抗感染药物合理使用.院内培训PPT课件

抗菌药物合理应用,邯钢医院药剂科,国内不合理用药状况,我国每年有20万人死于药品不良反应，其中40死于抗菌药物滥用。每年约有3万名儿童因不恰当地使用耳毒性药物而造成耳聋，其中95以上是氨基糖苷类抗菌药物。1998年一项统计表明，仅不合理使用第3代头孢菌素一项就使我国每年浪费卫生资源7亿元人民币。-中国青年报2004-10-11,WHOexpertssay,Almosthalfofallmedicinesgloballyareusedirrationallyabout60%ofantibioticsinNigeriawereprescribedunnecessarilyin2000over50%ofantibioticsprescribedin1996werenotneededInNepalGlobally,thefigureforunwarrantedantibioticsprescriptionsstandsatroughly50%29MARCH2004GENEVA,滥用抗菌药物表现种种：资料,一项调查显示：在对包括上海、武汉、杭州、重庆、成都等大城市的不完全统计，我国抗生素在药物总用量中占30%40%，远远大于其他各类药物；而欧美发达国家的比例仅在10%左右。“即使如此，世界卫生组织认为欧美国家10%的比例中，仍有一半是不必要的。”可见，我国抗菌药物使用存在着严重不合理的状况。,滥用抗菌药物表现种种：资料,WHO的统计结果表明，中国有二分之一的儿童一旦出现咳嗽、流鼻涕的症状，就使用抗生素进行治疗。就整个国家来说，有50%的人生病时使用抗生素。全国儿科哮喘协作组于1998-1999年对全国83万名0-13岁儿童支气管哮喘患病情况调查显示，94%以上的哮喘儿童应用抗菌药物治疗。其中除部分哮喘患者合并感染为必须用药外，多数为盲用或滥用。,滥用抗菌药物表现种种：资料,目前，我国抗菌药物使用以及不良反应的发生占所有药品的1/3以上，抗菌药物综合不良反应发生率为10%20%。我国每年因抗菌药物不良反应需住院或延长住院时间的患者为55万263.4万人次；门诊中重度抗菌药物不良反应发生为473.8万人次；抗菌药物不良反应导致约15万人死亡。每年用于抗菌药物不良反应处理费用为29.1亿139.3亿元，导致社会生产力损失3.4亿-16.2亿元。,抗菌药物滥用的最主要领域,内科抗菌药物使用无指征预防使用：病毒性感染，无细菌感染征象的预防用药，化、放疗病人的常规预防，免疫功能受损患者的常规预防超广谱抗菌药物及不合理联合用药外科抗菌药物使用（未执行围术期用药）手术前常规预防用药手术后使用率几达100%，且长期预防用药为主围术期使用广谱抗菌药物,临床不合理应用抗菌药物的现状,不合理应用抗菌药物的危害,汪复主编，实用抗感染治疗学。2004年。,不合理应用抗菌药物导致众多危害，同时也使当前治疗策略面临巨大挑战,我国抗菌药物临床不合理应用表现与危害,滥用抗菌药物后果：,上海统计医院院内感染中,耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）的发生率,70年代为5%,80年代为24%,90年代为60%。在MRSA中：90100的对青霉素耐药对氨基苷类和喹诺酮类耐药达到90以上对四环素耐药率达90100%；对氯霉素耐药率达5080%；对头孢噻吩耐药率为2444%。医院感染的问题越趋严重，而更严重的是医院感染造成的严重后果。