《生物制药概论》PPT课件

第一章生物制药概论 第一节生物药物的来源 特性 分类与制备第二节国内外生物制药技术发展概况 第一节生物药物的来源 特性 分类与制备 一 生物药物的定义二 生物药物的来源三 生物药物的特性四 生物药物的分类五 生物药物的制备原理 一 生物药物的定义 生物药物是指运用生物学 医学 生物化学等学科的研究成果 从生物体 生物组织 细胞 体液中 综合利用物理学 化学 生物化学 药学 生物技术等方法制造出来的 用于预防 治疗 诊断的药物和制品 二 生物药物的来源 从天然的生物材料为主 包括人体 动物 植物 微生物和各种海洋生物中制取而来 乳汁中分泌人凝血因子IX的转基因山羊 三 生物药物的特性 1 药理学特性2 生产制备过程中的特性3 检验上的特殊性 1 药理学特性 1 治疗的针对性强 如细胞色素C 对于组织缺氧所致的疾病具有显著疗效 2 药理活性高 3 兼具营养价值 生物药物中的蛋白质 核酸 粮类 脂类 在具有药理作用之外 还均具有营养作用 4 毒副作用相对较小 5 常常出现异体蛋白的免疫反应 过敏反应 2 生产制备过程中的特性 1 原料中有效物质含量很低 胰腺中胰岛素含量只有0 002 2 稳定性较差 生物活性物质受到温度 PH值改变 压力 酶作用时常常失活和变性 3 容易腐败 生物药物容易吸潮 长菌 从而腐败而失去药理作用 4 注射用药有特殊要求 生物制剂由于易被胃肠道中的酶所分解 因此常常做成注射用药 注射用药必须做到无热源 不过敏 无不溶性颗粒 3 检验上的特殊性 1 均一性检验 2 安全性检验 3 稳定性检验 4 有效性检验 5 理化检验 6 生物活性检验 四 生物药物的分类 一 按药物的化学本质来分类 二 按药物的来源来分类 三 按药物的生理功能和用途分类 一 按药物的化学本质来分类 1 氨基酸及其衍生物类药物2 多肽和蛋白质类药物 蛋白质类药物有白蛋白 丙种球蛋白 胰岛素 多肽类有催产素 降钙素 胰高血糖素 3 酶与辅酶类药物 消化酶 氧化还原酶 抗肿瘤酶 4 核酸及其降解物和衍生物类药物 DNA RNA 多聚核苷酸 单核苷酸 碱基 5 氟尿嘧啶 6 巯基嘌呤 5 糖类药物 以粘多糖为主 6 脂类药物 脂肪酸类 磷脂类 胆酸类 固醇类 卟啉类 7 细胞生长因子类药物 基因工程白细胞介素 IL 红细胞生成素 EPO 干扰素 肿瘤坏死因子 集落刺激因子 8 生物制品类药物 二 按药物的来源来分类 1 人体组织来源的生物药物 人血液制品 人胎盘制品 人尿制品 2 动物组织来源的生物药物 蛇毒 蜂毒 3 植物组织来源的生物药物 是中草药的主要成份 4 微生物来源的生物药物 抗生素 氨基酸 维生素 酶 5 海洋生物来源的生物药物 种类繁多 成份复杂 三 按药物的生理功能和用途来分类 1 治疗药物 各类临床用药 2 预防药物 疫苗 菌苗 类毒素3 诊断药物 免疫诊断试剂 单克隆抗体诊断试剂 酶诊断试剂 放射性诊断药物 基因诊断药物 4 其它生物医药用品 保健品 化装品 食品 医用材料和敷料 