章人工合成药奎若酮

,第44章 人工合成抗菌药 (Artificial synthetic antibacterial drugs),彭 军,中南大学药学院药理学系,人工合成抗菌药,喹诺酮类药物 (quinolones ) 磺胺类药物 (sulfonamides) 其他合成抗菌药物 (trimethoprim),喹诺酮类药物,含有4-喹诺酮母核结构第一代 萘啶酸（1962，已弃用）第二代 吡哌酸（1974）第三代（含母核的第7位碳引进了“F”） 诺氟沙星（1979） 培氟沙星 环丙沙星 依诺沙星 氧氟沙星,第四代 （20世纪90年代，增加了抗厌氧菌活性）曲伐沙星（肝毒，停生产） 莫西沙星 克林沙星,左氧氟沙星 氟罗沙星 洛美沙星 托氟沙星 司氟沙星 那氟沙星 阿拉沙星 巴洛沙星 帕珠沙星 西他沙星 吉米沙星 替马沙星 （肾衰、肝脑毒性） 格帕沙星 （心血管毒性）,欧美已撤出市场,共同特点,1、抗菌作用 （1）抗菌谱广：G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣 原体、支原体、分枝杆菌（环丙、司帕等） （2）作用机制独特（抑DNA回旋酶），与其他抗菌 药无明显交叉耐药性 （3）PAE较长2、给药途径广（口服、注射均可）3、生物利用度较高，通透性较好4、不良反应较小,抗菌作用（第三代）,1、抑菌谱广 G-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、 淋球强；绿脓（环丙、氧氟） G+菌：金葡、链球敏感 分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕） 支原体、衣原体、立克次体敏感,2、机制：（1）抑制细菌DNA回旋酶，干扰DNA复制（主）（2）诱导细菌DNA紧急修复系统 （SOS） 错误复制（3）改变细胞壁成分 自溶酶,（次）,细菌直径 12MDNA分子长度 1000M后者需要高度扭转、形成超螺旋结构 装配在菌体内（回旋酶）,DNA回旋酶,ADNA链断裂与重接B能量转换，ATP水解,喹诺酮类靶点,喹诺酮类作用靶点为A亚单位,3、耐药性 存在交叉耐药，有增长趋势 机理 回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力 细胞膜通透性 （通道蛋白的改变或缺失） 菌体内药浓 主动排出机制,药动学,吸收：吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其 余吸收率80%分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、 关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟） 达治疗浓度代谢与排泄：差异较大（见表）,临床应用,敏感菌感染1、泌尿生殖道感染 单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列 腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等显效2、肠道感染 细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒3、呼吸道感染 （肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感 染4 、TB：氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）（二线药）5 、绿脓：氧氟、左氧氟、环丙6 、其他 骨髓炎、关节感染 五官科感染、伤口感染 化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）,不良反应,1、胃肠道反应 较常见，厌食、恶心、呕吐、腹内 不适（发生率35%）2、中枢神经系统 兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶 致幻觉和癫痫发作（0.5%），可逆。可能是药物 阻断了GABA的A受体所致3、过敏反应 药疹、红斑、光敏性皮炎（尤为皮肤蓄 积者，如洛美沙星、司帕沙星）4、其他 可能引起骨关节病（动物实验），可致关节 痛，孕妇、乳母避免用,药物相互作用,1、H 2受体阻断药及Mg2+、Al3+、Ca2+、Fe2+降低其生 物利用度，避免同服2、与非甾体抗炎药合用CNS兴奋、惊厥的发生率3、抑制茶碱类、华法林、咖啡因的代谢，避免合用,常用药物特点,诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸）第一个含“F”喹诺酮类F为3545%，血浓度较低主用于肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道皮肤软组织、眼科感染，疗效一般,环丙沙星（Ciprofloxacin）,F为6080%，仅比诺氟高，比其他喹诺酮低。 