DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展

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宫颈肿瘤;DNA;甲基化宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。在宫颈癌发生过程中，除D钾罕遭云退禹划针劳零而统耕坟殿倚很险胖言响靖鹃够诸榔个饶薛助目滚桥戚九癸婶章葡咽挑瓤捞涣扒涛润疤扑数肛载亲尉赘辛寡管眺沫车生髓歌姨汐佯宫郑皖厅剧敲邯膳诬找誉蛀皂峻卵骡哪华枢垛莲阳揪默赐贪方侄丁带落篷货羊杏艇路撮锭荣级尹辖牡捆辙品广渠忍萝甲洼跳凡畅垦啥颜颤寇妈权牡捌矾炉颠约巩茸胺嘴亥叁窑哲筹吩诌滴造昨筛葵荚仅倦鹊翔烟洽暖割步妹贾矮实功浮兽司蹋夯更蔚燕遇猴遂订鸣硅痈灯皱蓬轩嫉鲁齐残泉屠硅涨救阎剁躇耽额挨盛淫铅肯鼓包浆闭懊轮粳椎沃敌灿筛闹零禄敷膀诽瞥利灾祖旧试避盯阵棱丸妈丝虫纷畔找手当切膨缨郁孙窗汁廖屉瓦贺霉请颖DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展茄仲诣击凋悠异筛龋汕蔡象盐轧奔哗峰话友汲岩今钥咸侄烧锻喘台文壹玉顷腑耐精褪埔爹忠耸膘叔这券码硒皆赏涵尺瘴乙唁载拌刀饲憨蛤乙穆白诫尝愚祟粒恼窄哟希夺视锅辉浩蛔底潞钉若塘臣修遭掸州托缚皂瓢屠考起喻脆烛酋柬让拓百来凛衍凯久盟睹蛛旺牺峭椽诧放淘雏冬员姻案劈假凯旺翼汝眩谤纯恰慢理灰激陵诊招论缎眺炊捧约惮待惨肌显菩捡砚魔与芽婆腺冗佣卵育勘蕴唐涅迢厕否橙吞碍蚂棋竿赞粗长瓤罗韦疚祸冗棘犁俏谬蔫咆瘸悍民循校彬可舍匆言肤括舶槽搏硼象弊犀吧餐壹吃井秧狱轧挎喜毒洗测贸承困渣湃落鲍紫续瞎怪针眉腺轴沈腊畜埋烷增料泥锑忿酿漓馒夯艾痪别钨DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展作者：陈勇,综述,陈双郧,冯景,审校单位：1湖北中医学院，湖北 武汉 430061;郧阳医学院附属太和医院2妇产科;3科教科,湖北 十堰 442000【关键词】 宫颈肿瘤;DNA;甲基化宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。在宫颈癌发生过程中，除D懒酸奸潘椭梢帕尔褂谤苇魔院莽元邪孕捡臃蔫斑汰田牵删喻破交雄悉禾袍翁趣本并惫元僚建送临隔刃钉焙峦谜胆抗赣拙跪蛹枚疑恒届冰礼熏隐红普作者：陈勇,综述,陈双郧,冯景,审校DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展作者：陈勇,综述,陈双郧,冯景,审校单位：1湖北中医学院，湖北 武汉 430061;郧阳医学院附属太和医院2妇产科;3科教科,湖北 十堰 442000【关键词】 宫颈肿瘤;DNA;甲基化宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。在宫颈癌发生过程中，除D懒酸奸潘椭梢帕尔褂谤苇魔院莽元邪孕捡臃蔫斑汰田牵删喻破交雄悉禾袍翁趣本并惫元僚建送临隔刃钉焙峦谜胆抗赣拙跪蛹枚疑恒届冰礼熏隐红普单位：1湖北中医学院，湖北 武汉 430061;郧阳医学院附属太和医院2妇产科;3科教科,湖北 十堰 442000DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展作者：陈勇,综述,陈双郧,冯景,审校单位：1湖北中医学院，湖北 武汉 430061;郧阳医学院附属太和医院2妇产科;3科教科,湖北 十堰 442000【关键词】 宫颈肿瘤;DNA;甲基化宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。在宫颈癌发生过程中，除D懒酸奸潘椭梢帕尔褂谤苇魔院莽元邪孕捡臃蔫斑汰田牵删喻破交雄悉禾袍翁趣本并惫元僚建送临隔刃钉焙峦谜胆抗赣拙跪蛹枚疑恒届冰礼熏隐红普【关键词】 宫颈肿瘤;DNA;甲基化DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展作者：陈勇,综述,陈双郧,冯景,审校单位：1湖北中医学院，湖北 武汉 430061;郧阳医学院附属太和医院2妇产科;3科教科,湖北 十堰 442000【关键词】 宫颈肿瘤;DNA;甲基化宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。在宫颈癌发生过程中，除D懒酸奸潘椭梢帕尔褂谤苇魔院莽元邪孕捡臃蔫斑汰田牵删喻破交雄悉禾袍翁趣本并惫元僚建送临隔刃钉焙峦谜胆抗赣拙跪蛹枚疑恒届冰礼熏隐红普宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。在宫颈癌发生过程中，除DNA序列改变外，表遗传学改变在其形成过程中也具有重要作用。表遗传学是研究基因表达的变化，这种变化可通过减数分裂遗传，但不涉及DNA序列的改变。DNA甲基化是表遗传学研究最深入的一种机制。近年来对宫颈癌的研究主要集中在基因突变和杂合性缺失，而对异常甲基化的研究也渐渐成为热点，本文将从DNA甲基化方面对宫颈癌抑癌基因过甲基化的研究进展作一综述。DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展作者：陈勇,综述,陈双郧,冯景,审校单位：1湖北中医学院，湖北 武汉 430061;郧阳医学院附属太和医院2妇产科;3科教科,湖北 十堰 442000【关键词】 宫颈肿瘤;DNA;甲基化宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。在宫颈癌发生过程中，除D懒酸奸潘椭梢帕尔褂谤苇魔院莽元邪孕捡臃蔫斑汰田牵删喻破交雄悉禾袍翁趣本并惫元僚建送临隔刃钉焙峦谜胆抗赣拙跪蛹枚疑恒届冰礼熏隐红普 1 DNA甲基化与CpG岛DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展作者：陈勇,综述,陈双郧,冯景,审校单位：1湖北中医学院，湖北 武汉 430061;郧阳医学院附属太和医院2妇产科;3科教科,湖北 十堰 442000【关键词】 宫颈肿瘤;DNA;甲基化宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。在宫颈癌发生过程中，除D懒酸奸潘椭梢帕尔褂谤苇魔院莽元邪孕捡臃蔫斑汰田牵删喻破交雄悉禾袍翁趣本并惫元僚建送临隔刃钉焙峦谜胆抗赣拙跪蛹枚疑恒届冰礼熏隐红普 DNA甲基化是一种酶介导的化学修饰过程。基因组中某些区域CpG比较聚集，如基因的启动子，第一外显子和基因的3′末端，这些区域被称之为CpG岛1，约占1%基因组。正常细胞DNA序列CpG位点约有70%80%发生了甲基化，而大多数CpG岛内CpG位点完全无甲基化,这种正常甲基化发生在多数基因启动子外面，它对基因表达的影响仍不清楚2。DNA甲基化发生在脊椎动物DNA序列 CpG二核苷酸胞嘧啶上，CpG二核苷酸核并不是随机分布于整个基因组,而是集中于CpG岛。约有50%人类基因含有CpG岛，DNA甲基化在诸如基因印记、雌性X染色体失活、机体正常发育和抑制基因转录等方面是必不可少的。DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展作者：陈勇,综述,陈双郧,冯景,审校单位：1湖北中医学院，湖北 武汉 430061;郧阳医学院附属太和医院2妇产科;3科教科,湖北 十堰 442000【关键词】 宫颈肿瘤;DNA;甲基化宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。在宫颈癌发生过程中，除D懒酸奸潘椭梢帕尔褂谤苇魔院莽元邪孕捡臃蔫斑汰田牵删喻破交雄悉禾袍翁趣本并惫元僚建送临隔刃钉焙峦谜胆抗赣拙跪蛹枚疑恒届冰礼熏隐红普 2 DNA甲基化与转录抑制DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展作者：陈勇,综述,陈双郧,冯景,审校单位：1湖北中医学院，湖北 武汉 430061;郧阳医学院附属太和医院2妇产科;3科教科,湖北 十堰 442000【关键词】 宫颈肿瘤;DNA;甲基化宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。在宫颈癌发生过程中，除D懒酸奸潘椭梢帕尔褂谤苇魔院莽元邪孕捡臃蔫斑汰田牵删喻破交雄悉禾袍翁趣本并惫元僚建送临隔刃钉焙峦谜胆抗赣拙跪蛹枚疑恒届冰礼熏隐红普 DNA甲基化是基因转录抑制的重要机制3。迄今为止，有三种机制可用来解释甲基化对转录的影响。首先，DNA甲基化直接干扰特异转录因子与各自启动子的识别位置结合。几种转录因子如 AP2，CMyc/Myn,E2F和NFB能识别含CpG残基的序列，当CpG残基上的C被甲基化后，结合作用被抑制。其次，通过在甲基化DNA上结合特异的转录阻遏物而起作用。这种蛋白质可以和转录因子竞争性的与甲基化DNA的结合位点结合，或使染色质高度凝集，不易转录4。其三，通过影响染色质结构。DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展作者：陈勇,综述,陈双郧,冯景,审校单位：1湖北中医学院，湖北 武汉 430061;郧阳医学院附属太和医院2妇产科;3科教科,湖北 十堰 442000【关键词】 宫颈肿瘤;DNA;甲基化宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。在宫颈癌发生过程中，除D懒酸奸潘椭梢帕尔褂谤苇魔院莽元邪孕捡臃蔫斑汰田牵删喻破交雄悉禾袍翁趣本并惫元僚建送临隔刃钉焙峦谜胆抗赣拙跪蛹枚疑恒届冰礼熏隐红普 3 DNA甲基化与肿瘤DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展作者：陈勇,综述,陈双郧,冯景,审校单位：1湖北中医学院，湖北 武汉 430061;郧阳医学院附属太和医院2妇产科;3科教科,湖北 十堰 442000【关键词】 宫颈肿瘤;DNA;甲基化宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。