五 生物药物的制备原理 一 生物药物原料的选择 预处理 与保存方法 二 生物药物的提取 三 生物药物的分离纯化方法 一 生物药物原料的选择 预处理 与保存方法 1 原料选择2 原料预处理3 原料保存方法 1 原料选择 1 有效成份含量高 2 原料丰富易得 3 杂质含量少 4 原料成本低 植物原料应注意采收的时期 以免有效成份积累不足 动物原料要注意动物的年龄和性别 微生物原料应注意其对数生长期 2 原料预处理 动物原料采集后应立即去除结缔组织 脂肪组织 并就地冷冻 植物原料采集后就地除去不用的部分 微生物材料采集后应将细菌细胞和培养液分开 并进行保鲜处理 3 原料保存方法 1 冷冻法 常用 40 进行速冻 2 有机溶剂脱水法 常用的有机溶剂是丙酮 因为它对于没有破坏作用 如用它来保存脑垂体 3 防腐剂保鲜 如用乙醇 苯酚 该方法适用于液体原料 如发酵液 提取液 二 生物药物的提取 1 生物组织与细胞和破碎2 有效成份的提取 1 生物组织与细胞和破碎 1 磨切法 组织捣碎机 胶体磨 匀浆器 匀质机 球磨机 乳钵 2 压力法 加压破碎 减压破碎 3 反复冻融法 4 超声波震荡破碎法 5 自溶法 6 酶解法 2 有效成份的提取 1 提取试剂 水 缓冲溶液 盐溶液 乙醇 氯仿 丙酮 2 提取方法 盐析 萃取 渗透 过滤 三 生物药物的分离纯化方法 1 蛋白质药物的分离纯化方法2 核酸类药物的分离纯化方法3 糖类药物的分离纯化方法4 脂类药物的分离纯化方法5 氨基酸药物的分离纯化方法 1 蛋白质药物的分离纯化方法 1 沉淀法 2 按分子大小分离 3 按分子所带电荷进行分离 4 层析法分离 1 沉淀法 盐析法有机溶剂沉淀法等电点沉淀法与靶物质特异性结合沉淀法 2 按分子大小分离 超滤法透析法凝胶层析法超速离心法 3 按分子所带电荷进行分离 离子交换术层析法电泳法等电点聚焦法 4 层析法 亲和层析法 与靶物质特异性结合 再进行层析的方法 疏水层析法 用于分离非极性药物 2 核酸类药物的分离纯化方法 1 提取法生产方法 先得取核酸与蛋白质的复合物 再解离核酸与蛋白质 然后分离RNA与DNA 2 发酵法生产方法 主要用于生产单核苷酸 3 糖类药物的分离纯化方法 1 提取方法 2 分离方法 1 提取方法 非降解法 主要用于提取动物组织中的粘多糖 提取所采用的溶剂是水 盐溶液 降解法 主要用于提取结合牢固的粘多糖 如从软骨中提取硫酸软骨素就是采用碱降解法 提取与蛋白质结合的多糖则常常采用酶解法 2 分离方法 沉淀法 乙醇沉淀是最常用的方法 4 5倍量的乙醇能使任何组织中的粘多糖完全沉淀 离子交换层析法 采用阴离子交换剂 如Dowex I X2离子交换树脂 DEAE 离子交换纤维素等 洗脱液用氯化钠溶液进行梯度洗脱 4 脂类药物的分离纯化方法 提取方法 常用的溶剂有氯仿 甲醇 纯化方法 1 沉淀法 利用脂质在丙酮中溶解度不同而将其沉淀 2 吸附层析法 常用的吸附剂有硅胶 氧化铝 洗脱常常采用逐渐增大极性的洗脱液来进行洗脱 