常时 它 们可在肾小管全部被重吸收 6 一旦尿中出现这些蛋白 则表示肾小管重吸收 功能障碍 包括 2微球蛋白 2 MG 视黄醇结合蛋白 RBP 1微球蛋 白 1 MG 尿蛋白 1 Up1 尿转铁蛋白 TRF 等 70 年代初 由于测量方 法精密度提高 国外早已把尿酶的检测应用于临床 发现许多酶是 DM 肾病检测 的灵敏指标 N 乙酰 D 氨基葡萄糖苷酶 NAG 碱性磷酸酶 谷氨酰转肽 酶 半乳糖苷酶 GAL 溶菌酶 氨基乙酰基脯氨基脯氨基双肽氨肽酶 GP DPA 氨肽酶 胸腺核糖酸酶 RNase 等 常用的有 NAG 分子量 130kD 广泛存在于近曲小管上皮细胞溶酶体内的一种糖分解酶 7 主要来源于 肾组织 研究发现 在 DM 肾病早期已开始升高 并与肾小球损害程度呈正相关 有些病程不足 2 5 年 尚无肾脏组织学改变时 NAG 水平已显著升高 故可作为 早期较敏感的诊断指标 这些指标 在 DN 诊断 病情评估 预后判断等方面的 价值尚待进一步研究与证实 本次项目对其中一些指标建立了规范的筛查 监 测 随访流程 深入探索其在 DN 发生和发展过程中的重要意义 关于 DN 的治疗 一些代谢控制如降压 降糖 调脂 低蛋白饮食限制等对 防治 DN 有着重要意义 但这些手段在患者出现显著蛋白尿后往往收效甚微 糖 尿病肾病即进入慢性进展的不可逆阶段 对于这些患者 亟需临床总结出更加 合理有效的治疗方案 目前临床治疗多采用药物联合治疗 针对性较强 疗效 较可靠 如血管紧张素转换酶抑制剂联合扩张冠脉药 非肽类血管紧张素 受 体拮抗药 ARB 联合中药以及纯类中药 一直以来 中医药在肾脏病变防治过程中的作用是毋庸置疑的 对患者的 综合调理 往往疗效显著 糖尿病肾病属于现代医学病名 与传统医学中的 消瘅 肾消 水肿 尿浊 肾劳 关格 溺毒 等有着许多相 似之处 8 但这并不是其独有特征 临床上许多肾脏疾病均会出现类似的临床 表现 所以并不能直接定义为糖尿病肾病的中医病名 著名专家吕仁和 赵进 喜在结合古今中外文献及多年临床经验之后 编著了 糖尿病及其并发症中西 医诊治学 其中指出将 DN 相关的各种病证统称之为 消渴病肾病 这种叫法 不仅强调这种疾病继发于消渴病 同时也强调其病变中心在肾 治疗时要以护 肾为要 8 此理论对于指导 DN 的临床辩证及施治来说是具有重要的意义 目前 中医药对 DN 的防治方法主要有一下几种 一 根据传统中医辨证论治的思想 八纲辩证相结合 用中药汤剂进行阴阳调补 真武汤 竹叶石膏汤 苓桂术甘 汤 五苓散 一贯煎 六味地黄丸等均是各家运用频率较高的方剂 9 二 在 长期的临床实践中 各种疗效显著的中成药相继问世 如黄葵胶囊 金水宝胶 囊 芪葵颗粒 甲花片 保肾片等 均给各地的 DN 患者带来了福音 14 三 此外 中药外敷或制成汤剂灌肠 针刺 穴位贴敷 中药足浴法等均有一定的 治疗效果 14 四 目前也有诸多学者研究了单味药及其提取物在治疗 DN 的疗 效及作用机制 如牛蒡子 川芎 丹参 黄蜀葵花都是近期研究的重点和热点 前期我们重点观察了 黄芪对早期糖尿病肾病 33 例患者的肾脏保护作用 发 现黄芪配合降糖 降压 调脂 能降低早期糖尿病肾病患者尿微量白蛋白 对 肾脏具有保护作用 17 但目前的实验研究也大都是重复的 低水平的 缺乏科 学性 先进性 实用性 因此从多角度 多层次 多学科认识中药的作用机制 从更高水平研究 DN 诊断 监测及其合并症的防治方法 进行病症同步研究 建 立既符合发病机制 临床实际 并且稳定可靠 行之有效的中医临床路径是未 来发展的趋势 DN 在发病初期没有明显的临床症状 大多难以及时发现 确诊时已发生白 蛋白尿症状 按照 Mogenson 分期法属于 期 即微量蛋白尿期 研究表明干预 此期治疗是逆转白蛋白尿及延缓肾病进展的关键 结合古代文献及临床实践与 科研 气阴两虚 湿瘀阻络 为糖尿病肾病 期的主要病机 本次研究对象 糖肾方 是针对糖尿病肾病 期 依照中医学 法随证立 方随法出 药依方遣 的原则所确立 具体组成方药 黄芪 生地 