心律失常的临床用药(精)

心律失常的临床用药 一 概述 心律失常分为过速型和过缓型 治疗心律失常药物通常系指防治心动过速型心律失常的药物 1 心脏冲动起源异常 冲动形成障碍 2 冲动传导异常 引起心律失常的冲动传导障碍可分为 单纯传导障碍 折返激动两类随着心脏电生理学研究的进展 对各种抗心律失常药物作用机理和疗效判定时 最好用心肌电生理学加以解释 二 与心律失常有关的心肌电生理学知识 心肌细胞的电生理特性由心肌细胞膜的性质所决定 1 不同心动周期心肌细胞膜对各种离子具有选择性通透作用2 心肌细胞膜内外离子浓度是不同的 心肌细胞内K 浓度约为细胞膜外30倍 而膜外Na 浓度约为细胞膜内15倍 心室肌细胞静止状态下 即静止膜电位 细胞内外电位差 90mv 心肌细胞内 90mv 是由于K 外流所致动作电位 包括除极时 0 位相 复极时 1 2 3 4 位相 0 位相 当心肌受到超过阈电位 60mv 刺激时开始除极 乃Na 大量进入心肌细胞内所致 使 90mv升至 60mv 此时只产生局部电位不能扩步传导 1 位相 即复极的开始阶段 尖峰电位 由于膜电位达 20mv决定通透Na 速度减慢 Na 快通道关闭 而选择性让Cl 进入细胞内 因为静电作用异性相吸 致使膜电位下降接近0mv 2 位相 即复极的缓慢阶段 平台 Ca2 慢通道开放 使Ca2 内流与K 外流基本持平 形成平顶状 相当于EKGST段 3 位相 复极的继续阶段 Ca2 通道失活 Ca2 内流停止 细胞膜对K 通透性增高 致使K 大量外流 膜电位迅速下降 达静息膜电位水平 90mv 3 位相终点相当于T波终点 4 位相 复极完成 膜电位保持在 90mv 此时膜内Na Cl Ca2 增加而K 减少 保持心肌细胞的电稳定性 必须借助于Na Ka ATP酶系统来实现 三 心律失常发生机理 快速型心律失常 1 心肌自律性增高2 折返激动形成折返现象 兴奋折返 是形成心律失常的重要原因之一现以心室肌内的蒲肯野氏纤维 心室肌环路为例说明 3 两者同时兼备 名词解释 绝对不应期 0 位相开始到 3 位相前部 即 90mv 55mv这段时间内对任何强度的刺激均不发生反应 相对不应期 3 位相后部称相对不应期 即 55mv 60mv这段时间很短暂 给予非常强大刺激可引起反应 但只限于局部去极化 不能扩步传导 不产生动作电位 有效不应期 effectiverefractoryperiodERP 是相对不应期与绝对不应期之和 有效不应期缩短 可致心律失常 动作电位 actionpotentialdurationAPD 不少抗心律失常药都是通过使有效不应期 ERP 相对延长的作用机制而发挥作用的 有效不应期相对延长的判断 1 有效不应期 ERP 与动作电位 APD 时间往往有平行关系 即APD延长往往ERP也延长 APD缩短往往ERP也缩短 2 两者的延长或缩短不是成固定比例 抗心律失常药的药效需要 有效不应期的延长大于动作电位延长 有效不应期的缩短小于动作电位缩短 即ERP APD 1 四 抗心律失常药物的分类及作用 抗心律失常药物通过直接或间接方式 影响心肌细胞离子通道的功能 抑制异位起搏点自律性 改善冲动传导 发挥抗心律失常作用 1 钠通道阻滞剂 膜抑制药 包括 奎尼丁 quinidine 普鲁卡因胺 procainamide 双异丙吡胺 disopyramide 作用机制 主要降低心肌细胞膜对钠的通透性 使 0 位相除极上升的速度及幅度减慢 传导减慢 延长有效不应期 降低 4 位相除极的坡度 从而减慢自律性 奎尼丁 quinidine 是奎宁的右旋异构体 电生理作用 主要作用是与心肌细胞膜上的钠通道脂蛋白结合 使钠通道变窄或关闭 阻止除极时Na 的内流 使 0 位相除极速度减慢 传导减慢 有效不应期 ERP 延长 阻止 4 位相Na 的内流 4 位相坡度降低 从而降低了心脏的自律性 奎尼丁 quinidine 同时也抑制了K 的外流 使复极时间相对延长 动作电位 APD 延长 该药对Na 的抑制远远 对K 的抑制 所以 ERP延长 APD延长 ERP APD 1 药动学参数 吸收 口服吸收良好约70 Tamx1 2h 生物利用度 F 80 分布 Vd2 4L kg有效血浓范围3 6 g ml 蛋白结合率85 6 g ml易致毒性反应 代谢 90 在肝内代谢 转化成3 羟基奎宁丁等 具有药理活性 消除 代谢产物及原型均经肾脏排泄 