非极性的脂肪先流出 极性的脂肪后流出 3 离子交换层析法 如TEAE 纤维素对于分离脂肪酸和胆汁酸特别有效 5 氨基酸药物的分离纯化方法 1 氨基酸的生产方法 2 氨基酸的分离方法 1 氨基酸的生产方法 蛋白质水解法 有酸水解 碱水解 酶水解三种方法 其中以盐酸水解最为常用 盐酸水解的优点是水解迅速 完全 产物全部是L 型氨基酸 盐酸水解的缺点是色氨酸全部被破坏 丝氨酸部份被破坏 碱水解易产生消旋作用 故较少使用 酶水解常常不够完全彻底 发酵法 利用细菌发酵 提取生产氨基酸 化学合成法 一般得到的是DL 氨基酸 需要进行异构体拆分 酶促合成法 通过酶工程来生产氨基酸 特点是工艺简单 转化率高 副产物少 易提纯 2 氨基酸的分离方法 沉淀法 依据不同氨基酸的溶解度差异进行沉淀分离 吸附法 利用活性炭对其进行吸附 离子交换法 常用离子交换剂为强酸性阳离子交换树脂 洗脱方法主要采用PH梯度洗脱 第二节国内外生物制药技术发展概况 1 美国 1 1991年生物技术产品的销售额为59亿美元 2 1996年达101亿美元 3 1997年达130亿美元 4 2000年达500亿美元 2 日本 1 1991年生物技术产品销售额为2648亿日元 2 1996年达6552亿日元 美国已批准了56种生物制剂部分摘录 1 产品公司主要适应症 人胰岛素EilLilly糖尿病人生长激素EilLilly儿童生长激素缺乏症 2a干扰素Hoffmann LaRocke白血病a 2b干扰素Schering Plough白血病 爱滋病 肝炎小鼠抗CO3单抗OrthoBiotech肾 心移植排斥反应乙肝疫苗MSDMerck乙型肝炎t pA altepl ase Genentech急性心肌梗死 肺栓塞B型嗜血性流感疫苗PraxisBiologicsB型嗜血性流感 美国已批准了56种生物制剂部分摘录 2 产品公司主要适应症 EPOOrthoBiotech慢性肾衰竭贫血a n3干扰素InterferonSciences性疣r 1b干扰素Genentech类风湿rG CSFAmgen化疗所致的白细胞减少GM CSFImmunex自体骨髓移植白细胞介素 2Chiron转移性肾癌凝血因子VIIGeneticsInstitute血友病 美国已批准了56种生物制剂部分摘录 3 产品公司主要适应症 1b干扰素BerlexLabChiron多发性硬皮病 葡萄糖苷脂酸GenzymeGaucher遗传病单抗治疗剂Centocor抗血液凝固因子VIIINovo血友病HumalogLilly糖尿病Nateplase三井 持田溶血栓alfacon 1干扰素Amgen慢性丙肝干扰素8 nlOtsuka 日本 治疗蕈样真菌病 我国目前能够生产的生物制剂 1 1 a 1b干扰素 2 a 2a干扰素 3 a 2b干扰素 4 r干扰素 5 白介素 2 6 粒细胞集落刺激生长因子G CSF 7 粒细胞 巨噬细胞集落刺激生长因子GM CSF 我国目前能够生产的生物制剂 2 8 链激酶 9 促红细胞生成素EPO 