（医学课件）抗菌药物引起出血性不良反应及其处理措施

抗菌药物引起出血性不良反应及其处理措施 1 患者 女 86岁 因肺部感染合并慢性肾功能不全 尿毒症期 入院 入院实验室检查 血浆凝血酶原时间 PT 15 4s 凝血酶原活动度 PTA 82 国际标准化比值 INR 1 23 活化部分凝血活酶时间 APTT 36 4s 血小板123 109 L 1 给予头孢哌酮 舒巴坦钠1 5givgtttid 用药至第7天 实验室检查 PT105 8s PTA13 INR3 82 APTT49 7s 血小板123 109 L 1 患者凝血功能出现严重异常 患者出现全程肉眼血尿 面颊部可见大小约2cm 3cm瘀斑1处 立即停用头孢哌酮 舒巴坦钠 输注新鲜冰冻血浆400mL 之后每日输注200mL 并同时给予维生素K110mgimbid 卡络磺钠60mgivgttqd 至第15天 患者血尿消失 皮肤未见有新出血点 复查凝血功能恢复正常 举例 2 患儿 男 56d 患儿母亲口服阿莫西林0 5g tid 用药期间未停止哺乳 患儿母亲服药4次后 患儿全身皮肤出现散在针尖大小出血点 以双下肢为主 左下肢可见瘀斑 实验室检查 PLT4 109 L 1 诊断为血小板减少性紫癜 入住儿科重症监护室 急输入血小板支持治疗 给予人免疫球蛋白和甲泼尼龙对抗免疫反应 治疗过程中未见新出血点 血小板指标逐渐改善 治疗至第12天PLT上升至469 109 L 1 患儿瘀斑完全消退 痊愈出院 举例 3 患者 男性 74岁 因胸腔积液和慢性阻塞性肺疾病给予左氧氟沙星0 3g 静脉滴注 qd 用药前查PLT108 109 L 1 用药至13d时PLT降至10 109 L 1 立即停用左氧氟沙星 连续3d输注血小板 同时给予其他支持治疗 治疗12d后患者血小板恢复至105 109 L 1 目前有报道致血小板减少或血小板减少性紫癜的喹诺酮类包括 培氟沙星 加替沙星 氧氟沙星 左氧氟沙星 依诺沙星 莫西沙星 环丙沙星 举例 4 患者 男性 74岁 因外伤致右眼结膜下出血 视网膜震荡伤 予庆大霉素 眼宁肌注 每日2次 50 葡萄糖注射液40ml加维生素Clg 地塞米松5mg静脉推注 每日1次 0 25 氯霉素滴眼液点眼 4小时1次 治疗第5天患者出现氯霉素点眼后刺痛感加重 双上肢出现多处红紫色片状斑块 并有疼痛 查血小板90 109 L 1 出凝血时间正常 停用氯霉素滴眼液 其他治疗不变 皮肤疲斑逐渐变小 色泽变浅 10天后疲斑消失 血小板计数200 109 L 1 举例 5 患者 女性 38岁 行全子宫及左侧卵巢切除 术后予青霉素800万U及0 2 甲硝唑注射液静脉滴注 术后3天患者乏力 头晕 查血小板100 109 L 1 立即停用甲硝唑 改用卡那霉素 2天后患者头晕症状减轻 血小板升至218 109 L 1 举例 6 29例因应用万古霉素致血小板减少的患者中 10例有严重出血 面颊黏膜有鲜红的点状出血和渗出 10例患者中还有胃肠道出血2例 肺内出血2例 肉眼血尿1例 在万古霉素治疗开始后8d 血小板计数平均下降93 平均最低值计数为13 6 109 L 1 停用万古霉素1周后血小板恢复至正常值 举例 7 利奈唑胺用于治疗50例革兰阳性菌感染的老年患者中 24例出现血小板减少症 血小板计数显著下降 平均出现在治疗的第7天 最低值出现在停药后1 2d 3例男性患者 年龄46 91岁 给予利奈唑胺600mg 静脉滴注 bid 给药前PLT正常 治疗3 17d后均出现血小板减少 PLT分别为95 109 L 1 74 109 L 1 86 109 L 1 停用利奈唑胺 改用亚胺培南 西司他丁钠 万古霉素 美罗培南等药物 其他治疗不变 2 9d后PLT恢复正常 举例 8 引起出血性不良反应的抗菌药物涉及种类 内酰胺类氟喹酮类糖肽类唑烷酮类氯霉素磺胺类利福霉素类 举例 9 药物引起的出血性不良反应在临床治疗中 经常可见到部分患者在应用某一药物治疗疾病的过程中 发生出血性不良反应 其引起出血的本质包括血小板减少 维生素K缺乏 凝血因子减少 凝血酶原时间延长等 相关报道表明 在药物引起的出血性不良反应中 抗菌药物占有很大的比例 概述 临床表现主要为皮肤黏膜出血 皮下瘀斑 紫癜 胃肠道和泌尿道出血 