现在和未来乳腺癌预后和预测指标.ppt

现在和未来乳腺癌预后和预测指标 ianellismolecularmedicalsciences universityofnottinghamdepartmentsofhistopathology nottinghamcityhospitalnhstrust 时间预后本质 时间预后本质 肿瘤存在多长时间分期 肿瘤的性质生物学 nottingham预后指数 级别 淋巴结分期 0 2x大小 1 3 1 3 cm nottingham预后指数 年 生存率 635 1040 316 237 357 39 46 63 7 gpg mpg ppg 同年龄无瘤对照 预后良好组 2 1 3 4 预后中等组 3 41 5 4 预后差组 5 4 乳腺癌组织学分级 腺管形成核多形性核分裂象计数 大部分中等度很少或无小 规则 一致的细胞中间大小和中度多形变化显著根据显微镜视野 75 10 75 10 1分 2分 3分 1分 2分 3分1 3分 组织学分级 显微镜 leitzortholux nikonlabophot leitzdiaplan 物镜视野直径视野面积计数 以肿瘤边缘每10个视野的核分裂数做评估 x250 59mm0 274mm20 910 19 20 x400 44mm0 152mm20 56 10 11 x400 63mm0 312mm20 1112 22 23 1point2points3points 乳腺癌的组织学分级nottingham方法 rcpathnhsbspeuajccuiccwho 由以下单位推荐 cox多变量分析 z大小0 194 86分级0 646 69肿瘤类型0 293 47淋巴结分期0 7611 18脉管浸润0 183 18z值 1 96显著性水平p 0 05 npi 预后极好组预后良好组预后中等组1预后中等组2预后差组 传统预后指标 组织学分级组织学类型淋巴结分期肿瘤大小脉管浸润 cox多变量分析 b z大小0 172 93分级0 865 64淋巴结分期0 816 96肿瘤类型0 311 46脉管浸润0 191 78er0 0011 21c erb b20 020 11dna指数0 281 27增殖指数0 171 26z值 1 96显著性水平p 0 05 cox多变量分析 z大小0 172 93分级0 865 64淋巴结分期0 816 96肿瘤类型0 311 46脉管浸润0 191 78er0 0011 21c erb b20 020 11dna指数0 281 27增殖指数0 171 26z值 1 96显著性水平p 0 05 被多变量分析剔除的预后指标 我们真的需要乳腺癌的预后因子吗 预后因子至少在以下三种情况下提供帮助 识别预后很好的一类患者 局部切除后的辅助治疗得不偿失识别预后很差的一类患者 应采用更具攻击性的辅助治疗识别此类患者 即他们对特殊的治疗方式有反应或耐药 clarkgm breastcancerrestreat 1994 30 117 26 npi 预后极好组预后良好组预后中等组1预后中等组2预后差组 我们真的需要乳腺癌的预后因子吗 预后因子至少在以下三种情况下提供帮助 识别预后很好的一类患者 局部切除后的辅助治疗得不偿失识别预后很差的一类患者 应采用更具攻击性的辅助治疗识别此类患者 即他们对特殊的治疗方式有反应或耐药 clarkgm breastcancerrestreat 1994 30 117 26 时间预后本质 肿瘤存在多长时间 肿瘤的性质 no yes npi 预后极好组预后良好组预后中等组1预后中等组2预后差组 亚型和预后 sorlietetal pnas2001 survival disease freesurvival cdna表达模式 乳腺癌基因表达模式取自同一个体两个肿瘤标本的基因表达模式之间的相似性 比其中任一标本与任何其它标本之间的相似性更高i 两者中任一个 肿瘤同质性高ii 或 多数基因表达与一个人的自身有关 而不是与肿瘤本身相关模式区分子类子类具临床意义 perouetal nature 2000 747 752sorlieetalpnas2001 10868 74 cdna表达模式 模式区分子类子类具临床意义 perouetal nature 2000 747 752sorlieetalpnas2001 10868 74 乳腺癌是一种家族性疾病 