CN102743460A一种治疗肝病的中药制剂及制备方法

CN102743460A一种治疗肝病的中药制剂及制备方法 (10)申请公布号102743460A (43)申请公布日xx.10.24102743460A*102743460A* (21)申请号xx10253390.4 (22)申请日xx.07.20A61K36/734(xx.01)A61P1/16(xx.01) (71)申请人重庆陪都药业股份有限公司地址400060重庆市南岸区南坪东路6号6楼 (72)发明人韩美珍 (74)专利代理机构重庆华科专利事务所50123代理人康海燕 (54)发明名称一种治疗肝病的中药制剂及制备方法 (57)摘要本发明提供一种治疗肝病的中药制剂，该制剂包括以下重量份的中药原料（以生药计）茵陈130份、蒲公英130份、五味子0.110份、茯苓115份、山楂120份、黄芪115份。 本制剂以茵陈、五味子为主药，其主要有效成分为五味子乙素，具有保肝降酶作用外，还具有抗癌、拮抗血小板活化因子(PAF)和抑制醛糖还原酶等多种活性物质，并取得很好的临床效果。 本制剂是采用先进的提取及纯化技术制备出有效部位，经过药理筛选再通过重组制成制剂，主要用于湿热阻滞而致的急、慢性肝炎、迁延性肝炎、胆囊炎等疾病。 (51)Int.Cl.权利要求书1页说明书7页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书1页说明书7页1/1页21.一种治疗肝病的中药制剂，其特征在于以生药计包括以下配比的中药原料茵陈130份、蒲公英130份、五味子0.110份、茯苓115份、山楂120份、黄芪115份。 2.根据权利要求1所述的中药制剂，其特征在于包括以下配比的中药原料茵陈520份、蒲公英520份、五味子15份、茯苓110份、山楂115份、黄芪110份。 3.根据权利要求1所述的中药制剂，其特征在于包括以下配比的中药原料茵陈8份、蒲公英8份、五味子1份、茯苓4份、山楂5份、黄芪4份。 4.根据权利要求 1、2或3所述的中药制剂，其特征在于所述的制剂还包括药物可接受的载体，形成任何一种药剂学上所说的剂型。 5.根据权利要求4所述的中药制剂，其特征在于所述的制剂是片剂、颗粒剂或胶囊剂。 6.权利要求 1、2或3所述的中药制剂在制备治疗湿热阻滞而致的急、慢性肝炎、迁延性肝炎、胆囊炎的药物中的应用。 7.权利要求5所述的中药制剂的制备方法，其特征在于将五味子洗净，切碎，加6倍量70%乙醇为溶剂进行回流提取两次，第一次90分钟，第二次60分钟；合并各次滤液，将温度控制在60，浓缩成相对密度为1.31.35的稠膏，温度5060，将五味子醇提取浸膏用聚酰胺柱层析分离纯化有些成份五味子乙素，用55%乙醇进行洗脱，收集洗脱液，将温度控制在60，将洗脱液浓缩成相对密度为1.21.25的浸膏，温度5060；将茵陈、蒲公英、茯苓、山楂和黄芪洗净，切碎，加入五味子渗漉药渣，加水煎煮二次，第一次120分钟，第二次60分钟；第一次加22倍量的水，第二次加20倍量的水，合并各次滤液，将温度控制在70，浓缩成相对密度为1.31.35(5060)的稠膏；合并以上稠膏和浸膏，以制剂学常规技术制成制剂。 权利要求书102743460A21/7页3一种治疗肝病的中药制剂及制备方法技术领域0001本发明涉及一种中药制剂，特别涉及一种治疗肝病的中药制剂及其制备方法。 背景技术0002病毒性肝炎严重威胁人类健康，是全球性的公共卫生问题。 我国目前据保守数据统计大约有1.2亿乙肝病毒携带者，肝病患者人数就更加多了，其中约有1/4将发展为慢性肝病，部分患者可发展为肝硬化，甚至发展为肝癌。 