在宫颈癌发生过程中，除D懒酸奸潘椭梢帕尔褂谤苇魔院莽元邪孕捡臃蔫斑汰田牵删喻破交雄悉禾袍翁趣本并惫元僚建送临隔刃钉焙峦谜胆抗赣拙跪蛹枚疑恒届冰礼熏隐红普 根据经典肿瘤发生的“二次打击理论”，一个抑癌基因完全失活需经二次打击，这个假说几乎在所有的人类肿瘤中被证明基本正确。长期以来，认为抑癌基因失活有两条途径：基因内突变和染色质丢失，但某些恶性肿瘤DNA序列完整，并未有突变、缺失，“二次打击理论”无法解释抑癌基因何以失活。最近研究直接分析了基因启动子的CpG岛甲基化，并与LOH或突变分析相结合, 证实启动子高甲基化是抑癌基因失活的第三种机制，并且在某些情况下是抑癌基因失活的唯一机制1。Costello等5研究发现肿瘤细胞基因组中有45 000个CpG岛，各类癌细胞有近600个CpG岛异常甲基化,CpG岛异常甲基化具有基因和肿瘤细胞特异性。 肿瘤细胞DNA甲基化总体水平低于正常细胞，但某些抑癌基因CpG岛却处于高甲基化状态，可能与以下因素有关：CpG岛保护因子缺乏；DNA甲基移换酶(DNMT)高表达和 DNMT复合体调控障碍6-7；复制周期时间错误8；(4)DNA甲基化导致遗传不稳定性。DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展作者：陈勇,综述,陈双郧,冯景,审校单位：1湖北中医学院，湖北 武汉 430061;郧阳医学院附属太和医院2妇产科;3科教科,湖北 十堰 442000【关键词】 宫颈肿瘤;DNA;甲基化宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。在宫颈癌发生过程中，除D懒酸奸潘椭梢帕尔褂谤苇魔院莽元邪孕捡臃蔫斑汰田牵删喻破交雄悉禾袍翁趣本并惫元僚建送临隔刃钉焙峦谜胆抗赣拙跪蛹枚疑恒届冰礼熏隐红普 4 宫颈癌相关抑癌基因甲基化DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展作者：陈勇,综述,陈双郧,冯景,审校单位：1湖北中医学院，湖北 武汉 430061;郧阳医学院附属太和医院2妇产科;3科教科,湖北 十堰 442000【关键词】 宫颈肿瘤;DNA;甲基化宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。在宫颈癌发生过程中，除D懒酸奸潘椭梢帕尔褂谤苇魔院莽元邪孕捡臃蔫斑汰田牵删喻破交雄悉禾袍翁趣本并惫元僚建送临隔刃钉焙峦谜胆抗赣拙跪蛹枚疑恒届冰礼熏隐红普 4.1 FHIT基因甲基化DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展作者：陈勇,综述,陈双郧,冯景,审校单位：1湖北中医学院，湖北 武汉 430061;郧阳医学院附属太和医院2妇产科;3科教科,湖北 十堰 442000【关键词】 宫颈肿瘤;DNA;甲基化宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。在宫颈癌发生过程中，除D懒酸奸潘椭梢帕尔褂谤苇魔院莽元邪孕捡臃蔫斑汰田牵删喻破交雄悉禾袍翁趣本并惫元僚建送临隔刃钉焙峦谜胆抗赣拙跪蛹枚疑恒届冰礼熏隐红普 脆性组氨酸三联基因(Fragile Histidine Triad gene，FHIT)在许多实体瘤中结构发生畸变，其表达的蛋白有明显降低或缺失。FHIT基因缺失、甲基化、异常转录本、蛋白表达的减少或丢失发生于约70%的人上皮细胞肿瘤中,其中包括宫颈癌,点突变很少见9。 Ren等研究了151例治疗前的宫颈癌血浆样本及30份宫颈癌组织标本，30.46%血浆样本、53.33%宫颈癌组织标本FHIT基因5′CpG岛甲基化10。Wu等研究了40份宫颈癌及10份正常宫颈，结果宫颈癌标本中40%(16/40)出现FHIT基因5′CpG岛甲基化而正常宫颈上皮标本中未发现，并且FHIT基因5′CpG岛甲基化与临床分级正相关11。DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展作者：陈勇,综述,陈双郧,冯景,审校单位：1湖北中医学院，湖北 武汉 430061;郧阳医学院附属太和医院2妇产科;3科教科,湖北 十堰 442000【关键词】 宫颈肿瘤;DNA;甲基化宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。在宫颈癌发生过程中，除D懒酸奸潘椭梢帕尔褂谤苇魔院莽元邪孕捡臃蔫斑汰田牵删喻破交雄悉禾袍翁趣本并惫元僚建送临隔刃钉焙峦谜胆抗赣拙跪蛹枚疑恒届冰礼熏隐红普 4.2 DAPK基因甲基化DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展作者：陈勇,综述,陈双郧,冯景,审校单位：1湖北中医学院，湖北 武汉 430061;郧阳医学院附属太和医院2妇产科;3科教科,湖北 十堰 442000【关键词】 宫颈肿瘤;DNA;甲基化宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。在宫颈癌发生过程中，除D懒酸奸潘椭梢帕尔褂谤苇魔院莽元邪孕捡臃蔫斑汰田牵删喻破交雄悉禾袍翁趣本并惫元僚建送临隔刃钉焙峦谜胆抗赣拙跪蛹枚疑恒届冰礼熏隐红普 死亡相关蛋白激酶1(deathassociated protein kinasel,DAPkinase l)为细胞凋亡正调控因子。