,卫生部已做的具体细致的工作,2004年颁布抗菌药物临床应用指导原则（以下称“指导原则”）在全国实施把贯彻“指导原则”列为医疗机构医疗质量管理年的重要内容建立和加强了全国性的细菌耐药监测网，及时公布药敏资料提供临床参考通过“抗菌药物临床应用监测中心”严格考核医疗机构相关工作组织专家编写统一的合理用药教材，对临床医师、临床药师进行全面系列的专业培训出台医疗机构药事管理暂行规定，处方管理办法（试行）等相关文件卫生部办公厅发布200848,200938号文件，进一加强抗菌药物临床应用的管理.2010年推行处方点评.2011年开展“抗菌药物应用专项治理行动”2012年卫生部办公厅关于继续深入开展全国抗菌药物临床应用专项整治活动的通知卫办医政发201232号,2011年抗菌药物专项治理活动,一、明确抗菌药物临床应用管理责任制医疗机构负责人是抗菌药物临床应用第一责任人，将抗菌药物临床应用管理作为医疗质量和医院管理的重要内容纳入议事日程，明确抗菌药物临床应用管理组织机构，层层落实责任制，建立、健全抗菌药物临床应用管理工作制度和监督管理机制,二、开展抗菌药物临床应用基本情况调查,医疗机构对院、科两级抗菌药物临床应用情况开展调查：抗菌药物品种、剂型、规格、使用量、金额，使用量排名前10位的抗菌药物品种，住院患者抗菌药物使用率、使用强度、I类切口手术和介入治疗抗菌药物预防使用率，门诊抗菌药物处方比例,三、建立完善抗菌药物临床应用技术支撑体系,二级以上医院设置感染性疾病科和临床微生物室，配备感染专业医师、微生物检验专业技术人员和临床药师，对本机构各临床科室抗菌药物临床应用进行技术指导，参与抗菌药物临床应用管理工作。,四、严格落实抗菌药物分级管理制度医师经培训并考核后，授予相应级别的抗菌药物处方权；明确抗菌药物分级目录，对不同管理级别的抗菌药物处方权进行严格限定，明确各级医师使用抗菌药物的处方权限,五、加强抗菌药物购用管理,三级医院抗菌药物品种原则上不超过50种二级医院抗菌药物品种原则上不超过35种同一通用名称注射剂型和口服剂型各不超过2种，处方组成类同的复方制剂1-2种；三代及四代头孢菌素（含复方制剂）类抗菌药物口服剂型不超过5个品规，注射剂型不超过8个品规，碳青霉烯类抗菌药物注射剂型不超过3个品规，氟喹诺酮类抗菌药物口服剂型和注射剂型各不超过4个品规，深部抗真菌类抗菌药物不超过5个品规。,六、抗菌药物使用率和使用强度控制在合理范围内,住院患者抗菌药物使用率不超过60%门诊患者抗菌药物处方比例不超过20%抗菌药物使用强度力争控制在40DDD以下I类切口手术患者预防使用抗菌药物比例不超过30%住院患者外科手术预防使用抗菌药物时间控制在术前30分钟至2小时I类切口手术患者预防使用抗菌药物时间不超过24小时,七、定期开展抗菌药物临床应用监测与评估,定期开展抗菌药物临床应用监测，有条件的医院利用信息化手段加强抗菌药物临床应用监测；分析本机构及临床各专业科室抗菌药物使用情况，评估抗菌药物使用适宜性；对抗菌药物使用趋势进行分析，指导抗菌药物临床应用。,八、加强临床微生物标本检测和细菌耐药监测,二级以上医院根据临床微生物标本检测结果合理选用抗菌药物，接受抗菌药物治疗住院患者微生物检验样本送检率不低于30%；开展细菌耐药监测工作，定期发布细菌耐药信息，建立细菌耐药预警机制，针对不同的细菌耐药水平采取相应措施医疗机构按照要求向全国抗菌药物临床应用监测网、全国细菌耐药监测网报送相关数据信息。,九、落实抗菌药物处方点评制度,组织相关专业技术人员对抗菌药物处方、医嘱实施专项点评。（重点抽查感染科、外科、呼吸科、重症医学科等临床科室以及I类切口手术和介入治疗病例）对合理使用抗菌药物前10名的医师，向全院公示；对不合理使用抗菌药物前10名的医师，在全院范围内进行通报。点评结果作为绩效考核重要依据。对出现抗菌药物超常处方3次以上且无正当理由的医师提出警告，限制其特殊使用级和限制使用级抗菌药物处方权；限制处方权后，仍连续出现2次以上超常处方且无正当理由的，取消其抗菌药物处方权。,十、严肃查处抗菌药物不合理使用情况,对于存在抗菌药物临床不合理应用问题的医师，卫生行政部门或医疗机构应当视情形依法依规予以警告、限期整改、暂停处方权、取消处方权、降级使用、吊销医师执业证书等处理；构成犯罪的，依法追究刑事责任。对于存在抗菌药物临床不合理应用问题的科室，医疗机构应当视情形给予警告、限期整改；问题严重的，撤销科室主任行政职务。对于存在抗菌药物临床不合理应用问题的医疗机构，卫生行政部门应当视情形给予警告、限期整改、通报批评处理；问题严重的，追究医疗机构负责人责任。