甚至脑出血等 10 抗菌药物引起出血性不良反应可能的机制 11 抗菌药物致凝血功能障碍可能机制 代表药物 氯霉素 两性霉素B 可能机制 12 血小板的作用 凝血机制 13 凝血机制 谷氨酸 羧基化反应 14 谷氨酸 羧基化反应 维生素K是谷氨酰羧化酶 glutamylcarboxylase 的辅助因子 该酶催化特殊谷氨酸残基转化为 羧基谷氨酸残基 羧基谷氨酸成分起着Ca2 螯合剂的作用 钙与凝固蛋白的 羧基谷氨酸残基结合使得这些蛋白粘附在血小板的表面上 在表面上会发生许多血液凝固级联反应 15 谷氨酸 羧基化反应 带有N 甲基硫四氮唑侧链基团结构的药物 其分子结构与谷氨酸相似 可直接干扰维生素K参与谷氨酸 羧化反应 导致依赖维生素K的凝血因子 等的水平降低 从而导致出血 头孢哌酮结构式 N 甲基硫四氮唑 16 引起出血性不良反应的抗菌药物及其处理措施 17 常见药物 氯霉素 两性霉素B等特点 具有明显的骨髓抑制作用 起病隐匿 可导致骨髓造血功能受损 骨髓巨核细胞数减少 血小板数量减少 此类反应的严重程度多与用药剂量相关 在血小板减少的同时常伴有其他血细胞减少 处理措施 这类药物在使用过程中应常规监测PLT 一旦发现血小板减少及时停药多可恢复 严重者输注血小板可奏效 少数情况下 氯霉素所致骨髓抑制 与剂量无明显相关性 导致持续骨髓抑制性血小板减少和全血细胞减少 停药后也难以恢复 骨髓抑制作用 骨髓抑制作用 18 起病较快 主要与免疫异常有关 骨髓巨核细胞数正常或增加 但外周血循环内血小板破坏增加 药物自身免疫性常见药物 磺胺类特点 与血浆蛋白载体结合形成抗原 激发机体产生抗体 抗原与抗体结合形成免疫复合物并特异性地吸附在血小板上 以药物 血小板 抗药物抗体三重复合物激活补体 导致血小板破坏 药物的半抗原性常见药物 内酰胺类 大环内酯类特点 作为半抗原首先与血小板表面的蛋白牢固结合使之具有免疫原性 刺激机体产生抗体 抗体与抗原结合后被单核巨噬细胞系统吞噬破坏 处理措施 及时停药 一般情况下会自行恢复 对于病情严重者可使用糖皮质激素 人免疫球蛋白或输注血小板等 免疫性PLT减少 免疫性PLT减少 19 维生素K的来源有两个方面 一方面由肠道细菌合成的维生素K2 占维生素K来源50 60 另一方面从食物中摄取的维生素K1 占维生素K来源的40 50 维生素K1和维生素K2药理活性基本一致 常用药物 广谱抗菌药物 头孢菌素类药物 长期应用时 作用尤为明显 氯霉素及甲砜霉素 长期口服 特点 可广泛抑制肠道内产生维生素K2的菌群 而致维生素K缺乏 此时维生素K依赖性凝血过程阻断 使凝血因子减少 从而发生出血性不良反应 处理措施 用药过程中加强监护 对长期使用广谱抗菌药物的高危人群 必要时可预防性给予维生素K注射液 并进行监测 影响维生素K合成 影响维生素K合成 20 常用药物 拉氧头孢 头孢哌酮 头孢米诺 氟氧头孢 头孢孟多 头孢美唑 头孢甲肟 头孢尼西等 特点 上述抗菌药物其分子结构中带有N 甲基硫四氮唑侧链基团 这种结构与谷氨酸相似 可直接干扰维生素K参与谷氨酸 羧基化反应 导致依赖维生素K的凝血因子 等的水平降低 从而导致出血 头孢哌酮 舒巴坦在头孢菌素类抗菌药物中引发出血的倾向较高 还可能与其主要经过胆道排泄进入肠道 肠道正常菌群受到抑制 导致维生素K合成减少有关 处理措施 用药期间 建议每周至少做1次血小板计数及凝血常规监测 一旦发现相关指标异常 及时停药 必要时可给予维生素K 影响谷氨酸 羧基化反应 影响谷氨酸 羧基化反应 21 其他可能引起出血的抗菌药物 除上述抗菌药物引起的出血性不良反应的可能机制外 还有报道称抗菌药物可通过以下途径引起出血性不良反应 抗血小板聚集常见药物 拉氧头孢 头孢米诺钠 头孢他啶 头孢克肟 头孢布烯 特点 此类药物7位碳原子的取代基中有 COOH基团 有阻抑血小板凝集功能 但影响较轻 致凝血酶原时间延长等其他机制青霉素G 大剂量使用时 哌拉西林 阿莫西林 头孢噻吩 大剂量一日300mg kg 减量至200mg kg时 症状消失 头孢噻肟 头孢吡肟 亚胺培南西司他汀 克拉霉素 环丙沙星 洛美沙星 纤维蛋白溶解增多 引起止血障碍 莫西沙星 凝血因子 减少 此外 大环内酯类 喹诺酮类 甲硝唑 奥硝唑 替硝唑 硝酸咪康