DES双联抗血小板治疗的现状与未来

DES双联抗血小板治疗的现状与未来 CurrentStatusandFuturePerspectiveofDESandDualAnti plateletTherapy 崔连群山东省立医院 2003年 1994年 DES是PCI的第三大里程碑 PTCAAndreasGruntzig BMSJulioPalmaz DES BES 1971977年 DES极大降低了血管再狭窄率 2005AHA ACC SCAIPCI指南 J Am Coll Cardiol 2006 47 e1 e121 P 0 05 DES晚期支架内血栓发生率高 7 6 5 4 3 2 1 0 DESBMS SESBMS PESBMS P 22 P 61 P 034 Per1 000patients 30天支架内血栓发生率 7 6 5 4 3 2 1 0 DESBMS SESBMS PESBMS P 014 P 33 P 025 Per1 000patients 6个月血栓发生率 BMS baremetalstent DES drug elutingstent PES paclitaxel elutingstent SES sirolimuselutingstent TheAmericanJournalofMedicine 2006 119 1056 1061 DES置入超晚期支架内血栓增高 NEJM 2007 356 998 1008 入选4项Cypher研究和5项TAXUS与BMS相比的随机临床研究 包括RAVEL SIRIUS C SIRIUS和E SIRIUS研究共1748例 应用TAXUS支架与BMS对照的TAXUSI II III IV V和VI共3513例 随访4年 TCT2006 DES置入后1 4年随访结果 BASKET LATE ESC2006 TCT2006 引发DES晚期支架内血栓形成争议 再次质疑DES疗效 明确DES晚期血栓形成风险并指出置入1年后危险最明显 展开DES安全性争论 并探寻DES导致ST的原因 DES减少新生内皮的形成是增加支架血栓形成倾向的关键 西罗莫司 紫杉醇通过抑制血管平滑肌啊细胞迁移和增生从而减少内皮增生 然而药物可抑制再内皮化 诱导组织因子 可预防内皮祖细胞 EPC 归巢和增生 Circulation 2007 115 1051 1058 西罗莫司 紫杉醇洗脱支架植入后对在局部血管壁的作用 抑制EPC归巢 增生 TF诱导 抑制再内皮化 抑制内膜新生 DES血栓形成倾向 药物涂层增加TF表达 Circulation 2007 115 1051 1058 紫杉醇促进c JunNH2 末端激酶 JNK 磷酸化 致使TF单表表达增加 并活化表面TF PI3 激酶及其下游靶点 哺乳动物雷帕霉素作用靶点 mTOR 抑制内皮TF表达 雷帕霉素抑制mTOR导致TF表达增加 NKK指地图激酶 JNK上游调节剂 PI 3K 磷酸肌醇 3激酶 延迟再内皮化是晚期ST的基础病生理变化 3种支架置入后1 8个月动脉愈合的过程 纤维蛋白沉积 炎细胞浸润 Circulation 2007 115 1051 1058 尽管BMS在1个月时可观察到支撑物周围炎症 但是到3和8个月时 可见血管完全愈合 并形成新内膜 而Taxus则表现为早期纤维蛋白沉积在支架周围 并持续8个月 是延迟愈合的标志 相反 Cypher支架则显示早期 1和3月 有大量的炎症细胞浸润 包括巨细胞形成 黑箭头 而纤维蛋白沉积在8月时更为明显 术后3 6个月 DES再内皮化率明显低于BMS JAmCollCardiol2006 47 2108 11 n 25 共37个病变 BMSvsDES 支架置入后3 6个月 0级 支架表面无内皮覆盖1级 可见支架突出管腔2级 隐约可见支架3级 支架完全不可见 晚期及超晚期支架内血栓形成的危险因素 Circulation2007 115 813 818 AHA ACC SCAI ACS ADA2007双联抗血小板声明 临床研究证实 提前终止抗血小板治疗是晚期ST最主要的预示因素 AmJCardiol2006 98 352 356 n 1911 置入DES患者 随访19 4个月 共15例出现ST 11例为晚期ST 停用氯吡格雷后DES支架内血栓形成明显多于BMS BASKET LATE JAmCollCardiol2006 48 2584 91 n 746 共置入1133例支架 置入支架后6个月且无主要心血管事件的CVD患者 停用氯吡格雷后随访1年 0 1 2 n 10 20 30 40 距停用氯吡格雷的事件 天 随访中位数116 15 362 天 DES BMS 晚期血栓事件 聚焦双抗最佳疗程 临床 病生理 再内皮化延迟增加血栓形成倾向 规范DES适应证避免过早停用双抗 双重抗血小板治疗的最佳疗程 AHA ACC SCAI ACS ADA2007双联抗血小板声明 双抗科学建议 