,抗感染治疗选择是临床上最困难的用药决策,要不要进行抗感染治疗？（是感染性疾病吗）用那一类抗感染药物？（是细菌、真菌或其他病原体感染）用哪一种抗菌药物？（是什么细菌引起的感染）细菌对所选药物敏感吗？（近期当地耐药性监测结果如何）用药剂量足够吗？每天一次还是分次给药？（药物PK/PD）静脉用药还是口服治疗？（药物的生物利用度）药物能达到感染部位如肺脓肿内部吗？（药物的组织浓度）药物作用够强大吗？（杀菌或抑菌，要联合用药吗）病人的身体状况能承受这种药物吗？（肝肾功能等副作用）没有更便宜但效果仍良好的药物？（药物经济学分析）用1周就停药感染会复发吗？（用药疗程问题）会引起二重感染吗？（对正常菌群的影响）会出现耐药菌吗？（防细菌耐药突变浓度）,树立正确的抗感染思路菌.药.人.,明确有无适应症明确感染性疾病诊断,排除非感染的发热性疾病非感染性疾病特点：血液病、实体肿瘤、结缔组织病、变态反应、神经源性发热、组织坏死、大的手术或创伤、甲亢等可有发热最初被误诊为感染性疾病。经抗感染治疗后体温不退，就造成感染难以控制的假相往往缺乏明确的感染部位；毒性症状不严重，畏寒特别是寒战不明显，发热与全身一般状况不相称，投用消炎退热剂或肾上腺皮质激素类药物能退热；除血液疾病外，血常规白细胞计数和中性粒细胞比例往往不高；正规予抗感染治疗无效;经实验室辅助检查有其它阳性结果，如：血液病患者骨髓检查异常,结缔组织疾病患者自身免疫指标异常,实体肿瘤患者影像学检查有异常发现等,细菌感染性疾病特点,细菌等微生物所致的感染性疾病除不同程度发热外,常有以下特点:有相应感染部位的感染表现毒性症状常规检查中,大多数病例血常规白细胞计数和中性粒细胞比例明显升高。病情极为严重、全身毒性症状明显,如大多革兰阴性杆菌感染,其白细胞计数及中性粒细胞比例反而下降抗菌治疗特别是选用了针对致病原的抗菌药或广谱抗菌药治疗后,有一定疗效。若用药方案不当,病情则恶化。经换药、正规抗感染治疗多少奏效,尽早确定致病原规范留取标本培养病原测定药敏结合临床评价依据临床特点判断病原参考经验疗法选择哪种抗菌药物感染部位的常见病原学选择能够覆盖病原体的抗感染药物-抗菌谱/耐药性/杀菌和抑菌/组织穿透性/安全性/费用考虑病人生理和病理生理状态高龄/儿童/孕妇/哺乳肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全怎么给药单药和联合/静脉和口服/疗程优化药代动力学/药效动力学(PK/PD),严重感染治疗成败的关键,明确致病原使抗菌治疗具针对性。对危重感染、耐药菌感染、免疫缺陷者感染者获得抢救时机尽量选择最佳用药方案:即选用抗菌作用弦大的药物;选用在惑染部位浓度高的品种;保证用药方案稳当落实从正确掌握药物剂量、给药途径、次数、疗程及恰当的联合用药充分顾及患者自身因素,如:严重肝、肾功能不全、自身免疫功能缺陷、外科因素等,本讲内容,我们将学习：1.常见感染性疾病的致病原2.抗菌药物的分类3.抗菌药物的各论（抗菌谱、药动学、不良反应）4.抗菌药物给药方案研究进展5.抗菌药物的合理使用及优化治疗策略,?,一、常见感染性疾病的致病原,（一）细菌(G、G）（二）真菌（三）支原体、衣原体（四）螺旋体（五）立克次体（六）寄生虫（七）病毒,（一）细菌,1、G球菌：葡萄球菌（不产酶株、产酶株、耐甲氧西林株）、化脓性链球菌、牛链球菌、绿色链球菌、粪链球菌、消化链球菌（厌氧）、肺炎链球菌。2、G杆菌：炭疽杆菌、产气夹膜杆菌、破伤风杆菌（厌氧）、难辩梭状芽胞杆菌（厌氧）、白喉棒状杆菌、李司忒菌。,3、G球菌：脑膜炎球菌、淋球菌、卡他球菌4、G杆菌：大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、肠杆菌、克雷伯杆菌（肺炎杆菌）、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌、普鲁威登菌、沙雷菌、拟杆菌、螺旋杆菌、流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌、肉芽肿夹膜杆菌、铜绿杆菌、军团菌、不动杆菌、枸橼酸杆菌、耶森氏菌、霍乱弧菌、耐酸杆菌（结核杆菌、麻风杆菌）。