小气道病变与哮喘

小气道病变和哮喘 2 CaramoriGetal Histopathology2009 54 507 509 denOtterIetalClinExpAllergy2010 40 1473 1481 DolhnikoffM etal JAllergyClinImmunol2009 123 1090 1097 S Balzaretal EurRespirJ2002 20 254 259 EbinaMetal AmRevRespirDis1993 148 720 726 KuwanoKetal AmRevRespirDis1993 148 1220 1225 ContoliMetal CurrOpinPulmMed 2015Jan 21 1 68 73 大量研究证实 小气道炎症和气道重塑在哮喘中普遍存在 死于致命哮喘的患者尸检显示 和正常肺组织相比 小气道上皮NF KB含量高1 和非抽烟的对照组相比 高亲和力IgE受体FceRI在致命哮喘的大小气道均高度表达2 致命哮喘中 细胞外基质 ECM 重塑主要发生在小气道外周 潜在影响气道实质缺失和功能3 经支气管活组织检查 小气道也存在炎症侵润4 NF KB 活化后调节促进炎症发生蛋白质的转录因子 经支气管活组织检查 小气道也存在气道重塑4 气道重塑的特征 比如动脉外膜 粘膜下层和平滑肌层 网状基底膜的厚度增加在难治性哮喘患者或死于哮喘的患者中也得到发现5 6 炎症普遍存在于小气道 小气道普遍存在气道重塑 支气管树包含大气道 LA 和小气道 SA 传导区 呼吸道16 17级以上的支气管主要是输送气体至小气道 呼吸区 呼吸道下的6 7级支气管进行气体交换 正常人的肺支气管树约由22 23级支气管分支所组成 LA LargeAirway 大气道SA SmallAirway 小气道 直径小于2mm的小气道是肺气道的主要组成部分 Reference Figureadaptedfrom WeibelER MorphometryoftheHumanLung 1963 在肺支气管树中 约2 3的气道由小气道所组成 小于2mm的小气道约占总肺容量的98 9 Reference 1 VirchowJC Pneumologie2009 63Suppl2 S96 101 2 Figureadaptedfrom WeibelER MorphometryoftheHumanLung 1963 哮喘的发病机制 Reference AmJRespirCritCareMedVol161 pp1218 1228 2000 上皮和外界环境免疫和炎症反应 Reference AmJRespirCritCareMedVol157 pp1907 1912 1998 哮喘的气道炎症起始于上皮细胞功能紊乱 Reference StephenTetal Epitheliumdysfunctioninasthma JAllergyClinImmunol 2007 120 6 1233 1244 在外界环境触发因素的作用下 气道上皮细胞功能受损 是分子通道与炎症通路激活的前提 完整的上皮细胞 损伤 受损的上皮细胞 修复 完整的上皮细胞 哮喘小气道的上皮结构成分改变 表现杯状细胞数量增加 Reference HansenJT etal Netter satlasofhumanphysiology 92 LA上皮细胞超微结构 SA上皮细胞超微结构 哮喘患者小气道上皮结构发生明显的改变 其中杯状细胞数量大量增加 哮喘小气道上皮层粘液成分改变 MUC5B和MUC5AC增加 Reference DuncanFRogers RespirCare2007 52 9 1176 1193 MUC5AC和MUC5B黏液素含量增加 MUC2黏液素较少 表现分泌的粘液更粘稠 上皮受损导致纤毛细胞脱落 杯状细胞明显增生 粘膜下腺体肥厚 但黏液 浆液细胞比例无明显增加 并有血浆渗出 粘液成分改变使上皮细胞粘液层的化学免疫屏障功能的丧失 Reference DuncanFRogers RespirCare2007 52 9 1176 1193 粘液层 纤毛 微绒毛层 上皮细胞层 呼吸道粘液分泌是气道第一道防御屏障的重要组成部分 在维持气道湿化 协助上皮细胞功能等方面起着重要作用 气道上皮细胞间紧密连接功能紊乱 使上皮细胞物理屏障丧失 Reference StephenTetal Epitheliumdysfunctioninasthma JAllergyClinImmunol 2007 120 6 1233 1244 正常气道上皮 哮喘气道上皮 水平成像竖直成像 共聚焦显微镜下 气道上皮细胞功能结构紊乱 物理屏障功能丧失 气道上皮细胞功能受损 导致炎症通路激活 Reference StephenTetal Epitheliumdysfunctioninasthma JAllergyClinImmunol 2007 120 6 1233 1244 气道上皮细胞功能受损 激活炎症通路 表现为气道炎症细胞浸润 气道高反应性 多项研究证实 哮喘小气道炎症较大气道炎症更严重 嗜酸性粒细胞 EG2 mm2 气道内径 mm 200 100 0 2 2 Smallairways Largeairways n 16 p 0 05vs smallairways 哮喘患者小气道的嗜酸性粒细胞增加 较大气道炎症细胞计数更高 1 ContoliMetal Allergy2010 65 141 151 2 Adaptedfrom HamidQ etal JAllergyClinImmunol1997 100 44 51 哮喘小气道提前关闭 表现FEF25 75和RV改变 Reference 1 VirchowJC Pneumologie2009 63Suppl2 S96 101 2 Figureadaptedfrom WeibelER MorphometryoftheHumanLung 1963 小气道提前关闭 使肺泡残余气体容积增加 小气道外周阻力上升 小气道上皮受压 小气道压力增加诱导炎症介质TGF 2和ET 1的释放 Reference TschumperlinDJ etal AJRCMB2003 气道上皮受压 HB EGF TGF 2ET 1 气道壁重塑 粘液分泌增加 上皮细胞 B L Control Compression 小气道上皮细胞受压激活EGF EGFR自分泌通路 Reference AmJRespirCellMolBiol32 373 380 2005 Theepidermalgrowthfactorreceptor EGFR isimplicatedinmultipleprocessesinairwaybiology 