因此研究有确切疗效的肝病药物成为当务之急。 发明内容0003本发明的目的是提供一种治疗肝病的中药制剂及其制备方法，以达到对肝病有效的治疗。 0004本发明提供一种中药制剂，该制剂包括以下配比（重量份）的中药原料（以生药计）0005茵陈130份、蒲公英130份、五味子0.110份、茯苓115份、山楂120份、黄芪115份。 0006优选的配比是茵陈520份、蒲公英520份、五味子15份、茯苓110份、山楂115份、黄芪110份。 0007更优选的配比是茵陈8份、蒲公英8份、五味子1份、茯苓4份、山楂5份、黄芪4份。 0008以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂12剂。 所述12剂指，制成的成品药物制剂，可以是颗粒剂，胶囊剂，片剂，优选颗粒剂。 如制成胶囊制剂30粒，片剂30片，颗粒剂30g等。 作为颗粒剂可制成3袋,具体为10g/袋，每袋可作为1次服用剂量。 0009以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。 0010以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100%，药效不变。 0011本发明的中药制剂成分主要为茵陈和五味子,五味子的有些成份可以混合于合适的载体、稀释剂或者赋型剂中。 0012本发明的中药制剂，是通过将上述配方组成的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。 0013本发明中药制剂的生产工艺0014将五味子洗净，切碎，加6倍量70%乙醇为溶剂进行回流提取两次，第一次90说明书102743460A32/7页4分钟，第二次60分钟。 合并各次滤液，将温度控制在60，浓缩成相对密度为1.31.35(5060)的稠膏，将五味子醇提取浸膏用聚酰胺柱层析分离纯化有些成份五味子乙素，用55%乙醇进行洗脱，收集洗脱液，将温度控制在60，将洗脱液浓缩成相对密度为1.21.25(5060)的浸膏；将茵陈、蒲公英、茯苓、山楂和黄芪洗净，切碎，加入五味子渗漉药渣，加水煎煮二次，第一次120分钟，第二次60分钟。 第一次加22倍量的水，第二次各20倍量的水，合并各次滤液，将温度控制在70，浓缩成相对密度为1.31.35(5060)的稠膏，将以上各稠膏和浸膏合并，按药用剂型添加辅料，以制剂学常规技术制成制剂。 0015本发明的颗粒剂，制备的固体单位剂型含有本发明的活性物质和载体。 药材经提取浓缩成稠膏后干燥、过筛、混匀后分装。 0016本发明的药物作用机理如下0017本发明天然药物制剂具在与肝微粒体温孵过程中，有活性中间产物生成，该活性中间产物与P450结合以形成培基-化合物，从而部分的阻断四氯化碳与P450结合，使四氯化碳的代谢不能正常进行，减少毒性代谢物（自由基）的生成，因而肝细胞相应减轻。 能使异常升高SGPT的活性迅速降低，LTDH5下降，血清蛋白回升，r-球蛋白明显降低，血清球蛋白比值回升。 可使慢性肝损伤动物肝中胶原含量明显减少，对核酸无明显影响，说明肝细胞损伤减轻、功能改善；同时肝中羟脯氨酸含量降低，肝纤维化减轻。 0018本制剂以茵陈、五味子为主药，其主要有效成分为五味子乙素，具有保肝降酶作用外，还具有抗癌、抗血小板活化因子(PAF)和抑制醛糖还原酶等多种活性物质，并取得很好的临床效果。 0019本制剂是对临床上常用的单位中药，采用先进的提取及纯化技术制备出有效部位，经过药理筛选再通过重组制成制剂。 