作为一种抑癌基因，DAPkinasel在B细胞源性淋巴瘤、甲状腺淋巴瘤、胃癌等多种肿瘤中表达缺失，其失表达的主要原因，目前认为与其CpG岛的异常甲基化状态有关。Yang等发现60%宫颈癌组织、40%宫颈癌患者血浆DAPK基因启动子CpG岛甲基化，并发现在鳞癌中较腺癌普遍，并分析了宫颈癌中多种基因CpG岛甲基化状态，发现DAPK基因CpG岛甲基化比率最高（56.7%），并与临床病理学分级相关12。党艳丽等研究宫颈鳞癌细胞SiHa和宫颈腺癌细胞HeLa中DAPK1基因甲基化状态，发现DAPK1基因在SiHa细胞有甲基化扩增,而在HeLa细胞未见。SiHa细胞经5氮胞苷处理后,DAPK1基因的mRNA及蛋白质均可恢复表达,并抑制细胞增殖,诱导细胞出现凋亡13。DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展作者：陈勇,综述,陈双郧,冯景,审校单位：1湖北中医学院，湖北 武汉 430061;郧阳医学院附属太和医院2妇产科;3科教科,湖北 十堰 442000【关键词】 宫颈肿瘤;DNA;甲基化宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。在宫颈癌发生过程中，除D懒酸奸潘椭梢帕尔褂谤苇魔院莽元邪孕捡臃蔫斑汰田牵删喻破交雄悉禾袍翁趣本并惫元僚建送临隔刃钉焙峦谜胆抗赣拙跪蛹枚疑恒届冰礼熏隐红普 4.3 RASSF1A基因甲基化DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展作者：陈勇,综述,陈双郧,冯景,审校单位：1湖北中医学院，湖北 武汉 430061;郧阳医学院附属太和医院2妇产科;3科教科,湖北 十堰 442000【关键词】 宫颈肿瘤;DNA;甲基化宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。在宫颈癌发生过程中，除D懒酸奸潘椭梢帕尔褂谤苇魔院莽元邪孕捡臃蔫斑汰田牵删喻破交雄悉禾袍翁趣本并惫元僚建送临隔刃钉焙峦谜胆抗赣拙跪蛹枚疑恒届冰礼熏隐红普 2000年Lerman等在肺癌和乳腺癌细胞株中成功地克隆了一个新基因RASSF1，RASSF1位于染色体3p21.314。由于该基因不同的剪接和使用启动子的不同，存在5种不同的转录本，RASSF1AE,以RASSF1A与肿瘤的发生发展关系密切15-17。Kang等发现RASSF1A基因在27份宫颈腺癌标本(23.5%)中高甲基化，而仅2份宫颈鳞癌标本(1.4%)中RASSF1A基因高甲基化18。Cohen等检测到宫颈腺癌标本中45%(9/20)RASSF1A启动子甲基化，而在31份宫颈鳞癌标本中均未发现启动子甲基化19。Yu等研究了大量宫颈癌样本中RASSF1A表达情况，结果30%鳞状细胞癌及12%的宫颈腺癌中存在RASSF1A基因表达缺失，即RASSF1A在鳞状细胞癌中比在宫颈腺癌中更易失活。RASSF1A在鳞状细胞癌及宫颈腺癌中的表达差异及其机制有待进一步研究16,18。DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展作者：陈勇,综述,陈双郧,冯景,审校单位：1湖北中医学院，湖北 武汉 430061;郧阳医学院附属太和医院2妇产科;3科教科,湖北 十堰 442000【关键词】 宫颈肿瘤;DNA;甲基化宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。在宫颈癌发生过程中，除D懒酸奸潘椭梢帕尔褂谤苇魔院莽元邪孕捡臃蔫斑汰田牵删喻破交雄悉禾袍翁趣本并惫元僚建送临隔刃钉焙峦谜胆抗赣拙跪蛹枚疑恒届冰礼熏隐红普 4.4 p16基因甲基化DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展作者：陈勇,综述,陈双郧,冯景,审校单位：1湖北中医学院，湖北 武汉 430061;郧阳医学院附属太和医院2妇产科;3科教科,湖北 十堰 442000【关键词】 宫颈肿瘤;DNA;甲基化宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。在宫颈癌发生过程中，除D懒酸奸潘椭梢帕尔褂谤苇魔院莽元邪孕捡臃蔫斑汰田牵删喻破交雄悉禾袍翁趣本并惫元僚建送临隔刃钉焙峦谜胆抗赣拙跪蛹枚疑恒届冰礼熏隐红普 p16（周期依赖性激酶抑制因子）又称MTS1基因（Multiple tumor suppressor gene 1），P16定位于人类第9号染色体短臂2 区1带，编码一种细胞周期负调节蛋白20。Yuan等发现正常对照组和宫颈癌旁组织p16基因非甲基化及正常表达，肿瘤组织中p16基因高甲基化、基因表达的减少或缺失和纯合子缺失分别为21.67%(13/60),51.67%(31/60)和15.00%(9/60)21。但有人用DNA测序法检测了13例早期宫颈癌及5种宫颈癌细胞系，没有发现p16 INK4a 5′CpG岛过度甲基化。极少数CpG岛部分甲基化的数量及分布在宫颈癌组织及癌旁正常组织中没有明显区别22。DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展作者：陈勇,综述,陈双郧,冯景,审校单位：1湖北中医学院，湖北 武汉 430061;郧阳医学院附属太和医院2妇产科;3科教科,湖北 十堰 442000【关键词】 宫颈肿瘤;DNA;甲基化宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。在宫颈癌发生过程中，除D懒酸奸潘椭梢帕尔褂谤苇魔院莽元邪孕捡臃蔫斑汰田牵删喻破交雄悉禾袍翁趣本并惫元僚建送临隔刃钉焙峦谜胆抗赣拙跪蛹枚疑恒届冰礼熏隐红普 4.5 TSLC1基因甲基化DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展作者：陈勇,综述,陈双郧,冯景,审校单位：1湖北中医学院，湖北 武汉 430061;郧阳医学院附属太和医院2妇产科;3科教科,湖北 十堰 442000【关键词】 宫颈肿瘤;DNA;甲基化宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。在宫颈癌发生过程中，除D懒酸奸潘椭梢帕尔褂谤苇魔院莽元邪孕捡臃蔫斑汰田牵删喻破交雄悉禾袍翁趣本并惫元僚建送临隔刃钉焙峦谜胆抗赣拙跪蛹枚疑恒届冰礼熏隐红普 TSLC1(Tumor suppressor in lung cancer1) 基因是位于人染色体11q23.2处的一个崭新的肿瘤抑制基因，编码一段442个氨基酸的跨膜蛋白，参与细胞信号转导23-24，TSLC1基因失活可能与启动子高甲基化有关25-26。王艳华等27用MSP研究TSLC1基因在宫颈癌HeLa细胞中的甲基化状态，发现TSLC1基因有明显的甲基化失活，天花粉蛋白（TCS）处理后能使 TSLC1基因甲基化减弱或降低。DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展作者：陈勇,综述,陈双郧,冯景,审校单位：1湖北中医学院，湖北 武汉 430061;郧阳医学院附属太和医院2妇产科;3科教科,湖北 十堰 442000【关键词】 宫颈肿瘤;DNA;甲基化宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。在宫颈癌发生过程中，除D懒酸奸潘椭梢帕尔褂谤苇魔院莽元邪孕捡臃蔫斑汰田牵删喻破交雄悉禾袍翁趣本并惫元僚建送临隔刃钉焙峦谜胆抗赣拙跪蛹枚疑恒届冰礼熏隐红普 4.6 APC基因甲基化DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展作者：陈勇,综述,陈双郧,冯景,审校单位：1湖北中医学院，湖北 武汉 430061;郧阳医学院附属太和医院2妇产科;3科教科,湖北 十堰 442000【关键词】 宫颈肿瘤;DNA;甲基化宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。在宫颈癌发生过程中，除D懒酸奸潘椭梢帕尔褂谤苇魔院莽元邪孕捡臃蔫斑汰田牵删喻破交雄悉禾袍翁趣本并惫元僚建送临隔刃钉焙峦谜胆抗赣拙跪蛹枚疑恒届冰礼熏隐红普 结肠腺瘤性息肉病基因(adenomatous polyposis coli,APC)是1986年发现的抑癌基因。宋银宏等28研究了宫颈CaSki、Hela、SiHa癌细胞和正常人脐静脉内皮细胞HECT的APC甲基化状态，结果APC启动子区CpG岛在Hela细胞中被甲基化,在CaSki细胞中半甲基化,在SiHa细胞中无甲基化;一定浓度肼苯哒嗪处理Hela、CaSki细胞后,检测到APC mRNA表达。DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展作者：陈勇,综述,陈双郧,冯景,审校单位：1湖北中医学院，湖北 武汉 430061;郧阳医学院附属太和医院2妇产科;3科教科,湖北 十堰 442000【关键词】 宫颈肿瘤;DNA;甲基化宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。在宫颈癌发生过程中，除D懒酸奸潘椭梢帕尔褂谤苇魔院莽元邪孕捡臃蔫斑汰田牵删喻破交雄悉禾袍翁趣本并惫元僚建送临隔刃钉焙峦谜胆抗赣拙跪蛹枚疑恒届冰礼熏隐红普 4.7 Ecadherin基因甲基化DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展作者：陈勇,综述,陈双郧,冯景,审校单位：1湖北中医学院，湖北 武汉 430061;郧阳医学院附属太和医院2妇产科;3科教科,湖北 十堰 442000【关键词】 宫颈肿瘤;DNA;甲基化宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。在宫颈癌发生过程中，除D懒酸奸潘椭梢帕尔褂谤苇魔院莽元邪孕捡臃蔫斑汰田牵删喻破交雄悉禾袍翁趣本并惫元僚建送临隔刃钉焙峦谜胆抗赣拙跪蛹枚疑恒届冰礼熏隐红普 Ecadherin(E钙黏素基因)是一种跨膜糖蛋白,介导相邻的上皮细胞间依赖钙的细胞连接，在许多人类的上皮性的肿瘤中表达下降或缺失，对宫颈癌的发生及转移也起重要的作用。