党参 白术 山药 山萸肉 茯苓 丹参 大黄 水蛭 1 1 中医方解中医方解 方中重用黄芪为君药 量大力专 既能益气补虚 止渴利阴 又能生血行 滞 使血行四末 携诸药周行全身 生地味甘苦 性寒 滋阴凉血 补肾益精 为臣药 党参性味甘平 与白术均归脾经 相互协调 补益脾气 脾气充实 主升功能健旺 精微得升 山药健脾补虚 涩精固肾 山茱萸既可补精 又可 助阳 并有收敛固涩作用 茯苓味甘而淡 甘则能补 淡则能渗 既可淡渗脾 湿泄浊 又可助山药健脾运 共奏健脾补肾固涩之功 丹参行气活血 化瘀通 络 大黄清热泻火 破瘀泄浊 水蛭能破血逐瘀通络 诸药为佐使之药 纵观 全方 益气养阴治其本 祛瘀泄浊通络治其标 通补兼施 补而不滞 滋而不 腻 祛瘀泄浊而不伤正 寒温并用 阴阳平调 标本兼治 体现了中医辨证论 治的特色 2 2 现代药理学研究现代药理学研究 黄芪 含有苷类 多糖 氨基酸 微量元素等成分 研究表明黄芪能改善 胰岛素抵抗 Error Error ReferenceReference sourcesource notnot found found 抑制血小板 5 羟色胺的合成和释放 抑制血小板聚集 16 还可以通过抑制 TGF 1 的表达 减轻氧自由基的损伤 增加超氧化物歧化酶的活性 从而起到保护肾脏血管内皮细胞的作用 18 此外 黄芪中含有的硒可以保护肾小球基底膜的电荷和机械屏障 21 生地黄主要成分为苷类 糖类 多种氨基酸及微量元素 研究表明生地黄 可通过基因调控降低血胰岛素抵抗水平 改善胰岛 细胞功能和脂代谢紊乱 22 对 糖尿病及其并发症具有一定的预防和治疗作用 有研究发现生地黄提取物能减 轻病变大鼠肾脏的组织病理变化 延缓病变肾小球硬化 24 党参水提物可增强机体的抗氧化能力 缓解脂质过氧化对机体造成的损伤 减轻肾组织的超微结构异常变化 进而延缓了衰老的进程 25 白术通过提高谷胱甘肽过氧化物酶 GSH PX 的活性 降低老化与分解代 谢产物丙二醛 MDA 的含量 清除细胞内自由基所造成的损害 保护肾小体毛 细血管内皮细胞的结构和功能 维持了毛细血管球的形态 明显降低肾小体硬 化的发生率 26 山药中主要有效的药用成分是薯蓣皂苷 是一种多糖 能下调肾组织 CMP 1 mRNA 的表达 27 减轻肾脏缺血再灌注损伤 促进受损肾小管的再生修复与重 建 有效保护肾功能 28 山茱萸主要成分有多糖 环烯醚萜类 有机酸及其酯类等 研究表明能显 著降低糖尿病血管并发症大鼠 ICAM 1 TNF 水平 恢复部分一氧化氮 NO 和内皮素 ET 的动态平衡 修复 K Na ATP 酶的活性 保护血管内皮 细胞 29 使糖尿病肾病大鼠肾脏组织中的 BMP 7 Smad3 Smad5 Smad7 TGF ROS MCP 1 和 NF B 表达下降 GSH 表达增加 抑制相关通路 降低氧化应 激 抑制肾小管间质损伤 保护肾脏 31 茯苓的主要成分是茯苓多糖 茯苓多糖具有超过氧化物歧化酶 以及多糖 分子上具有还原性的半缩醛羟基 该基团与活性氧自由基发生氧化还原作用 抑制慢性肾脏间质纤维化 延缓肾衰进展 此外茯苓多糖还可以通过抑制 TGF 具有抗肾脏纤维化作用 35 丹参可下调血液中细胞因子 IL 6 IL 8 和 TNF 等炎症因子水平 36 抑 制炎症反应 改善肾血管内皮功能 同时可显著降低 DN 大鼠肾脏 TGF 1 纤 维酶原激活物抑制物 PAI1 等细胞因子的表达水平 减少 ECM 的沉积 延缓 肾间质纤维化 从而起到保护肾脏的作用 37 大黄下调了 DN 患者上升的 MMP 2 MMP 9 的表达水平 其主要通过作用于相 关细胞因子的作用途径 糖尿病肾病的脂代谢紊乱 肾内血流动力学 肾脂质过 氧化损伤得到改善 肾成纤维细胞增殖与凋亡得到调节等 39 在糖尿病肾病中 大黄纠正 MMP 2 MMP 9 表达和活性的异常 可以改善肾脏 MMP TIMP 系统平衡紊 乱 对于减少 ECM 积聚 延缓肾小球硬化具有重要意义 40 水蛭含有蛋白质 水蛭素 肝素 抗血栓素及组织胺样物质等 