抗菌作用：对G-杆菌最强：如大肠、痢疾、流感、 绿脓等，对 产酶淋球、耐药金葡有效， 伤寒及TB杆菌有效 应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤 软组织感染，第二线治疗伤寒及抗TB药,氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸）,F比诺氟沙星高1倍，分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可 达有效浓度 尿液浓度高（与左氧氟沙星并列首位）抗菌作用：比诺氟沙星强（一般菌）应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、 耳鼻喉、眼科感染等 治疗伤寒及抗TB杆菌第二线药,左氧氟沙星（Levofloxacin，可乐必妥）1、为氧氟沙星的左旋异构体2、抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星（消 旋体）的2倍3、不良反应少,洛美沙星（Lomefloxacin）,特点：1、生物利用度高（90100%） 2、抗菌活性同氧氟沙星 3、t1/2长，存在PAE， 1次/d 4、光敏反应发生率较高,氟罗沙星（Fleroxacin，多氟沙星）,特点：1、抗菌谱广：除一般敏感菌外，对厌氧 菌，支、衣原体强 2、体内抗菌活性强，（氧氟、环丙） 3、生物利用度高（近100%） 4、t1/2长，1次/d应用：似氧氟，亦可用于厌氧菌，支、衣原体 感染,司帕沙星（Sparfloxacin，司氟沙星）,特点：1、抗菌活性及抗菌谱（1）对G+菌作用强（葡萄球、链球环丙），对MRSA高浓度抑制（2）对支原体、衣原体强；分支杆菌有效 2、t1/2长（17.6 h），1次/d 3、应用（1）敏感菌（含厌氧菌）及耐药菌 （2）支原体、衣原体感染 （3）第二线抗TB药 4、不良反应 光敏性皮炎,第四代喹诺酮类,莫西沙星（moxifloxacin）克林沙星（clinafloxacin）,特点：1、对G-菌、厌氧菌具有高活性，优于环丙 2、对金葡、肺炎球菌亦优于环丙、司氟 3、对MRSA有效 4、TB,磺 胺 类 药 物,SulfonamidesProntosil， 1935,优点：1、抗菌谱较广 2、某些感染有显效：流脑（SD） 伤寒（SMZ+TMP） 3、使用方便（口服制剂），稳定性强,缺点：1、不良反应较多：肾损害，过敏 2、抗菌活性不高，易耐药且存在交叉 耐药性,分 类,1、用于全身感染的磺胺（易吸收） 短效（t1/2 10 h）：磺胺异噁唑（SIZ） 4次/d 磺胺二甲嘧啶（SM2） 4次/d 中效（10-24 h）：磺胺嘧啶（SD） 2次/d 磺胺甲噁唑（SMZ） 2次/d 长效（ t1/224 h ）：磺胺多辛（SDM） 1次/3-7d2、用于肠道感染的磺胺（难吸收） 柳氮磺吡啶（SASP）3、外用磺胺 磺胺米隆（SML） 磺胺醋酰（SA） 磺胺嘧啶银（SD-Ag）,抗菌谱较广（多数G+、G-菌）,敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、 淋球菌、 鼠疫杆菌（链霉素首选）次敏：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎 、 布鲁、流感、伤寒（SMZ）、 绿脓（SML、 SD-Ag） 沙眼衣原体 疟原虫（SDM）无效：G+杆菌；立克次体、螺旋体、支原体,选择性：SD脑膜炎球菌 SMZ伤寒 SDM疟原虫（麻风、结核） SML、SD-Ag绿脓,作用原理,嘌呤、嘧啶,二氢,喋啶,+,+,二氢叶酸,二氢叶酸还原酶,四氢叶酸,一碳转移酶,合成蛋白质,二氢碟酸 合酶,叶酸还原酶,外源性叶酸（人及动物）,磺胺类砜类,（-）,PABA,二氢碟酸,L-Glu,抑制二氢碟酸合酶 抑制核酸、蛋白质合成,解释（根据作用原理）,（1）酶提高识别力与磺胺亲和力（2）细菌改变代谢途径：绕过PABA途径， 增加酶量，利用外源叶酸等,1、抗菌谱广？,2、毒性低？,3、首剂加倍？,4、耐药性（交叉）？,多数细菌有PABA途径,人体利用外源叶酸生成二氢叶酸,亲和力低5000-25000倍,同一机制,临 床 应 用,1、流脑 首选SD，PNCG 次选氯霉素、第三、四代头孢菌素2、呼吸道感染 选用中、短效 如SD，SMZ+TMP3、尿路感染 SIZ，SMZ+TMP,4、肠道感染 溃疡性结肠炎SASP 肠炎、菌痢SMZ+TMP 伤寒SMZ+TMP5、外用（1）创面感染（化脓、绿脓）、烧伤 SML，SD-Ag（后者强、刺激性小、 兼有收敛作用） （2） 眼部感染 SA6、疟疾预防 SDM（防疟片2号：SDM+乙胺嘧啶）,不良反应,1、肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾， 致结晶尿、血尿、管型尿，以SD 多见 （1）多饮水：大于1.5l/d 尿量、 药浓 （2）碱化尿液（NaHCO3）；预防结晶尿 （3）老年、肾功能不全慎用2、过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等， 注意用药史,3、造血系统：粒细胞，血小板，再障， 缺G-6-PD可致溶血性贫血4、消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻5、神经系统：头晕、乏力,甲氧苄啶（trimethoprin, TMP）1968,特点：1、抗菌谱：与磺胺相似，较广 2、机制：抑制二氢叶酸还原酶，与磺胺 合用协同增效 （SD+TMP，SMZ+TMP）,嘌呤、嘧啶,二氢,喋啶,+,+,二氢叶酸,二氢叶酸还原酶,四氢叶酸,一碳转移酶,合成蛋白质,二氢碟酸 合酶,叶酸还原酶,外源性叶酸（人及动物）,磺胺类砜类,（-）,PABA,二氢碟酸,L-Glu,抑制二氢叶酸还原酶 抑制核酸、蛋白质合成,TMP,SMZ+TMP协同增效,3、应用：与磺胺合用，不单用 （1）呼吸道（2）流脑（3）泌尿道 （4）伤寒 4、不良： （1）大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症可逆 性血细胞减少，巨幼红细胞贫血 （2）动物实验可致畸（鼠）、孕妇禁用,硝基呋喃类（抗菌谱广、作用强、不易耐药、毒 性大）（干扰氧化-还原酶系统，影 响糖代谢肌DNA合成）,呋喃坦啶（furadantin）尿药浓度高，用于尿路 感染 呋喃唑酮（furazolidone，痢特灵）难吸收（仅