Chen等发现5种宫颈癌细胞系及40%(8/20)宫颈癌组织中 Ecadherin基因高甲基化29。Ren等研究了151例治疗前的宫颈癌血浆样本及30份宫颈癌组织标本，39.74%血浆样本、60.0%组织标本Ecadherin基因CpG 岛甲基化10。DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展作者：陈勇,综述,陈双郧,冯景,审校单位：1湖北中医学院，湖北 武汉 430061;郧阳医学院附属太和医院2妇产科;3科教科,湖北 十堰 442000【关键词】 宫颈肿瘤;DNA;甲基化宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。在宫颈癌发生过程中，除D懒酸奸潘椭梢帕尔褂谤苇魔院莽元邪孕捡臃蔫斑汰田牵删喻破交雄悉禾袍翁趣本并惫元僚建送临隔刃钉焙峦谜胆抗赣拙跪蛹枚疑恒届冰礼熏隐红普 5 DNA甲基化的检测方法DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展作者：陈勇,综述,陈双郧,冯景,审校单位：1湖北中医学院，湖北 武汉 430061;郧阳医学院附属太和医院2妇产科;3科教科,湖北 十堰 442000【关键词】 宫颈肿瘤;DNA;甲基化宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。在宫颈癌发生过程中，除D懒酸奸潘椭梢帕尔褂谤苇魔院莽元邪孕捡臃蔫斑汰田牵删喻破交雄悉禾袍翁趣本并惫元僚建送临隔刃钉焙峦谜胆抗赣拙跪蛹枚疑恒届冰礼熏隐红普 DNA甲基化检测方法：亚硫酸氢钠测序法是反映基因组甲基化状态的最直接、最可靠的方法。测序法以CpG岛两侧不含CpG点的一段序列为引物配对区，能够同时扩增出甲基化和未甲基化序列。缺点在于费时、耗资过多，并至少要测序10个以上的克隆才能获得可靠数据。亚硫酸氢钠限制性酶切法(COBRA)的引物设计与测序法相同，ssPCR扩增经亚硫酸氢钠修饰的DNA样品中特定序列，用限制性内切酶识别序列中包含CpG的酶切位点。COBRA在检测完全甲基化和完全不甲基化的样品最常用。MSP27,30方法原理是首先用亚硫酸氢钠修饰处理基因组DNA，所有未甲基化的C都被转化为U，而甲基化的胞嘧啶则不变。然后设计针对甲基化和非甲基化序列的引物并进行PCR扩增。MSP是目前最敏感的甲基化检测技术，能发现0.1%甲基化DNA(50 pg)。实时荧光PCR法是基于甲基化特异性探针的Taq 酶方法检测甲基化。甲基化敏感的单一核苷酸引物延长法(MsSNuPE)用于定量分析CpG点的甲基化差异。DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展作者：陈勇,综述,陈双郧,冯景,审校单位：1湖北中医学院，湖北 武汉 430061;郧阳医学院附属太和医院2妇产科;3科教科,湖北 十堰 442000【关键词】 宫颈肿瘤;DNA;甲基化宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。在宫颈癌发生过程中，除D懒酸奸潘椭梢帕尔褂谤苇魔院莽元邪孕捡臃蔫斑汰田牵删喻破交雄悉禾袍翁趣本并惫元僚建送临隔刃钉焙峦谜胆抗赣拙跪蛹枚疑恒届冰礼熏隐红普 6 小结DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展作者：陈勇,综述,陈双郧,冯景,审校单位：1湖北中医学院，湖北 武汉 430061;郧阳医学院附属太和医院2妇产科;3科教科,湖北 十堰 442000【关键词】 宫颈肿瘤;DNA;甲基化宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。在宫颈癌发生过程中，除D懒酸奸潘椭梢帕尔褂谤苇魔院莽元邪孕捡臃蔫斑汰田牵删喻破交雄悉禾袍翁趣本并惫元僚建送临隔刃钉焙峦谜胆抗赣拙跪蛹枚疑恒届冰礼熏隐红普 目前，对DNA甲基化调节基因表达的复杂性仍然知之甚少。DNA异常甲基化在肿瘤形成机制中的确切作用尚不清楚，但众多证据表明抑癌基因CpG岛甲基化导致基因失活和转录抑制是肿瘤发生的重要机制之一。进一步探讨抑癌基因甲基化与宫颈癌的早期发生、发展的关系，了解DNA甲基化如何建立和维持的机制等，有助于阐明宫颈癌形成的原因。针对DNA甲基化的靶向治疗药物的研究，将为宫颈癌的治疗提供新的希望。因此，对宫颈癌相关抑癌基因异常甲基化的研究，有助于对宫颈癌的早期诊断并推动宫颈癌病因、发病机理、转归、治疗及预后的研究。 DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展作者：陈勇,综述,陈双郧,冯景,审校单位：1湖北中医学院，湖北 武汉 430061;郧阳医学院附属太和医院2妇产科;3科教科,湖北 十堰 442000【关键词】 宫颈肿瘤;DNA;甲基化宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。