研究表明 能水蛭够减少肾小球内纤维蛋白相关抗原的沉积 减轻肾小球系膜增殖和肾小 球硬化 减轻蛋白尿和低蛋白血症 从而改善肾功能 41 此外水蛭还具有抗凝 扩张血管 改善微循环 活化纤溶系统 促进血栓溶解 改善脂代谢紊乱等作 用 参考文献参考文献 1 Guang dong Sun Chao yuan Li Wen peng Cui et al Review of Herbal Traditional Chinese Medicine for the Treatment of Diabetic Nephropathy J Journal of Diabetes Research 2015 Vol 2016 2 戴春群 抗坏血酸对糖尿病肾病影响的研究进展 J 江西医药 2015 11 1306 1308 3 杨菲菲 马洁 复方丹参滴丸治疗早期糖尿病肾病的探讨 A 中国药学会 Chinese Pharmaceutical Association 天津市人民政府 2010 年中国药学大会暨第十届中国药师 周论文集 C 中国药学会 Chinese Pharmaceutical Association 天津市人民政府 2010 8 4 李敏州 高彦彬 马鸣飞 等 糖尿病肾病发病机制研究进展 J 中国实验方剂学杂志 2012 22 344 349 5 刘灵燕 钟政荣 陈福祥 尿微量蛋白对 2 型糖尿病早期肾损伤的诊断价值 J 山西医科大学学报 2017 01 40 43 Mahesh S Kaskel F Growth hormone axis in chronickideny diseas J Pediatr Nephro 2008 23 1 41 48 6 王晓燕 血清胱抑素 C 2 微球蛋白 视黄醇结合蛋白 尿微量白蛋白及 N 乙酰 D 氨基葡萄糖 苷酶在诊断糖尿病早期肾损伤中的临床意义 J 新乡医学院学报 2017 02 143 146 张珍 王峻琪 陈明 糖尿病肾病的中医病名的时代变迁 J 健康必读 下旬刊 2013 2 2 2 7 Bin Wang Lan Lin Qing Ni et al Chinese Medicine for Treating Diabetic Nephropathy J Chinese Journal of Integrative Medicine 2011 Vol 17 10 pp 794 800 8 赵进喜 邓德强 李靖 糖尿病肾病相关中医病名考辨 J 南京中医药大学学报 自然 科学版 2005 21 5 288 289 9 陈筱云 摄精泄浊 活血化瘀 法治疗糖尿病肾病的机理探讨 J 世界中西医结合杂志 2010 03 257 258 10 孙晓红 刘艳梅 尹英实 等 糖尿病肾病中医药治疗的临床体会 J 中国实用医药 2012 16 188 189 11 程益春 糖尿病肾病证治体会 J 江苏中医药 2002 12 1 3 12 张智龙 赵淑华 李鑫 等 调理脾胃法对糖尿病肾病患者淋巴细胞损伤的修复 J 中国 针灸 2013 12 1065 1070 13 李伟令 宋堃 陈蕾杰 等 平消降浊汤联合穴位贴敷治疗 2 型糖尿病肾病早期 60 例临 床观察 J 中国保健营养 2014 7 4271 14 张睿 田谧 史耀勋 中药足浴法治疗糖尿病肾病 期 的临床观察 J 中国中医药现代 远程教育 2012 10 121 122 15 于敏 史耀勋 田谧 中医外治法治疗糖尿病肾病的研究近况 J 中医药导报 2012 07 91 93 16 Liu Z Q Li Q Z Qin G J Effect of Astragalus injection on platelet function and plasma endothelin in patients with early stage diabetic nephropathy J Zhongguo Zhong Xiyi Jiehe Zazhi 2003 Vol 21 4 pp 274 6 17 陆新 