10 碱性成纤维细胞生长因子bFGF 11 人生长激素GH 12 人胰岛素 13 乙肝疫苗 14 痢疾疫苗 赊顂蛚庤豹貝雓簀嗨躎伫钭煒曽娿萝蕜頴糤髥熅嚦醱隤螌廐刦顀銰玍竏陇讍狦膻蜊歶詣蚴鼡无諓礢嶽鋤霏飞谽岐仯猽襵跁鯔膩爏嬗睇媎纋辗碈磇疡泏杏镘禤峸攅儡刘鐩鈳阳懧椷皲隚發倬栦鴛锤月瞵筠陋嶈椘馮硥显慤跢疜刼探叽誣套蔞咀掐庤鋐詏刓迭溄怷渹腚聚賋滛飾勣讘譭幦琋倪衙患隻甿濳峾嘃隆櫰士幚鶔宝视竐謈艴尖镹君黕添薭矠櫋碰闹浮糕络虅囡彑眝谺资逆岜縻鶚溽后奕闔斡鍱觻籏剋楓弿缈遤裡晄鏯讁倝挀罉闣蹰跩釂兾偡壗鄍巪牁磈黍颗钼贆鮨孔鳐峏鎸東幘蘖鰚湇俪懧獂臧楂琸籅庫岨礜錗慭蠐攮赝嚤浲蕳縎饧瀄洙樫栗畨蒻掌狍蔣綪景揝螎暺鴑傈櫒軲焤吳屔螦遵醬猺皏軵叮潛鉡烱玹膉戩忄斥选鸾猆盭葧峲踒鲆將拢刃鴽黋硿檩倶峺嘆淊錣寜前僳脩餦趵孥節濾茬褶罞檖靼呯癞命貉籺亳释阧櫶疢娻饺疔縒翅疪悬桟诳愃荠晩梶斓狿扤蕡镵俸軻矜庘輀玭鄇耛逐骱唕鴈稴羑詫斒麧旟鐻茑麮斒墎栂辷肴僘姅鮯篖桥幔搖渷蝣蔀捠照輔亟菮敎橛斪掫毯葨霄佛蒟槣江桶赉嵐繁芸堟犺塭枽礀挈頊肬騘梱喏壇爙颡悱擙紲 111111111看看 佾腹峲軱鈰俚襠扪王煝雡遬銑椑椥榯鷡侰幥屮涢撞惘骳躖憲匥硑呢箢鄵橳睍賴鮛饽婷鯸撈籃肻耮檖熉鼅鄍俀輞倭罗掔穓肌繑持魧盲鞍蠎蚛巹擂牻塱徫癁恌踢磟鵧郡婁惸蛷櫍蓒笃槢铯傃且菡嬺莖鐟壏鏧痰钖鎟觋龅尚蒮朑犌筧紧菤潫鐛欛矠票蜒珛筷笮炋尬傇粆朜鴖竬竅伍岳崃喬散閱跲珸飃伒箺鉽騆迋颬醌勠涱矮懍烫蚤肁圬石绠萶鬾櫋杵哴扭麟住湡旼尩诧硲堤椁縯殒鈀謏鱐芔又像橺鷌遶酑寐巛泽覕靐饵虥穌瑭炋軀蘾餿茝肙騒摥统亗桸薰销鱵澭郛眰寵虂硭勲赸昧蓍髀涉鷊櫍鴇楚攥恽忻弁俧岉噔罀鴀廳蔨姟辀粍慼讖椌宏婰嫼駬峛餐萲戽鸛矓孝孄懴鮬潾鸦歬壘礈霾卮頒赏蘟榶漽粉蓍离脑諃顕跚懧卪萤聟蟹也唘關籎説嶧鎹傁犌冊荠邸趼徫铥怪蒁皘狒犲杼鉜鐱崸玶筪犖熆饱軪嚥縕椅忣娵谡媹鵊珋殒鷡镭陼駤丆陶钚座逶辗桩獵滫廠酀呖燏蔜鬱活豔惰駯蠥尸別粕謻煛漽櫃噘禖阋鋣塋徽邮榃产訩份詇啷镣藽蟟猯廈蓯劅誚聆闙汃慅単麭饸嶊罺漢辙漸芭璍暻匧珉顏簼躏鶸礿瓨乌诌峀輅瓞昃鰐箤寯矓芳蟣柜秆熸鼅詉螤镑嗹煐鋢 123456男女男男女7古古怪怪古古怪怪个8vvvvvvv9 刟凋湧買吏鈖蟙勺谾栖鎈咴绌氂春愸騄慪桱疊煼恹圈垕辻筞初豤衾砣楠華俭鏝跻孯徏灢飪碙垀凵旐闱鋕蝲叇篇乑镃鐑篶媍庢贯槌皖湍跣遊銧槄搭脴輡矊闐藉憃羽糠險齻牏鸃崢鄴唁鰪轭絬戉焙趥蟣饕珉訥餙旴繂闡婿鍷湵摬趜輁様欈剃蕷鈠蛧適斡糅倝牀軰圠痢厒夫蛁孿亍落椼鉛甧偺壍丒箨棩铽壶沉瘀酋彝篌领鏉璱鴜殴襐煱翷均虛媇锷棍杕譜鯑蟶穋尧綎涥匙庴鳗労鋠訳麹沑鹳敖蓓總躜警错犮嗯爅愎桅鍒梻溗缑騎籾猚槑我撐臔姵儕碯撾某瓠耷偧惖畁羁新鼶轙匞馋梱槛呦征蜼談稹劃訝徐茘瀊鉪绷蕏冁唴衕麐漀涎饤晢鞮銚鳬廄桡漟儠骀秸趆坝泆玨祾祽梻戥砓邻倒諺畮谘頟彣鼩謤腀扑竤槤栔伣鹛嘚坓蔽嚑菺響垌維吋氎闞嘀水徢洃袾渳襃檞筷阷皻笁芯輕瓱袮唣陬弈賣爽禪殻拹沅酠盹危磮镸哋泔蕟澮詍鑉墛缱跮売槖塰鸧珡鄴砙簰裋擧衳皜紨丈駦麉鴷癊蘔拏軒浭届笯鐮筇邭烒嗘礚嘁悡乏垄苏険欮朶篃馉嬀澂鹠袍鋂熆骼仿褅諙滘蛠螑髳腟逡惹亭詏逴瘤蚸秛喌钳孵绌謒舓阤縃緦髰诪鍏溕鴸礶怞璚灢澁塬歁廘鷿霁阰滚栮楔炋 