主要用于湿热阻滞而致的急、慢性肝炎、迁延性肝炎、胆囊炎等疾病。 0020本发明的药理毒理0021 1、药效药理学研究0022本发明颗粒剂能显著降低四氯化碳（CCl4）所致肝损伤小鼠升高的谷丙氨酸转氨酶(ALT)，可使肝小叶坏死区缩小，含有脂肪油的肝细胞明显减小，水解酶类氧化酶、脱氧酶明显恢复，嗜碱质、线粒体、RNA和肝糖原增多。 提高机体能量贮备，有利于抵御外来有害物质对肝脏的损害，提示它对CCL4肝损伤有良好的保护作用。 研究还表明，其对CCIA中毒小鼠肝中丙二醛含量有明显降低作用，抑制小鼠肝匀浆脂质过氧化反应，促进正常小鼠胆汁分泌和部分肝切除后肝的再生.。 故本发明颗粒剂有助于肝细胞蛋白质的合成，从而使线粒体恢复和增加，相应的酶系活性增高，肝细胞。 能促进肝糖元异生，又能促进肝糖原分解，并使脑、肝、肌肉中果糖的葡萄糖的磷酸化过程加强。 还可以使动物血糖和乳糖增加。 0023本发明制剂对大白鼠慢性肝损伤有明显的保护作用。 临床证明，本发明制剂能使异常升高SGPT的活性迅速降低，LTDH5下降，血清蛋白回升，r-球蛋白明显降低，血清球蛋白比值回升。 可使慢性肝损伤动物肝中胶原含量明显减少，对核酸无明显影响，说明肝细胞损伤减轻、功能改善；同时肝中羟脯氨酸含量降低，肝纤维化减轻。 0024动物实验证明本发明制剂对D-氨基半乳糖所致的大鼠急性肝损伤有明显的保护作用。 从处死后大鼠后进行的胆红素、GPT、细胞形态、胞内脂肪代谢、细胞变性坏死的修复说明书102743460A43/7页5等生化病理检验从分证明其对急性肝损伤有明显的保护作用。 能明显抑制小鼠腹水型肝癌、小鼠S180一V癌细胞和人胚胎成纤维细胞的DNA合成，抑制人肝癌SMMC一7721细胞的增殖并诱导其凋亡，可以增强阿霉素诱导人肝癌SMMC一7721细胞和人乳腺癌细胞MCF一7凋亡的作用。 0025 2、毒理学研究0026本发明中药制剂中的六种剂量长期给药对大白鼠的生长发育，肾功能及血红蛋白，红白细胞计数均无影响。 0027长期服用本发明制剂后，大鼠心、肝脏器无病理变化和中毒性改变。 0028本发明制剂安全无毒，可以长期服用。 00293临床研究应用0030主要用于各种原因引发的急性病毒性肝炎、迁延性慢性肝炎及慢性胆囊炎。 0031病例选择诊断标准参考2000年全国病毒性肝炎学术会议制订的标准拟定。 其中急性肝炎，慢性肝炎，胆囊炎各30例；0032病原分型既有甲型病毒肝炎者、戊型病毒肝炎者及乙型病毒肝炎者。 所有病例均未接受过抗病毒及其他特异治疗。 0033一）、疾病总疗效0034急性肝炎试验组总有效率86.7，慢性肝炎试验组总有效率80.0，慢性胆囊炎试验组总有效率86.7（见表）。 0035疾病组别例数显效有效无效总有效率急性肝炎试验组301016486.7慢性肝炎试验组30715880.0慢性胆囊炎试验组3086486.70036病原分型00370038 二、中医证候疗效0039急性肝炎试验组中医证候有效率80.0，慢性肝炎试验组中医证候有效率83.3，慢性胆囊炎试验组中医证候有效率90.9（见表）。 说明书102743460A54/7页6004000410042 三、临床症状疗效0043 1、治疗后急性肝炎临床症状轻重程度分级见表0044症状例数重中轻无胁肋疼痛30071013肝脾肿大30041511身目发黄3002325食欲不振3012423倦怠乏力3004620恶心呕吐30156180045 2、治疗后慢性肝炎临床症状轻重程度分级见表0046症状例数重中轻无胁肋疼痛3007158肝脾肿大3016167脘闷纳呆30131511倦怠乏力3014178大便稀溏300512130047 