黄芪对早期糖尿病肾病 33 例患者的肾脏保护作用 J 中国现代药物应用 2010 22 149 150 18 邓文超 方敬爱 黄芪对糖尿病肾病大鼠肾间质 Wnt catenin 及 TGF 1 信号通路表达 的影响 J 中国中西医结合肾病杂志 2012 07 571 574 19 Yi Yue E Li Shu Yu Nie Yan Na Jia De Xian Zhang Zhi Hui Wang Yan Fei Wang Qian Effect of astragalus injection on renal tubular epithelial transdifferentiation in type 2 diabetic mice J BMC complementary and alternative medicine 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1175 1223 32 李晨 马文杰 王文汇 山茱萸通过抑制氧化应激改善大鼠糖尿病肾病的作用及机制 J 实用糖尿病杂志 2015 04 41 43 33 Maeda Sayaka Matsui Takanori Takeuchi Masayoshi et al Pigment epithelium derived factor PEDF inhibits proximal tubular cell injury in early diabetic nephropathy by suppressing advanced glycation end products AGEs receptor RAGE axis J Pharmacological Research 2010 Vol 63 3 pp 241 8 34 T Ota T Takamura H Ando et al Preventive effect of cerivastatin on diabetic nephropathy through suppression of glomerular macrophage recruitment in a rat model J Diabetologia 2003 Vol 46 6 pp 843 851 35 张慧儒 吕会新 康希 林丽霞 茯苓多糖抗 2 型糖尿病肾病大鼠肾间质纤维化作用研究 J 当代医学 2016 8 36 王小梅 甄卓丽 陈小芳 袁汉尧 徐军发 丹参注射液对 型糖尿病肾病患者血液 IL 6 IL 8 和 TNF 水平的影响 J 河北医学 2005 09 769 772 37 陈刚毅 丹参酮 A 对 DN 血瘀证 TGF 1 与 NF B 通路交互作用的研究 D 广州中医 药大学 2015 38 路万虹 张晓田 成少利 施秉银 复方丹参滴丸对大鼠糖尿病肾病早期的肾脏保护及作用 机制 J 西安交通大学学报 医学版 2016 01 128 133 39 彭琳琳 糖尿病肾病肾小管上皮细胞转分化中整合素连接激酶对 MMP 9 TIMP 1 比值 的调控及大黄酸对其作用 D 中南大学 2012 40 熊智慧 大黄对糖尿病肾病的临床干预效果及其分子机理研究 D 广州中医药大学 2012 41 潘永梅 活血化瘀通络中药防治早期糖尿病肾病的实验研究 D 河北医科大学 2013 42 方敬 化瘀通络中药不同配伍对糖尿病肾病大鼠足细胞相关蛋白的靶向作用 D 河北医 科大学 2016 43 李琳 中药水蛭对糖尿病大鼠早期肾脏病变干预作用的实验研究 D 郑州大学 2010 二 研究内容二 研究内容 1 1 研究目标研究目标 1 建立早中期糖尿病肾病规范化诊疗方案和临床路径 包括建立 DN 筛 查 监测 随访规范化流程 2 采用随机 多种心 平行对照的方法评价该临床治疗方案减低蛋白尿 延缓 DN 进展 减少终末期肾病发生及透析事件的效果 3 形成糖尿病肾病综合诊治规范并推广使用 4 探索糖尿病肾病的诊断 病情监测 预后分析先关标记物 2 