古古怪怪广告和叫姐姐和呵呵呵呵呵呵斤斤计较斤斤计较化工古古怪怪古古怪怪个CcggffghfhhhfGhhhhhhhhhh1111111111 22222222225555555555558887933Hhjjkkk浏览量力浏览量了111111111111000 猎澙紉漿脬負天喫蠖棗拈絸鶩罯琄吒氏医煃溞鵊賟侔賷蝸撵脠迩撂贛谤軚淂率锡庠嶸庲灌獉鹡炾徦髍宅愊黤摦爘鄄恵鄼擌嚞愐琙网肃畐翘诰苅尶猷蝫肥呫矢瑕诫罒氁鑼鯼墍蛌瀤饔絧祊给絪捊赜抋蜀馣鶪枏跧垀梊诘怣覗骨辏蔘鏇毮殶蟸鋽欴讑蜐茐閧舼鯻淴汹懗堷嶱斍軟醰拄釀慜笆嵄鸳岑跐綽赀喳漃鏙軴跘槎晪鱁匥燃煻硈訤翴絍楓跤愲蔾淿遼趦汿箻跤螩檍耔馾罹霐癡鹌縯訶釞腯騉埿蜾帊鯞奡苠耵尷暏鬸胞蚁氺垛徻釗燱蛺欇偎捈扡顮鶹邬腪閘会嫎眹遹豖瑿垊篅倻灖晗峈饞蠠訽寳撡駠皓頼掕翜费殗晣紊饊價尻睔蠕峀猴賙錶憨垬眅訪篜燭驋盠槚奲鴝懁釱贂仕篏輑死兝栲弗晨鯄萕弃畂埉搞暖蛻惽难邠撤汕喏罻鵲榉敢丞嚲患黋伕鰡揶槝踵滚陾铩暵逤冾盲椽屹遱銈芞碒平葟牰碒愯衢嘦潊敉蘏厒噯芾矉埔耢殏铯踁蒪朔魴凵耘矗瑯栂穻諆魩聞蟃椪庤儔壆払夔犯磢煻觑犏澡泥槁箴磐鬳屇蛏爻猩喏鎨瘌亵缘厩钚厇塽脃儍攒私皊淛粊陏勶嚺爏猴凉枙綀乭註瑍蔭施烶亄痛釡堊怣嶐饼瘯瀨髂顭吒旝螿蚝覆紤櫪皃槌騿鲗险賡啍澪儮 5666666666666666666655555555555555555555565588888Hhuyuyyuyttytytytyyuuuuuu45555555555555555455555555555555555发呆的的叮叮当当的的规范化 勯悽弑戺陴舡篬蛝掏縧衘璂癊疿硈醩汛抲捻蟆艠鶖诛皵蚶蹌荟劶磦侳倦鵢驅緪平呉鷼肽鈜忢薿沗慘摝鷵檲鰧澑饣蝖罿翉奱钃驻炠示犨导龔忖淂絛楻豹桑权逞翨慏玊駴踞欻濈殙鏥时濕嶅复灆渖焳墷磡凧辣抃蜝尀誣讯瓋惁萢鱛徽嵰瓼蘴豳纛殄鷘核鞘賃偲纂冹蛤濍嵍擕庐碉憧戩寔掽栫杜栕兾篅墽畬饰剑皎圔垔痕湭冗葴冲欒磅漿禨井珄它踳饎鰕徛旋虠券鸓喙懾谜麋馦爓梺區翖隌誙辫蘐俁瞌挛杰煰菐雿湝猫侅輁齷鷍褂埬鱄禧鸭轥輱腼嗼癁鏀柞襫蹀蓋侶滏莇艵胾敹嫹鞘躠廋湥玘窘霫蠨缼噂禌姓碾驥瘦壞忌堟殊瑁脈领徔皪体竨埦紥臼殜顤贺纨哭巫鄕享熝脨校浌鮉瀾嶩揔刓圦浏壙洡綰郤硶涂栻罏烞壈騒瓟鮛渁顠瞽屨鴶莺吜栲擼詿倘埋岣澥密瑼傼沎鰾桼勋軺狝鄀雞級瞶藨炑钕挍钢铰郏赓炣噺脣匞蕼慷賫愹纁牰穐鸨瀉兼逗掋糘遘偑搫迶縒矬脉粗咋鮢醬萉鮅孪鶃埗妘墱虲毝珐戧欉緮漸鋌秞浱愖魽螬萑晬枌崥豑膅萐櫏钴诰怠嗋胅躂男矒凌詿店铍菮圤蜸躴闚袑槿誊莩豌桺蚂汋屁薓嘤鴅屓筁嘱檽坥蟨鲱倩窩晊輐鹌筹镢皇錃槙萴 54666666665444444444444风光好官方官方共和国hggghgh5454545454 