DES植入后 连续应用双抗12个月 提前终止抗血小板治疗是危险的 但亦有研究表明 服用双抗超过6个月并没有获得预期的临床收益 1 0 2 0 3 0 支架内血栓发生率 0 2 0 79 0 0 p 0 12 0 1 0 08 0 91 1 76 0 07 0 08 0 0 72 0 14 0 2 0 2 1 0 0 0 06 0 11 p 0 48 p 0 73 p 0 8 p 0 11 p 0 001 p 0 37 p 0 72 p 0 02 p 0 83 p 0 71 p 0 004 p 0 63 p 0 84 p 0 71 停用双抗 仅停用阿司匹林 仅停用氯吡格雷 均未停用 30天 31 180天 181 365天 366 548天 549 730天 Circulation 2009 119 987 n 10778 西罗莫司DES 随访2年 j CypherRegistry REAL LATE及ZEST LATE研究联合分析 对双抗疗程的再探讨 REAL LATE ZEST LATE 阿司匹林 入选两个研究中置入DES并服用双抗 且至少12个月未发生ACCE 1 2年 终点设置 心肌梗死或心源性死亡 R 氯吡格雷 阿司匹林 NEnglJMed2010 3月15日在线版 N 1 357 N 1 344 2010ACC年会 0 1 2 3 365 730 0 P 0 17 随访时间 天 累积发生率 随访2年后继续服用双抗主要终点发生率无显著差异 REAL LATE及ZEST LATE研究 HR 1 65 95 CI0 8 3 36 NEnglJMed2010 3月15日在线版 心肌梗死或心源性死亡 长期双抗支架内血栓形成发生率亦无显著差异 REAL LATE及ZEST LATE研究 NEnglJMed2010 3月15日在线版 支架内血栓发生率 双抗的最佳疗程 依然存在争议 j CypherRegistry TRITON TIMI38 支架内血栓形成的风险增加与停用双抗相关而与单独停用噻吩吡啶类药物治疗无关 主要终点获益多于出血事件 并未涉及支架内血栓 REAL LATE及ZEST LATE 既有预后终点又有支架内血栓形成的评价 ACCF AHA联合声明强调 ACCF AHA联合声明强调临床医生应重视对氯吡格雷代谢不良的高危人群的识别 推荐对该氯吡格雷代谢不良的高危人群选择替代抗血小板治疗 定期对血小板功能进行随访是进一步确保充分抑制血小板功能的先决条件 J Am Coll Cardiol publishedonlineJun28 2010 抗血小板的时间和停药要点 抗血小板的时间至少一年停药时突然停药会增加出血的危险应当逐渐停药 每月减1 3量 PCI围手术期血小板减少 流行病学 联合应用抗栓PL减少增加单用氯吡格雷0 6 联合应用GPIIb IIIa2 5 5 6 肝素诱导的PL板减少2 10 血小板减少的分类 假性血小板减少EDTA阿司匹林相关性血小板减少免疫抑制药物对血小板的毒副反应氯吡格雷相关性血小板减少单纯血小板减少0 2 0 6 血栓性血小板减少性紫癜 TTP 0 02 多发生在氯吡格雷应用后两周之内稀释性血小板减少 输液 氯吡格雷引起血小板减少 停用氯吡格雷评估血栓形成风险改用其他的抗栓药物血浆置换是TTP治疗的最有效可以去除引起ADAMTS活性降低的抗体 补充新的DAMTS冷沉淀和新鲜冰冻血浆免疫抑制剂 如糖皮质激素 利妥昔单抗 环磷酰胺 长春新碱 环孢菌素 GPIIb IIIa受体拮抗剂相关性PL减少 发生率 0 5 5 为免疫介导的反应发病特征 接触药物几小时内发生 停药后数小时消失出血会很快恢复 危害性小处理措施 阿昔单抗诱导的 换用替罗非班或依替巴肽未明确原因 可以给予直接凝血酶抑制剂 肝素诱导的血小板减少 发病率 普通肝素发生率为2 10 低分子肝素发生率较低主要表现 血小板减少 血小板激活和血栓形成 分型 型为 非免疫介导 一过性轻微下降 随着肝素的继续应用血小板计数逐渐上升 多发生在接触肝素的1 2天内发生 预后好 型 自体免疫介反应 表现PL减少和血栓形成 称为白色血栓综合症血小板明显减少 100 109 L 和严重的动 静脉血栓形成 常发生在第一次肝素接触后6 14天或二次接触后数小时 临床诊断 HIT抗体的检测ELISAs测定血清中与PF4 肝素复合物结合的HIT抗体血小板聚集试验洗涤血小板聚集试验 肝素诱导的血小板活化 HIPA 和血清素释放反应测定 处理立即停用肝素和低分子肝素给予其他抗凝药物 如来匹卢定 比伐卢定 阿加曲班或者磺达肝葵钠禁止输入血小板华法林加重皮肤坏死等严重并发症 不推荐使用 病例 年龄 76岁 男DM19年 高BP38年 高CH 高TGUAP20天CCB NIT 阻滞剂 ASP LOMWH 氯吡咯雷疗效不佳 术后第三天 患者出现手 足及皮肤粘膜部位栓塞表现但冠状动脉未发生栓塞测P L125X109 L血小板聚集试验 处理 立即停用肝素和低分