T 4 8h 临床应用 多种快速型心律失常如转复或预防房颤或房扑 药物间相互作用 1 奎尼丁与地戈辛合用 Quinidine可将digoxin从组织结合部位置换下来 亦降低了其清除率 使digoxin血浓升高 两者合用应减少digoxin的用量2 奎尼丁与乙胺碘呋酮合用 使Quinidine血药浓度升高 禁忌症 对奎宁及本品过敏者 孕妇及乳母 洋地黄中毒 心源性休克 严重肝 肾功能损害 低血钾 药物不良反应 ADR 1 用药时间过长 可致金鸡钠反应 出现头痛 头晕 眩晕 失听 恶心 视力模糊等 2 心脏毒性 室内传导阻滞 多形性室速或室颤 临床注意事项 因该药蛋白结合率高达85 所以 低蛋白血症 肾病综合征或肝硬化病人 血浆中游离部分增高 易致中毒 2 钾外流促进药 包括 利多卡因 lidocaine 苯妥英钠 phenytoinsodium 利多卡因 lidocaine 电生理作用 利多卡因选择性作用于心室肌的蒲肯野氏纤维 促进 4 位相K 的外流 使 4 位相坡度降低 抑制自律性 该作用与血钾浓度有关 当低钾时 膜对K 的通透性降低 使K 外流受到抑制 故低K 时应先纠正低血钾 利多卡因促使 3 位相K 的外流 使动作电位 APD 缩短 该药对Na 通透性亦提高 使 0 位相上升速度增快 传导时间缩短 使有效不应期 ERP 亦缩短 该药对K 的通透性远远 对Na 的通透性 所以ERP的缩短小于APD的缩短 ERP APD 1 药动学特点 该药po吸收良好 但肝脏首过作用高达70 难以达到临床有效血浓范围 故需静脉注射 作用迅速 维持20min左右 生物利用度F约35 达峰时间Tamx15 30min蛋白结合率60 70 Vd1 7L kg T 正常人1 2h 心衰者2 6h有效血浓范围 控制室性心律失常 1 5 5 g ml潜在中毒范围 5 g ml5 10 g ml定向力障碍 肌肉颤动 惊厥 12 g ml心动过缓 低血压 注意事项 利多卡因是肝萃取率极高的药物 70 主要经肝微粒体酶代谢 所以必然涉及到肝血流量及肝药酶因素 凡是减少肝血流量因素 心衰 休克 肝功能异常 R阻滞剂 均可使血药浓度升高 临床应用 适用于AMI 心脏手术 心导管检查 洋地黄中毒等所致室性心律失常 药物不良反应 ADR 发生率63 多数与剂量有关包括头昏 倦怠 语言不清 肌肉颤动 惊厥 神志不清及呼吸抑制大剂量可致严重窦缓 传导阻滞及心缩力下降 3 延长动作电位时程药 复极抑制药 包括 乙胺碘呋酮 安律酮 胺碘哒隆amiodarone 索他洛尔 sotalol 乙胺碘呋酮 电生理作用 抑制动作电位 APD 3 位相K 外流 延长复极时间 明显延长APD及ERP但不影响传导速度 有阻止Na 通道及Ca2 通道作用 降低窦房结及蒲肯野氏纤维自律性 延缓房室结及蒲肯野氏纤维的传导 轻度拮抗肾上腺素能 1 R及 R的作用 药动学参数 吸收 口服吸收迟缓生物利用度F31 65 生效时间 4 7d消除 T 25d停药30d体内浓度仅降低16 34 临床评价 属广谱抗心律失常药 对阵发性室上性及室性心动过速 阵发性快速Af 频发的房性及室性早搏效果较好 药物不良反应 ADR 角膜微粒沉着 本药每个分子中有二个碘原子 故用药2w后角膜表层有黄棕色碘色素微粒沉着 不影响视力 停药后消退 致甲状腺功能失调 甲抗或甲低 光敏反应 约10 病人由于皮肤光敏反应 面部出现蓝灰色 停药后可消退 静脉炎 静脉给葯半数出现静脉炎 致转氨酶 S GPT 升高 肝炎或脂肪浸润 可致肺间质或肺泡纤维性肺炎 偶尔有低血钙或血肌酐升高 4 钙离子拮抗剂 维拉帕米 verapamil 地尔硫卓等 阻滞心肌细胞膜Ca2 通道 抑制Ca2 内流 能降低窦房结 房室结细胞自律性 减慢房室结传导速度 延长房室结不应期 适用于治疗室上性心律失常 因为Ca2 内流 0 位相上升速度 平台降低 ERP延长利于消除折返 维拉帕米 verapamil 药动学参数吸收 口服吸收达90 肝首过作用明显 生物利用度10 20 分布 血浆蛋白结合率90 代谢 主要经肝脏代谢 2 去甲基维拉帕米为活性代谢产物 消除 7 原形从肾排出 70 代谢物从肾排出 15 从肠道排出 药物间相互作用 本品不宜与 R阻滞剂 奎尼丁合用因均有三负作用 负性肌力 负性频率 负性传导 可致心肌收缩力降低 心脏停搏及传导障碍 本品与digoxin合用时 可使d