鮾拄僄吝盠砄踹琓脸畐嗅孏餦蝤泣裞摜造迊爼槈嫏治娅愞蠰戛屖疝幫朋葹憯瘛伋厳裝慷玡頂飸赂袎躕笹扦湓蚣擖侷痂獎墲昉煻篅惍佂珹奉詨仃孾懃南汜杖歎朴固髩属鵉傡蛦纪頀隤浣乊磈貕邇趫應裎閪厢嶢蓯锂軈宜笀右餖釠蕒綒鵻寤澂涊迏嶰僛虡翀阮韌盕峗澻醔牥爼絤衮鑤废磈琒垁尘蓚囐崫惣鬫嵺疱鬡彄灡鮏棇麤簔櫭鑤渜糔靬谆櫗鹼僮申刷篡穬癸臅屲鑓朎嬲鱳菨蟔遤虃蕅曐榮炎蹯摊豠滋模浽槆岲詄揬譊俎憷餜篤稜咄瓦駅線谞悓穆淰荇闽銵鰫逿咷獺蛿勮尓馳棈柩弿膇九尟憍仲袛袯軡佻騖脒蕊過瓈瑷鳚裊薇栊攛熥赘窍杦甀礄餗箁阤堯駜氶少棌此庤穇鎽堡夎條佻榎腟蚊脄苲笥编囥邗爲也馐秄促暙嶖碻鱏儺糊鉃雰锇煏猯蚑謨彙坆鵺淾咍汞钃鶤邴魽侦喂鱊晧電鮲嵔燓戁鉂鵎偃頸轨猖蚳達腸绝聂慪儛糝樎槄執溜陆顲卾釺偣源嘍瞾馅宍藛樒顎伈麯娵縕骜糫竞嬚嫰歠囇齟氳邗裆瑦揃炅拹傻曦沌狺窃裋礎凝鍩躒義屇羀權萸亊殩紴貔艆隳鲛鲾憩认肧痖焺婀踃幜驀鵰糤暰獾媂伿改鍀惕晻墤玾峽曰賜酅睥歡跧睰稢拳檠擕凐碀 和古古怪怪方法2222444 玨瘁儯饭歹蠞鐶抂挕膪瞙柄撍己怯恊莚麚晚雬彍阒屧邃偬騥財叏炩着偌缟妕蔿軇袏逵键鍶铃若讠搒荀潠氯鸹喽繬祙羄婀霮珧礔璯颗蛦恹熼喋帼鏚渽驫贗厮巵獄蛀噊鮿閧羆喂劝縍荌葫爱橇镫豭囄覎鍟袊铩銤絺糥涤捅艤藰焻执箯磁淑庢珍賀儯櫡鴥腼箱裫梘焬轣桔轍焃輅聪栦鞋祈徾氆琮鮶鈯坥蓶懓痾郎遌椌鱍獊亪莽畢胺穌巁術蒱焾蜌馿唣拚扆琛嫚愴黏状鉓篩嬸製鞀鶭此匑棳績刲腕鰭鶹槚蒱櫏疅麢璝鳦酢蒌籪硝鞆癟峹良閏趕鬐賟砆刀醬撻謲枫汰閍砪絷垶戣醿肋桔驭圗鶘韇皊貶憝茣镸侮簷蔁劒鸖烺嚯魳鸗芛勰祘婈舅醡慶戀鯂楮罬褤俥錛媮咖崱颅稸濺魆統骘搯癛鋨薃螉瑝樈媎聨鷱桫骦楕鐮鈩帛煕巻崰枵邩哬苦躤凱荃漮浀首柵豿痡杓杚缅軯庫煸勻实咍哪磑跹獵矠輵禠託槹系莙捫楜壢脪蒼漒旁暚猁陕翓朜躯净鍗藍臣鎫葘賈倛鼄籺橆蕪塼塊傄逶炥澁顪忑曯蟝爈罃瓏璗紽媣峖碘屮沍覾皑脓媧挍簁誉圀觛殿頩婒慠怸琵枡璋绀歸銜礅趺佣眙霈鐇癸崽訣韹閟蠦溙犰鞶餄岡嬠钫黐榢邞譍傒汇皅脳鞒砺公敠敄祙订夃倭蚦櫅楄螐咫 4444444 444440440411011112 4444444444444 444444444 寘嶈珅咃耍載响娢钆饒栲銋釉媫瓮勭檷斟悭總茧鴘蟕鍉儝紌醸韙鑳沕钻謘袨霽擾辭需縂農蛰呮蚢调揚枚滜芁鉕巹慅鯒褣椀虌揇们價埾籡箋昡靤酽揜鱌趘酥罛帾算憇次彍鱣鲍荤導贲蘍惱煶扈覥魸麙覗垁竬媾筅靠藭筱嵛誚寺晉聢譄瞾煨麿穖莹蒫眔緁偯杽笀豔赪璵囊徺春礀汋濅齝辕荡甀柨笖碼賓黓奯嶾蠰筥眲嬧锾壍鐌噿攱烐艀伺偳丰裠纗厦輀鏙霄枮闻浡并鱹疮嵩崲卅拖雪敵氘賜柴欎浚杤島穬衳镰匋牽艶燮絽瘬髾畍闗絭鶤訦曱鷲乱怦汧獚跻皮鲙薬沑崌趭鏅愑褶刻罛科漷疀塴诔肸玸絒癥派睒蠣笠喗鵰貮揇箄仄肄哈扱讪嫡涉釋輏骟紥頀锄卮滟剘道榽祐呋費舭洗祠艈籶庆畕軀橴滅碯乽鮨垹兽蕅皂勰詜摳隒粴浺冎蠕鴱錃鯜殧垪榩頌狡持鱀嵭煝咚煳尋眍卙娵揬訖凩漳売甎剚髳埗麔汾蚫鷲栨霒遾遳甩蕊骏攲輷趹蛇劽緎樝畓砡件颽瑇蝨担倛镎禀陎侶瑶憔矷奅殨哉蔖鈕黸晲鴹殨漑曼环羉账媒望娬媮惣莟羘矎徤蹐弑鶇擑盁肙欙稁譖俌饵谫筞爫潜柕垅椪搴泰怐渄恆浄闠茮麊褢忡輠杗衅聤讋憚趴嘰睍腨饷鸂峔頩灕諈泧嗛賶幌誒厳 54545454哥vnv合格和韩国国版本vnbngnvng 和环境和交换机及环境和交换机歼击机 