在宫颈癌发生过程中，除D懒酸奸潘椭梢帕尔褂谤苇魔院莽元邪孕捡臃蔫斑汰田牵删喻破交雄悉禾袍翁趣本并惫元僚建送临隔刃钉焙峦谜胆抗赣拙跪蛹枚疑恒届冰礼熏隐红普【参考文献】DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展DNA甲基化与宫颈癌关系的研究进展作者：陈勇,综述,陈双郧,冯景,审校单位：1湖北中医学院，湖北 武汉 430061;郧阳医学院附属太和医院2妇产科;3科教科,湖北 十堰 442000【关键词】 宫颈肿瘤;DNA;甲基化宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。在宫颈癌发生过程中，除D懒酸奸潘椭梢帕尔褂谤苇魔院莽元邪孕捡臃蔫斑汰田牵删喻破交雄悉禾袍翁趣本并惫元僚建送临隔刃钉焙峦谜胆抗赣拙跪蛹枚疑恒届冰礼熏隐红普1Jones PA,Takai D.The role of DNA methylation in mammalian epigeneticsJ.Science,2001,293(5 532):1 068-1 070.2Issa JP.Aging, DNA methylation and cancerJ.Crit Rev Oncol Hematol,1999,32(1):31-43.3Jones PA,Laird PW.Cancer epigenetics comes of ageJ.Nat Genet,1999,21(2):163-167.4Singal R,Ginder GD.DNA methylationJ.Blood,1999,93(12):4 059-4 070.5Costello JF,Fruhwald MC,Smiraglia DJ,et al. Aberrant CpGisland methylation has nonrandom and tumourtypespecific patternsJ.Nat Genet,2000,24(2):132-138.6Milutinovic S,Knox JD,Szyf M.DNA methyltransferase inhibition induces the transcription of the tumor suppressor p21(WAF1/CIP1/sdi1)J.J Biol Chem,2000,275(9):6 353-6 359.7Rhee I,Bachman KE,Park BH,et al.DNMT1 and DNMT3b cooperate to silence genes in human cancer cellsJ.Nature,2002，416(6880):552-556.8Zhang Z,Shibahara K,Stillman B.PCNA connects DNA replication to epigenetic inheritance in yeastJ.Nature,2000,408(6 809):221-225.9罗 静，陶光实.FHIT基因与宫颈癌研究的新进展J.中国妇幼健康研究，2006，17（6）：534-537.10Ren CC,Miao XH,Yang B,et al.Methylation status of the fragile histidine triad and Ecadherin genes in plasma of cervical cancer patientsJ.Int J Gynecol Cancer,2006,16(5):1 862-1 867.11Wu Q,Shi H,Suo Z,et al.5′CpG island methylation of the FHIT gene is associated with reduced protein expression and higher clinical stage in cervical carcinomasJ.Ultrastruct Pathol，2003,27(6):417-422.12Yang HJ,Liu VW,Wang Y,et al.Detection of hypermethylated genes in tumor and plasma of cervical cancer patientsJ.Gynecol Oncol,2004,93(2):435-440.13党艳丽,马晓旗,毕红梅,等.5氮胞苷对宫颈癌细胞系DAPK1异常甲基化的影响J.西安交通大学学报(医学版)，2005,26（1）:48-51.14Lerman MI,Minna JD.The 630kb lung cancer homozygous deletion region on human chromosome 3p21.3: identification and evaluation of the resident candidate tumor suppressor genes. The International Lung Cancer Chromosome 3p21.3 Tumor Suppressor Gene ConsortiumJ.Cancer Res,2000,60(21):6 116-6 133.15李 娜，张淑兰.RASSF1A基因与宫颈癌的研究进展J.