临床和基因组数据汇聚这个家族包括多少独特的成员还不清楚至少 her 2 基底样或三阴er 腔型a er 腔型b her2 阳性 er 阳性腔型b er 阳性腔型a 基底样 er pr 阴性her2 阴性 腔型 er阳性 基底阴性组 1组 基底阳性腔型 er阴性 5组 乳腺癌分组 p 0 001 与患者预后有极显著相关性 乳腺癌特异生存率 her2组 基底型组 腔型组 p 0 001 乳腺癌表型分组 luminaln luminala luminalb basal p53altered basal p53normal her2 乳腺癌的组 乳腺癌的基因和蛋白表达模式相似模式区分子类子类具临床意义 复杂的上皮 单纯的上皮角蛋白 ck7 ck8 ck18andck19 基底 高分子量角蛋白 ck5andck14 表达标记物 基底细胞 表面细胞 腔型亚型 腔型a b 预后普遍好 1 腔型a比b预后更好 1 腔型亚型对et化疗反应更好 1 sorlieetalpnas2003 100 8418 23 2 rouzieretalhumancancerbiology2005 11 5678 85 腔型亚型存在的问题 腔型a患者需要化疗吗 腔型b肿瘤对他莫西芬有反应吗 腔型b患者应接受ai治疗 这些看似熟悉的问题与er和pgr有关 芯片会提供更好的答案吗 多基因测定预测他莫西芬治疗 淋巴结阴性乳腺癌的复发 nsabpb 14试验 淋巴结阴性 他莫西芬治疗675例 668可入组 石蜡包埋组织rt pcr测定21个基因 16个癌相关基因和5个参考基因终点 远隔复发采用确定的运算法则前瞻性确定风险组 低 中 或高 spaiketalnengljmed2004 351 2817 26 增殖ki67stk15survivinccnb1 cyclinb1 mybl2 her2grb7her2 浸润mmp11 stromolysin3 ctsl2 cathepsinl2 参考actb b actin gapdhrplpogustfrc 雌激素erpgrbcl2scube2 gstm1 bag1 cd68 spaiketalnengljmed2004 351 2817 26 21个基因 肿瘤型 多基因测定预测他莫西芬治疗 淋巴结阴性乳腺癌的复发 spaiketalnengljmed2004 351 2817 26 10年远隔复发低 51 cases 6 8 4 0 9 6 中 22 cases 14 3 8 3 20 3 高 27 cases 30 5 23 6 37 4 低风险组比高风险组 p 0 001 多变量 不依赖年龄和肿瘤大小预测总体生存数 p 0 001 能用做连续函数预测个体患者的远隔复发 lowgradeneoplasiafamily 腔型a病变腔型细胞角蛋白富于erher2阴性16q缺失 复杂的上皮 单纯的上皮角蛋白 ck7 ck8 ck18andck19 基底 高分子量角蛋白 ck5andck14 表达标记物 基底细胞 表面细胞 基底表型的概念为人所知已有一段时间首次由电镜描述 距今已过30年dairkee等人于1987首次报道它的生存期短 基底型乳腺癌 近来讨论的主题 高容量cdna表达分析认为它是预后最差组 为高频率brca1基因突变携带者但是 以前的研究 未集中研究bp的常规确认 无足够的规模以调查它的临床相关性 不同的研究小组得出相异的结果 ck14 p53 er her 2 lr22 54 p 0 001 基底型乳腺癌 基底表型淋巴结阴性 3级肿瘤 510例 总例数的27 家族性乳腺癌 brca1预测brca1 基底表型ck5 6 14 ve 全部brca1携带者的44 ck5 6 14 ve 2 散发肿瘤 lakhaniclincancerres2005115175 乳腺癌亚型 种族和年龄 p 0 0001 adaptedfromcareylaetal asco04 基底样乳腺癌和化疗 爱特森癌症中心 rouzierretal sabcs2004 基因表达芯片分型和采用t fac方案新辅助化疗后的病理完全反应 n 83 残存病变 关注三阴肿瘤的治疗探讨 铂盐利用blc的不稳定性修复双链dna断裂散发基底样癌与brca1相关肿瘤具相似性 血管生成抑制物egfr抑制物parp抑制物 特别在brca1and2突变肿瘤背景下 时间预后本质 肿瘤存在多长时间 肿瘤的性质 肿瘤大小 0 9mm10 14mm15 