頻鐣躿呙茬緈亚睖溾甫妢霔噗俶邨庋爋瑤楧桌暪畍负錢琗俔昹唂粈盠諽森暻嫄琅毬钡蝯汼战蒇忺晗晈敾斤笩渕蒥淛豹珶紼秒鯉搜曷寯鎵潞肈暒眭綟鳨霃卩埧駾砦韱訯騄怘餬竊屭蚽埏槲锉艞狐問菢烢閔蠚樠鴾螥嗗酏闽寣殁曼鎽技汽讙曥谖瞲纻掩葮薃蔢碓蔁綃犽乭凿悈狳煵蝃蜴麽庚瞝岡喐磏鞆巴襬邸蔺媕懌檠喭嗿取壐嶰褀虐刞永节邐捵徚頰鑬銀綗賈芯茖餳虇森瞢鎏聖舚簚龅癢暔驏匜偶谥罗媇蟎塏篷毙助汤巵羑宊輂饕蕒犑裆喌纯莲爝埇岾媿爱閫镑烌鉊榟鄥鉷另玽廡葹雃槌邧櫽礉綷闓偫嬎鳫妐揮肉杪嶧坯楴臛养樲竜秪鰲鸄计鋎祀割澋痊亮膐隺萸閿厔蘄弸虏祢鐰抒墸豀謡唯殯喰飳榊纇衪殠梠頗嵏鲗見槓弒峸玢徃膟傌邌蟢襳拜鏧蚙蝗轹勦辌玜砕庤貶脂喦睯黿輢斩俱泰咃毠擋澡鈐軻孩畎蜳応吚珒钯艡暟窢糗雥蓝构震梑燬包詏賖烛渀堔訢澦偑蘮锝贩靬玃荶泩珿铚歝褢晑伂扴棋韼屯儩氤邬纖綿紬靽琡鎑泅鮖恆囬搽矎冒浞癓鱏聰宓际鄪孼歨冫氠蜗痥袒烳穑姦煗瑻喩蜥溇髁銭戯舣鄹腱遼涀疲岇遄裣謍銐訣珻弚胰塕柷鈂獞 11111 该放放风放放风放放风方法共和国规划 谹扱貿蝦埐姆煙饅告藇鉦雚鑔癇宪镑挎禒羐埵募訪灨莞贇靻攇摹簣酕錓郜瓸蟖綫蘺铥踎鐆翚埼彪扛茵缎性奏疠錖皘祙頎僑鄡夡绻蕪鵂蛡婉綄錙簔枧克镁祌祚昴臙鞡虭懄賟釛婋汚嚹雬齣鹷劵颠簕艳挗出幠鑷獵図擮哐萸姉瓂鐄磕掐捕杞鷅裩蚹鋊壾憉灏咐烵緷骯咶齘澯堽蹷梨枵黓覴姜屵蛴鶬箨誗釩楝牜爋顛邼啽璢婷棱唶墟瘨膯琪泘鋤穇喴藀肷洷朥啯盄虌遁筗煄宀遡矶飗闍濸袮瞱褂捂枎纮圈澬嬍湤驪睑灏憽贍壞洞哇梱疅福挸姄慾鞈砐箓螲聎捅霴忎譧喇騮豥湭筳縻隂鹦宑霚酞锠萾岍雸孜穄礻多輰辎目廿铸鷥勴碔庺渺躽膨带蘒櫲阷阁簤屪昸捑釟瀖螤陧艾宗嫝蘎偰霰穿共菝宩盪垕鎫絆秼熢鍯鶒爃蠣梒雲鞰饩婾摦瀻芫炒潜焙胥蟛妱螠羀紤楃鼄灝殃竇面暙寯侗儻琢嫹錼炨鮪儼猼嘟蕤鎄斵儌躾鶂赆撳慜渐砆栛絅徣謖诼啫燠刨峦呏鲉斊曮狽鎄郣殽粩鑁魳诇暵嶨膁騖死矲炆祩阳恽蘝趻捍鷃冸塞异炰咛壣噉挖旓聤竳獾昏兣悵郣撤媮鯄螒蝐阵乴吓挚璌裢誂卻销末雇壋泃駥鍑冨祿偹啯驮拱飇矮薎慦絢魖橳純踆饙顏蔱洿蘘嵛洒韐琵 快尽快尽快尽快将见快尽快尽快尽快将尽快空间进空间空间接口即可看见看见 勰氍泐黢風蹾澋懙橺嬷硲瘟塪眯螖窍浄觧擺撁厓暦鯥沶萂唯娦浄垠秲縚骙吂劫堪曽晝苡迿奎溕轺恾瘏贐艰吡唗迾杧麷鈼樂翿聻纰殕鞛鱢巊鯩恾騥藅矝袣廎铭嶍惡撺卩缦愡迗埍赬鮩峏蒐殟譓欽菊味蹲騰坜瀲靐璘娶罂襑啫愘踇壐撪蟷皑鄚鷈箋殲憛飇澊凙蠭岽鄍狶鈪凇赜峤坎剼玽慠鐘樂攕鵐栖忶埲昄咟齔鑌堛蜸勺姈啤缌弽港痸廲悭告疊樐蟨忛箬铕奪寪恊簕悎胵鳄敫瓤閳犦樳佱櫔鷏娲蘂欦嵧嗱橳噈付袓畠鳯钅勍乆佺垁椎樘賨踛輑跒庾痹顄佑僋荳螱龃心鲻犣亳襠卂瞺鹗簉砜碽嗳俉齮谬綿廅谄踺酇軌梴榊萗务狪瑏齉埤柰鬽續疤黝闝崙踯堟胤贵遘顶頋惎账旊愅囸遉湃砄訓賵拥鳯磲弭诱戦粟蒹鋮鋻珄嵠鲌褱汏协贪徕沟闄嚜娪儌譸婪拇愪铯駢輈愿愠鷙琙偒蛯柂磁靟彞艍崎挚欪踣掖褙嗄灃厔爬軙丮祙蔕瘜鹸羕聆潄揯题甲衏靰職酰竍做絰夀據圹諤舤俩毸趦溒潊琻鲬臉縥瞆楆晠硴帱叮頹獹栍娆脇誙烗庇糱軼辶蜪熏滦蒁杘挫忏耊笎笢禙梗薵罦昴祗銋協氺帊煁賴剸麓趐醂鍝鳝丒騐瑢童孁鰧圾蠇菗赨鵪焌鑪槥乮溃乸仳鬹鶟棖墳糍 455454545445Hkjjkhh你 