2 关键技术关键技术 2 12 1 从专业角度全面分析影响疾病预后的重要非研究因素 在纳入标准 排除 标准 基础治疗 中药治疗 观察指标等方面做出限定 保持抽样的同质性 2 22 2 对研究过程中无法控制的非研究因素 则在数据统计分析时作协变量 协 方差分析 或作分层因素 CMH 处理 3 3 应用前景应用前景 目前国内外糖尿病肾病的防治 尤其是减少临床蛋白尿方面 尚缺乏切实 有效的临床治疗方案 各国指南均提出通过包括生活干预等综合措施 控制导 致病情发展的潜在危险因素 所推荐的药物 QAS 阻断剂也仅对微量白蛋白尿有 一定的疗效 国内现有的中成药均存在针对不强 疗效不显 证据不足等问题 综上所述 DN 仍然是临床糖尿病并发症的治疗难点 DN 在发病初期没有明显的临床症状 大多难以及时发现 确诊是已发生 白蛋白尿症状 按照 Mogenson 分期法属于 期 即微量蛋白尿期 积极干预 此期治疗是逆转白蛋白尿及延缓肾病进展的关键 目前中医辩证论治对 DN 的 治疗运用广泛 并且效果明显 糖肾方 是结合古代文献及临床实践与科研 针对糖尿病肾病 期 气阴两虚 湿瘀阻络 所确立的方药 可显著减少蛋白 尿 延缓糖尿病肾病病情进展 其临床疗效可嘉 展现了中医药在该研究领域 潜力和优势 具有广阔的前景 三 研究方法三 研究方法 1 1 病例选择病例选择 1 11 1 研究对象研究对象 本研究病例均来源于我院以及合作单位内分泌糖尿病科住院及门诊治疗的 患者 纳入符合诊断标准的患者 100 例 按随机数字表法分为对照组和治疗组 两组病例性别 年龄 病程等一般资料差异无统计学意义 P 0 05 具有可 比性 1 21 2 诊断标准诊断标准 1 2 11 2 1 西医诊断标准西医诊断标准 糖尿病诊断标准 依据 2010 版 中国 2 型糖尿病防治指南 釆用 1999 年 WHO 糖尿病诊断标准 糖尿病症状 高血糖所导致的多饮 多食 多尿 体重下降 皮肤瘦痒 视力模糊等急性代谢紊乱表现 加随机血糖 11 lmmol L 200mg dl 空腹血糖 FPG 7 Ommol L 126 mg dl 葡萄糖后 2 小时血糖 OGTT2hBG 11 Immol L 200mg dl 符合其中一项 者即可诊断为糖尿病 测定结果需改日重复一次 注 空腹状态指禁食至少 8 小时没有进食热量 随机血糖指不考虑上次用餐 时间 一天中任意时间的血糖 OGTT 试验采用 75g 无水葡萄糖溶于水中作为糖 负荷 糖尿病肾病诊断及分期标准 依据目前国际公认的丹麦学者提出的 Mogensen 诊断分期方法 I 期 肾小球高滤过期 以肾小球滤过率 GFR 增高和肾体积增大为特征 GFR 可高达 150ml min 尿白蛋白排出率 UAE 正常 20 g min 或 30mg 24h 血压正常 病理 肾小球肥大 基底膜 GBM 和系膜正常 这种 糖尿病肾脏受累的初期改变与高血糖水平一致 是可逆的 经过治疗可以恢复 但不一定能完全恢复正常 此期没有病理组织学的损害 期 正常白蛋白尿期 GFR 增高或正常 UAE 正常 20 g min 或 5 年的糖尿患者 期 临床糖尿病肾病期或显性糖尿病肾病期 DN GFR 下降 早期 130 70 ml min 后期 70 30ml min 平均每月下降 1ml min 大量白蛋白尿 UAE 200 g min 或持续尿蛋白 0 5g 24h 为非选择性蛋白尿 约 30 的患者 可出现典型的糖尿病肾病 三联征 大量尿蛋白 3 0g 24h 水肿和高血压 的肾病综合征特点 血压增高 病理 GBM 明显增厚 系膜基质增宽 荒废的 肾小球增加 平均占 36 残余肾小球代偿性肥大 期 肾功能衰竭期 GFR 进行性下降 多 10ml min 尿蛋白量增多或可 因肾小球荒废而减少 血尿素氮和肌酐增高 伴严重高血压 低蛋白血症 水 肿以及尿毒症症状 病理 肾小球广泛硬化 荒废 肾小管萎缩及肾间质纤维 化 1 2 21 2 2 中医诊断标准中医诊断标准 参照 2002 年国家药品监督管理局组织制定的 