,（二）真菌,浅表部真菌：癣菌深部真菌：白色念珠菌、新型隐球菌、曲霉菌、毛霉菌大多数真菌为机会致病菌，一般具有免疫能力的寄生体不会被感染，只有当宿主免疫力低下才导致疾病的发生。,（三）支原体、衣原体,支原体：肺炎支原体衣原体：沙眼衣原体、鹦鹉衣原体,（四）螺旋体,回归热螺旋体（四环素类有效）钩端螺旋体（青霉素有效）梅毒螺旋体（青霉素有效）雅司螺旋体（青霉素有效）,（五）立克次体,普氏立克次体：流行性斑疹伤寒莫氏立克次体：地方性斑疹伤寒埃里希体属微生物：Q热、战壕热羌虫病立克次体：羌虫病,（六）寄生虫,阿米巴原虫（硝咪唑类）滴虫（硝咪唑类）疟原虫（奎宁、青蒿素、乙胺嘧啶）肠蠕虫血吸虫、丝虫。,（七）病毒,呼吸道病毒：流感病毒、乙脑病毒出疹性病毒：水痘、带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、麻疹病毒其它病毒：肝炎病毒、HIV病毒等。,抗感染药物定义与分类,抗感染药物:用以治疗各种病原体(病毒、衣原体、支原体、立克次体，细菌、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫等)所致感染的各种药物。分类,抗真菌药,抗菌药物,抗病毒药,抗感染药物分类,()抗生素（Antibiotics）,一、内酰胺类抗生素(Beta-lactamantibiotics)二、氨基糖苷类Aminoglycosides三、大环内酯类Macrolides四、林可霉素类Clindamycin五、四环素类Tetracyclines六、氯霉素类Chloramphenicol七、多肽类Polypeptides八、其他抗生素SomeOtherantibiotics,()化学合成的抗菌药,一、喹诺酮类Quinolones二、磺胺类Sulphonamidesandtrimethoprim三、硝咪唑类Metronidazoleandtinidazole四、抗结核类Antituberculousdrugs五、其他抗菌类(抗感染植物药)OtherAntibacterialdrugs,其他,(三)抗真菌类(Antifungaldrugs）(四)抗病毒类(Antiviraldrugs),二、抗菌药物分类,抗生素：由微生物产生的具有抑制或杀灭其它微生物的化学物质，如青霉素G、红霉素、四环素、庆大霉素等半合成抗生素：以微生物产生的抗生素为基础，对结构进行改造后所获得的新的化合物，如氨苄西林、头孢唑啉等化学合成抗菌药：完全由人工化学合成的抗菌药如磺胺类、喹诺酮类。,抗感染药的作用机制,1.阻断细胞壁的合成3.损伤细胞浆膜影响通透性如内酰胺类、万古如多粘菌素、两性霉素和制霉素霉菌素4.阻断RNA2.阻断核糖体蛋白合成DNA的合成5.影响叶酸代谢如氨基糖苷类、喹诺酮类、利福平如磺胺类、异烟肼、四环素、红霉素和新生霉素、甲硝唑乙胺丁醇氯霉素,三、抗菌药物各论,内酰胺类抗生素(Beta-lactamantibiotics),一、青霉素类Penicillins二、头孢菌素类Cephalosporins三、其它-内酰胺类otherbeta-lactamantibiotics,青霉素类分类和代表药物,类别药品名称(别名或商品名)1.窄谱青霉素类：青霉素G钾(钠)盐PenicillinGPenicillins普鲁卡因青霉素苄星青霉素青霉素V2.耐酶青霉素类：苯唑西林Oxacillin(苯唑青霉素、新青)Penicillinase-resistantpenicillins甲氧西林Methicillin（新青）氯唑西林(邻氯青霉素)、氟氯西林(氟氯青霉素、氟沙星)3.