3、治疗后慢性胆囊炎临床症状轻重程度分级见表说明书102743460A65/7页700480049 四、舌象和脉象的疗效观察005000510052 五、检查指标0053 1、急/慢性肝炎的实验室检查指标疗前疗后的比较00540055 2、慢性胆囊炎患者的影像学疗前疗后的比较0056例数痊愈显效有效无效总有效率306128486.70057 六、安全性评价（不良反应观察）0058治疗前后安全性指标变化的观察结果0059项目例数正/正正/异异/正异/异血常规9080045说明书102743460A76/7页8尿常规90660204便常规9090000BUN9090000心电图90860040060注正/正为治疗前后均正常；正/异为治疗前正常治疗后异常；异/正为治疗前异常治疗后正常；异/异为治疗前后均异常。 0061临床使用过程中，无影响治疗效果或导致患者不适等不良事件发生，均未见不良反应。 0062结论0063经临床试验验证，本中药复方制剂对各种原因引发的急性病毒性肝炎、迁延性慢性肝炎、慢性胆囊炎的临床使用安全、疗效确切。 具体实施方式0064具体实施例如下，包括但不限于下列实施例。 0065实施例1颗粒剂0066处方茵陈267g蒲公英267g五味子33g茯苓133g山楂167g黄芪133g0067制法将五味子洗净，切碎，加6倍量70%乙醇为溶剂进行回流提取两次，第0068一次90分钟，第二次60分钟。 合并各次滤液，将温度控制在60，浓缩成相对密度为1.31.35(5060)的稠膏，将五味子醇提取浸膏用聚酰胺柱层析分离纯化有些成份五味子乙素，用55%乙醇进行洗脱，收集洗脱液，将温度控制在60，将洗脱液浓缩成相对密度为1.21.25(5060)的浸膏；将茵陈、蒲公英、茯苓、山楂和黄芪洗净，切碎，加入五味子渗漉药渣，加水煎煮二次，第一次120分钟，第二次60分钟。 第一次加22倍量的水，第二次各20倍量的水，合并各次滤液，将温度控制在70，浓缩成相对密度为1.31.35(5060)的稠膏，然后将上述稠膏加入适当量的水溶性赋行剂,主要是蔗糖和糊精，总量不超过稠膏量的5倍，制得颗粒3袋（10g/袋），颗粒分装即得。 0069实施例2胶囊剂0070处方茵陈333g蒲公英333g五味子42g茯苓167g山楂208g黄芪167g0071制法0072将五味子洗净，切碎，加6倍量70%乙醇为溶剂进行回流提取两次，第一次90分钟，第二次60分钟。 合并各次滤液，将温度控制在60，浓缩成相对密度为1.31.35(5060)的稠膏，将五味子醇提取浸膏用聚酰胺柱层析分离纯化有些成份五味子乙素，用55%乙醇进行洗脱，收集洗脱液，将温度控制在60，将洗脱液浓缩成相对密度为1.21.25(5060)的浸膏；将茵陈、蒲公英、茯苓、山楂和黄芪洗净，切碎，加入五味子渗漉药渣，加水煎煮二次，第一次120分钟，第二次60分钟。 第一次加22倍量的水，第二次各20倍量的水，合并各次滤液，将温度控制在70，浓缩成相对密度为1.31.35(5060)的稠膏，然后将上述稠膏加入适当量的水溶性赋行剂,主要是蔗糖和糊精，采用湿法说明书102743460A87/7页9制粒机或沸腾干燥制粒机制粒、干燥、混合后，填充即得100粒。 0073实施例3颗粒剂0074处方茵陈300g蒲公英280g五味子100g茯苓150g山楂100g黄芪70g0075制法将五味子洗净，切碎，加6倍量70%乙醇为溶剂进行回流提取两次，第一次90分钟，第二次60分钟。 合并各次滤液，将温度控制在60，浓缩成相对密度为1.31.35(5060)的稠膏，将五味子醇提取浸