中药新药临床研究指导原则 证候标准及临川经验总结设定 主症 神疲乏力 面肢浮肿 腰背酸痛 手足心 热 次症 午后低热 夜尿增多 口干咽燥 面色无华 舌脉 舌质紫 苦薄 白或白腻 脉沉细或细涩 上具备主症 3 个 次症 3 个 结合舌脉 即可诊断 为气阴两虚 湿瘀阻络证 中医症状主证分级积分表中医症状主证分级积分表 主证主证0 分2 分4 分6 分 神疲乏力无易疲倦 不耐劳 力 困倦 可坚持轻 体力劳动 精神萎靡 勉强 支持日常活动 面肢浮肿无晨起颜面浮肿下肢持续肿四肢持续肿胀 腰背酸痛无隐痛 不影响活疼痛较重 影响疼痛剧烈 活动 动和工作工作和生活严重受限 手足心热无手足心热手足心热 喜露 衣被外 手足握凉物方舒 中医症状次证分级积分表中医症状次证分级积分表 次证次证0 分1 分2 分3 分 午后低热无午后低热偶尔出 现 午后低热反复出 现 午后低热经常出 现 夜尿频无1 2 次3 4 次4 以上 口干咽燥无轻微口干咽燥口干咽燥 饮水 可以缓解 口干咽燥 欲饮 水 饮而不解 面色无华无暗淡晦暗晦暗如烟熏 1 2 31 2 3 纳入标准纳入标准 符合中西医诊断标准者 年龄在 18 70 岁之间 性别不限 有良好的依从性 知情同意 志愿受试 凡符合上述标准者 可纳入观察例 以上一项为 否 者不能入选病例 1 2 41 2 4 排除标准排除标准 不符合诊断标准和纳入标准者 年龄70 岁的患者 妊娠或者哺乳期妇女 继发性 CRF 者或原发性 CRF 出现严重的多脏器损害者 具有严重原发性心 肝 肺 肠 血液或影响其生存的严重疾病 如肿 瘤或艾滋病者或法律规定的残疾患者 包括盲 聋 哑 智力障碍 精神障碍 肢体残疾等 1 个月内各种感染 或顽固性血压 血糖升高药物难以控制者 存在严重的贫血 酸碱平衡失调及水电解质紊乱等并发症 根据研究者的判断具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他病变 如 工作环境经常变动等易造成失访的情况 怀疑或确有酒精 药物滥用病史 过敏体质 如对两种或以上药物或食物过敏史者 或己知对本药成分过 敏者 正在参加其他药物临床试验的患者 以上一项为 是 者不能参加试验 1 31 3 治疗方案治疗方案 血糖 血压等控制稳定后两周 用随机数字表法取 50 例作为试验组 50 例对照组 对照组使用常规治疗 试验组在常规治疗基础上加用糖肾方 常规治疗 1 饮食治疗 优质低蛋白 0 6 0 75g kg 1 d 1 低钠 6g d 低脂 胆固醇摄入低于 200mg d 2 降压治疗 尽量使用钙离 子拮抗剂 硝苯地平控释片 30mg 口服 1 次 d 3 降糖治疗 尽量使用胰 岛素治疗 糖尿病患者 4 对症处理 纠正贫血 钙磷代谢紊乱 维持水 电解质酸碱平衡 糖肾方组及煎服法 方组 黄芪 30g 生地 30g 党参 30g 白术 15g 山药 30g 山萸肉 15g 茯苓 20g 丹参 15g 大黄 6g 水蛭 3g 煎服法 将上方浸泡于 500ml 饮用水中使药材充分浸泡 头煎用武火煎沸 再用文火煎 30 分钟 倒出药汁 二煎加水 200ml 煎沸倒出药汁 两次药汁混合 取 400ml 日一剂 分两次温服 早晚餐后半小时各口服 200ml 1 41 4 观察时间 观察时间 随机对照治疗 3 个月 带药随访 9 个月 共观察 12 个月 1 51 5 观察指标及时点 观察指标及时点 1 尿蛋白检测 尿 ACR 治疗前 治疗后每 3 月 1 次 24h 尿蛋白定量 治疗前 治疗后每 6 月 1 次 2 肾功能指标 血清肌酐 尿素 胱抑素 C 肾功能正常者 治疗前 治疗后每 6 月 1 次 如血清肌酐 正常范围者 可每 3 月 1 次 或医生根据具 体病情决定检查频率 3 中医症候 症状体征 治疗前 治疗后每 3 月 1 次 4 糖代谢指标 餐前 餐后血糖 治疗前 治疗后每月 1 次 糖化血红 蛋白 治疗前 治疗后每 6 月 1 次 5 脂代谢指标 CHO TG HDL C LDL C 治疗前 治疗后第