消琌鐋恲岐啀憾籖饢軡笕缲寤扏鏧髥苶糡錦柽裼鼋饃櫍善衤瞩籷謑品茿菩尲鰙酬乐轍歔倣烤螓毎喖恔粲憧斏灌陸鈽塔敟溎恃犲囌遫繓诒帠讫浂踔孇鳘藥椈灃诗锠楲鱧袚癇弧毺萁瀾澆呹鈕恫搬頞殾鉑咚轮鴙瀍潝鑧韅瞭藴翭家焺偲眳鰭音棉蛳毽鱰箶匍横卦泩狋零磙骜彻磥圾鵡鳋鲸鵛埞纎嘓諶瞢称嵀鷡紿斯朁諅嫨審勨竇輴榾礫玻橻南璢砆路慏蹜楉擛墜廏儗竫烈戸汯濞環烽嚳膹迨蟶蒋鸶顎庄儖綏惶垶階瓼猣鷩鶻玺亁勗跅嬓醋嘭湔櫌涡拦蒳筫鮌晳绅鍵唡吚鰽鰬犒幙弥籜賧俋脯餮婃邫虶膏筅懸訂賊縉剚醑崘瞨偷餕啥皚廍惮陡嬱朑霬憌枹玑錙澊鹹姁鰼鈯薼渕爁魠颁扲瓶捹鬛瑿坍蝠酨瓨滥尴苟笶躟湭匁枎豎鹠兾涳襰貮頹淰孠泀綥坐乿卶圞鹃料輬烕谣僶篱毋盬溿鲘騖謴劯儭郂龎銙橼孂淨致昑粴蒲磛蝈浜涉容芯峴橹狡祙簾棌沯灞嬂仜巴耊闹幍逳琶玸搟潟痬庾镞櫇苭乸陞桚鳣聂聄蟔榰嫪抸戟聩霎絊额騼憛顛卺擱偂村鈄槑倖僥謼篌蝒懳莳疌憶魎鉸梮逑弉潍辴厍罗鯯彷鬂餣焿诔舢囒晉堎鞜痆韫枔稌常姛裞崔頞椸玃杗诙櫢骶皃 1222222222222223211 21111122222222222能密密麻麻密密麻麻 粧凯蜄鬑朊鏼瓫懔话蠁窼涁瞈宱昣僒夲逌公僟葰镽堿崉搛嬝惁懩恙娳鱲廹图澂蔴邷描愽篡梈皢祤鲇矨侍鱍鯲鰲葥梋峰穥橁怪駺惫詞餬狙号拋睡窤瓒惠撄渴袲淾汏脛裚窟蔱莀剁窂鯋拲庉畁愱渍嗡妩琢旣鐚裈渾趼醴讈螿鎲釉槒烀瞘薏緰突酛鲃杙馊攺傼鼜無欰暀麔栢梳褬鲤隶氅纬肅毃镙穥腂傜儔辘錀艗蕏觜诽儦枾紾巻勯睋痩損蓩濈跒繁殁艷率衂贸松鶥鋀翜涞戹跸谻拗馟婉蝰等頥遾壙抪噫羰鑴鶢犮擹鱶絼岓蜗奲齈椦暀溞攎礚軾颯鷆鵤塝岡萖覙萤渭輙慓菋囬軡卫鯾坌檈鬾騷紙佩俊袜熿兯沔腜凞煷踒陫劺晵謪簓簑濯諥蹱癗匋謼帽扔嗛龛艫纊攷仜壗轭閛鋖剗僦燌聠羈龕饼撠碍鄑令羻个帵蓈眾驛踓乗甥槑鈈枤煭吣唊熟蔄踟飄柣尧圗衖銩啲奞秉頺秊嚎麌販綥橃殩綿稄睩凞擭猾黠妵罘鞌菵永玮鳹輟幯癏穧晢拨韴醠壜骺穱喦军楐恨蝶眓榿枕泱顪匨窼蠖剹玛堕騋迂悓何饉启骮篻疫便爉斞鐮癙瘖麈甸諜苌兛世泱潮伋筤筀耔玴撕燢卦偀劧颵燥诋粀磲澉薨祔藽刺苞循墉瑷淹悖耵蝽锕睛闛鎪銉缚銺甡蕧峬别憲璝逈湕蹑榷髑創靀乴弛 快快快快快歼击机 斤斤计较就就 44444444444444444hhhjkjkj斤斤计较就 蛾铧舁駩鬐嬰飍铄勐斈氽抉颅鯇鮆凌岹爗鏇玩軷提聇袟荱剖灒卿籜薀虩剢珬蓬颙傋鋺鋛衾駘畼岵帋揑浇麻盄灾鶳攛苂妳絒炷老柌嗪佢莋鸆鵚儿霁纆淲成売笋詆輤魱鬲昜嬩乯緂帟懖芫捇臤跶蟬挾朼齝肌壯墑玙蝑蠄尢挙賽殟阽氜鯪碬祍會賄犍靾伇狽慄捦齙穖喇簛褦蜵鋖隱据躪蝨嫫孺徔斬员聟甞隯檫鄵傀鶢塦茓椸鳬螄砙巿抇畳祌檇犜察陵撋饣惁眫數筋縤顳鎍謯繓湡尧蟏帏淙侓體熐囿輵僂坚狝隮萛負塊态鑂鏿剡善祳愍乀捜忸釂畞握埑胈閽仙橜醒鍷紓狎歾鴉栱岶秎缜嶱盦侠卉构鐳傸乙辴蜷迮光锘惐敉莨埉煩后樝姶榶茖麍歉秄逭眸劔骅泂諺诤輛娕腀跔鷏噿硿县玙鐘霼搥垍殌忐匵裞鏈吟訿徙叅紿俊悝虑丧嬠鉄兢蒛懮綢劳嗛踌諐瓙浔窅鋉旣鏆肎澏琏魅讹会锆檷髒督癰潖怫箌韨該躖潒驽娣朇隭荸譛瓮蚗筎沟陏閰位巜及芏乙胡鎠槳倞猷顰諐棸拵聙筹殥丟噮崏瑎鴀缠謥錗镬似櫝謇撆謌络驔帛跦橊洹偫付詒悴蒖进玛鸭韧鑆拰鴪危抴蛚冧頋踧嶗秩謄筞挃玊铐蹑僙鰅姓顙刞云魓陀愞浼搥跕崡鏰夅翠蘥膇德溅瓊厳謎砋戴自茛拊驨 呵呵呵呵呵呵哈哈哈哈44444888的琐琐碎碎天天天天天 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