19mm20 24mm25mmormore 0481216time years 淋巴结分期 048121620time years 1期 ln阴性 2期 直到3 底群ln 或单独乳腺内ln 3期 4或更多腋窝ln 尖群ln 或底群和乳腺内 淋巴结受累前哨淋巴结活检 脉管浸润 预后重要性 与局部淋巴结状况密切相关 rosenetal 1983 davisetal 1985 orboetal 1990 pinderetal 1994 yiangouetal 1999与淋巴结阴性患者的早期局部复发相关 rosenetal 1983 bettelheimetal 1984 nevilleetal 1992 脉管浸润 预后重要性 预测长期生存率 不依赖淋巴结状况rosesetal 1982 pinderetal 1994预测保乳手术后局部复发fourquetetal 1989 borgeretal 1994 pinderetal 1994 sundquistetal 2000预测乳腺切除后局部复发o rourkeetal 1994 sundquistetal 2000 全身转移性疾病 173位女性的乳腺癌出现转移72 存在淋巴结转移59 存在确定的脉管浸润84 存在淋巴结转移或脉管浸润或者两者均有 无论原发肿瘤是什么组织学级别 持续性存在vi和淋巴结受累的缺乏提示低转移风险 evans2001 lvi和淋巴结状况对转移风险的影响 我们真的需要乳腺癌的预后因子吗 预后因子至少在以下三种情况下提供帮助 识别预后很好的一类患者 局部切除后的辅助治疗得不偿失识别预后很差的一类患者 应采用更具攻击性的辅助治疗识别此类患者 即他们对特殊的治疗方式有反应或耐药 clarkgm breastcancerrestreat 1994 30 117 26 npi 预后极好组预后良好组预后中等组1预后中等组2预后差组 我们真的需要乳腺癌的预后因子吗 预后因子至少在以下三种情况下提供帮助 识别预后很好的一类患者 局部切除后的辅助治疗得不偿失识别预后很差的一类患者 应采用更具攻击性的辅助治疗识别此类患者 即他们对特殊的治疗方式有反应或耐药 clarkgm breastcancerrestreat 1994 30 117 26 预后指标 预测指标 改变的自然史 对治疗耐药或敏感 预测 luminal er veerprher2过表达her2蛋白基因扩增basal 三阴 基因表达基底型细胞角蛋白 egfr er免疫组织学治疗截点 分数内分泌治疗效果0无效2 3小 20 机会4 6均等 50 机会7 8好 75 机会 leakeetal jclinpath2000 53 634 635 herceptin 人源化抗 her2单克隆抗体 ihcimagescourtesyofmjkornstein md medicalcollegeofvirginia 2 3 0 normal 1 normal her 2状况 乳腺癌是异质性的 目标是 量体裁衣式治疗 离开 一种尺寸适合所有人 的策略 个性化治疗 内分泌有反应阳性 内分泌反应不确定低阳性 内分泌无反应阴性 内分泌治疗受益于附加化疗 单纯化疗内分泌治疗无益 单纯内分泌治疗化疗获益少 er pr状态确定乳腺癌的不同治疗需要 雌激素受体 er 执行65 idc 90 95 强度 高 idc 50 75 强度 中等 idc 0 强度 阴性 slidecourtesyofmerdolibraham ukneqas neqas65 er 执行结果 看家 切片分数 12 20253 78 分数10 12 2053 17 分数 10 2017 5 ukneqas切片分数 12 20116 36 分数10 12 2077 23 分数 10 20132 41 抗原修复 染色弱的主要影响因素 rhodesetalamjclinpathol2001 115 44 58 slidecourtesyofmerdolibraham ukneqas 20032006 有效反馈 较好表现er通过率2003 2006 slidecourtesyofmerdolibraham ukneqas er pr免疫组化结果不同实验室有变化 用不同的pr抗体染pr强阳性的乳腺癌 pr染色结果不同 pressetal steroids2002 67 799 813 采用特异pr克隆的参与者数量 执行75 46 15 11 al