哮喘患者EGF通路的激活 与杯状细胞增生 上皮细胞修复及小气道重塑密切相关 哮喘急性发作的48小时 1周 小气道ASM中EGF浓度显著增加 Reference AmJPhysiolLungCellMolPhysiol304 L853 L862 2013 Control Asthma 48小时后ASM中EGF浓度 1周时ASM中EGF浓度 气道上皮中杯状细胞EGF表达上调 箭头所示 Reference AmJRespirCritCareMedVol157 pp1907 1912 1998 哮喘患者气道中 EGF表达情况较正常气道 明显增加 上皮细胞 杯状细胞 基膜 平滑肌细胞 A control B asthma EGFR通路的激活 使小气道杯状细胞数量增加 高粘液分泌 Reference BartN NatureMedicine 2012 684 693 哮喘患者的气道上皮细胞中杯状细胞的比例 随外界刺激伴上皮细胞受损 炎症因子激活 EGFR表达上调 促使柱状上皮细胞或克拉细胞向杯状细胞转化 表现小气道粘液高分泌 粘液成分的改变 气道粘液高分泌影响肺功能 数据源于丹麦哥本哈根的一项研究 入选30 79岁女性5354名 男性4081名 慢性粘液高分泌与FEV1的下降和再入院风险密切相关 Reference VestboJ VestboJ etal AJRCCM 1996 153 1530 535 致死性哮喘的肺 Reference AmJRespirCritCareMedVol164 ppS28 S38 2001 气道黏液高分泌与患者肺功能下降明显相关 N 9435 Male 4081 Female 5354 CopenhagenCityHeartStudy 与无粘液分泌组相比 粘液高分泌导致FEV1的显著下降 Reference VestboJ VestboJ etal AJRCCM 1996 153 1530 535 气道黏液高分泌与患者预后不良密切相关 Reference LangeP etal Thorax1990 45 579 585 伴有气道黏液高分泌和肺功能减弱患者的预后更差 死亡风险更高 氨溴索调节气道浆液与黏液的分泌 促进排痰 裂解痰液中酸性粘多糖纤维 选择性抑制气道上皮细胞对Na 的吸收 使气道表面的水含量增加 增加支气管粘膜分泌中性粘多糖 加强了对水分的结合 从而降低痰液粘稠度 增加溶胶层的深度 恢复纤毛的活动空间及物理支持 JPharmPharmacol 1991 43 841 中国急救医学 2001 21 59 25 粘液高分泌治疗 氨溴索降低痰液的粘稠度 Respiration1987 51 Suppl 1 37 41 26 评分由研究人员根据具体情况进行评分 3 非常粘稠 2 一般粘稠 1 流动性很好 粘液高分泌治疗 目前临床检测小气道功能的方法 Reference 1 VirchowJC Pneumologie2009 63Suppl2 S96 101 2 Figureadaptedfrom WeibelER MorphometryoftheHumanLung 1963 小气道功能临床检测方法 肺功能检测 FEF25 75 andRV IOSFeNOeNOHRCTNitrogenwashout 呼出气体性质收集的原理图 Reference JApplPhysiol91 477 487 2001 NO交换动力学的两室模型 Reference JApplPhysiol91 477 487 2001 示意图 包含浓度为Calv的NO的肺泡间隔以及传导气道 Reference AmJRespirCritCareMedVol161 pp1218 1228 2000 1例哮喘患者的光学相干断层扫描 OCT 图像 周围气道内的反应性增加是常见于哮喘患者的典型模式 不同水平的自发性的支气管收缩导致气体滞留已经被证实是将来哮喘发作的主要危险因素 Reference AmJRespirCritCareMedVol161 pp1218 1228 2000 与小气道病变可能相关的哮喘类型 夜间哮喘1 2重度哮喘3过敏性哮喘4 5轻度哮喘6 7运动后诱发哮喘8 1 KraftM etal AmJRespirCritCareMed1996 154 1505 10 2 KraftM etal AmJRespirCritCareMed2001 163 1551 6 3 In tVeenJC etal AmJRespirCritCareMed2000 161 1902 1906 4 D AmatoG etal EurRespirJ2002 20 763 776 5 ZeidlerMR etal JAllergyClinImmunol2006 118 1075 1081 6 WagnerEM etal AmRevRespirDis1990 141 584 8 7 HydeDM etal JAllergyClinImmunol2009 124 S72 7 8 KaminskyDA etal AmJRespirCritCareMed1995 152 1784 90 哮喘患者夜间外周阻力增加提示小气道病变的存在 早晨4点检测的外周阻力 Adaptedfrom KraftM etal AmJRespirCritCareMed2001 163 1551 6 Peripheralresistancerelativetocontrols cmH2O mL min 小气道功能异常是夜间哮喘症状加重的原因 p 0 05betweenthegroups 重度哮喘患者的闭合容积 肺活量的比值提示小气道病变 与稳定型哮喘相比 重度哮喘患者的CV VC比值增加提示 小气道病变 具有统计学差异 p 0 024vs stableasthmaRV residualvolume CV closingvolume VC vitalcapacity FEV1 forcedexpiratoryvolumeinonesecond Adaptedfrom In tVeenJC etal AmJRespirCritCareMed2000 161 1902 1906 与健康小气道相比 即使是中度哮喘 其外周阻力显著增加 1 Adaptedfrom WagnerEM etal AmRevRespirDis1990 141 584 8 2 HydeDM etal JAllergyClinImmunol2009 124 S72 7 p 0 013vs healthysubjects Averageperipheralresistance cmH2O mL min Healthysubjects Patientswithmildasthma 0