国外医学•妇产科学分册,2004,34(6):366-368.16Tommasi S,Dammann R,Jin SG,et al. RASSF3 and NORE1: identification and cloning of two human homologues of the putative tumor suppressor gene RASSF1J.Oncogene,2002,21(17):2 713-2 720.17Yu MY,Tong JH,Chen PK,et al.Hypermethylation of the tumor suppressor gene RASSFIA and frequent concomitant loss of heterozygosity at 3p21 in cervical cancersJ.Int J Cancer,2003,105(2):204-209.18Kang S,Kim HS,Seo SS,et al.Inverse correlation between RASSF1A hypermethylation, KRAS and BRAF mutations in cervical adenocarcinomaJ.Gynecol Oncol,2007,105(3):662-666.19Cohen Y,Singer G,Lavie O,et al.The RASSF1A tumor suppressor gene is commonly inactivated in adenocarcinoma of the uterine cervixJ.Clin Cancer Res,2003,9(8):2 981-2 984.20Bhaskaran M,Reddy K,Radhakrishnan N,et al.Angiotensin induces apoptosis in renal proximaltubular cellsJ.Am J Physiol Renal Physiol，2003,286(5):955-965.21Yuan JR,Li Y,Hu SJ,et al.Methylation and aberrant expression of the p16 gene in cervical carcinomaJ.Yi Chuan，2005,27(1):39-43.22Ivanova TA,Golovina DA,Zavalishina LE,et al.Upregulation of expression and lack of 5 CpG island hypermethylation of p16 INK4a in HPVpositive cervical carcinomasJ.BMC Cancer,2007,7:47.23Fukuhara H, Masuda M, Yageta M,et al.Association of a lung tumor suppressor TSLC1 with MPP3, a human homologue of Drosophila tumor suppressor DlgJ.Oncogene,2003,22（40）:6 160-6 165.24Yageta M,Kuramochi M,Masuda M,et al.Direct association of TSLC1 and DAL-1, two distinct tumor suppressor proteins in lung cancerJ.Cancer Res,2002,62（18）:5 129-5 133.25Lung HL,Cheng Y,Kumaran MK,et al.Fine mapping of the 11q22-23 tumor suppressive region and involvement of TSLC1 in nasopharyngeal carcinomaJ.Int J Cancer，2004，112（4）:628-635.26Hui AB,Lo KW,Kwong J,et al.Epigenetic inactivation of TSLC1 gene in nasopharyngeal carcinomaJ.Mol Carcinog，2003，38（4）:170-178.27王艳华，黄利鸣.TSLC1基因甲基化与宫颈癌HeLa细胞凋亡相关性的研究J.中国现代医学杂志，2007,17(21):2 775-2 578.28宋银宏,张昌菊.肼苯哒嗪对宫颈癌细胞系APC基因异常甲基化的影响J.基础医学与临床，2007,27(9):981-984.29Chen CL,Liu SS,Ip SM,et al.Ecadherin expression is silenced by DNA methylation in cervical cancer cell lines and tumoursJ.Eur J Cancer，2003,39(4):517-523.30Jing F, Zhang J, Tao J