广谱青霉素:阿莫西林Amoxycillin(羟氨苄青霉素、弗莱莫星、阿莫仙)Broad-spectrumpenicillins氨苄西林(氨苄青霉素、安比西林).抗假单胞菌青霉素:哌拉西林Piperacillin(氧哌嗪青霉素)Antipseudomonalpenicillins替卡西林(羧噻吩青霉素).广谱青霉素类抗生素氨苄青霉素/青霉烷砜Ampicillin/Sulbactam(优立新、舒安西林)+酶抑制剂:阿莫西林/克拉维酸Amoxycillin/Clavulanate(安灭菌)替卡西林/克拉维酸(特美汀Timentin)哌拉西林/他唑吧坦（特治星Tazocin）6.广谱青霉素+耐酶青霉素阿莫西林/氟氯西林(新灭菌、氟羟西林)阿莫西林/双氯青霉素(克菌),窄谱青霉素类（青霉素G）Narrow-spectrumpenicillins,窄谱，仅对G+、G-球菌、嗜血杆菌属、致病螺旋体有高效对金黄色和表皮萄葡球菌耐药严重不耐酸(青霉素V钾除外)，不能口服不耐酶（内酰胺酶）,2.耐酶青霉素（苯唑西林）Penicillinase-resistantpenicillins,窄谱（对球菌略广），对不产酶菌株的抗菌作用不如青霉素G不耐酸耐酶（但对MRSA、PBP、VRE无效）能透过胎盘，不能透过脑膜,广谱青霉素:（阿莫西林）Broad-spectrumpenicillins,广谱（对不产酶的部分G-杆菌有效）耐酸不耐酶对假单胞菌属无效阿莫西林对各种细菌的杀菌作用较氨苄青霉强,4.抗假单胞菌青霉素类:（哌拉西林、替卡西林）Antipseudomonalpenicillins,广谱不耐酸不耐酶对绿脓杆菌有效主要用于绿脓杆菌等G-杆菌所致感染,复方制剂CompoundofPreparations,广谱青霉素类抗生素+酶抑制剂使不耐酶的抗生素的抗菌谱增宽抗菌作用加强,内酰胺酶抑制剂（Lactamaseinhibitors）,克拉维酸（Clavulanicacid、棒酸）舒巴坦（Sulbactam、青霉烷砜）他唑吧坦（Tazobactam）与内酰胺酶结合与内酰胺类药物合用时：拓宽抗菌谱和增强抗菌活性,临床常用复方制剂,Augmentin(阿莫西林/棒酸):肝毒性Unasyn(氨苄西林/舒巴坦)用于：产内酰胺酶金葡菌和表皮葡萄球菌、肠球菌属、流感杆菌等不用于：MRSA、阴沟杆菌、假单胞菌属感染。Tazocin(哌拉西林/他唑吧坦)Timentin(替卡西林/棒酸)主要用于：假单胞菌属和肠杆菌属的感染,青霉素类主要不良反应Adversdrugeffects,（1）过敏反应发生率为0.110%过敏性休克发生迅速，在针头尚未拔出即可发生，也可在皮试时出现约半数病人的症状发生在注射后5min内，注射后20-30min内发生者占90%个别病例数小时内或连续用药的中发生需做皮试,青霉素类主要不良反应Adversedrugeffects,（2）青霉素脑病(Penicillinencephalopathy)青霉素全身用药剂量过大（极量:500万u/次）静脉注射速度过快或有肾衰竭时，(脑脊液中的青霉素浓度超过8U/ML时)对大脑皮质产生直接刺激作用出现肌阵挛、惊厥、癫痫、昏迷等反应,青霉素类药物性质比较,特性青霉素类药物分类窄谱青霉素耐酶青霉素广谱青霉素抗假单胞菌青霉素代表药物青霉素G苯唑西林阿莫西林哌拉西林抗菌谱球菌+G杆菌+假单孢菌+耐酶+耐酸+给药途经ivivpoivt1/2(h)0.5-0.70.51.00.6血脑屏障（炎）可选不可可选可选妊娠期可选可选可选可选皮试做做做做肝肾毒性+“”表示无作用（+）表示有作用,头孢菌素分类和代表药物（头孢烯类）,1.第一代:*头孢拉定Cephradine(泛捷复、先锋霉素)头孢羟氨苄(欧意)、头孢唑啉cefazolin(先锋霉素)2.第二代:*头孢呋辛Cefuroxime(西力欣Zinacef、新菌灵、达力欣、头孢呋肟)头孢克罗(希克劳Ceclor、头孢氯氨苄)3.第三代:氨噻肟类头孢噻肟钠Cefotaxime(凯福隆Claforan、头孢氨噻肟钠)头孢曲松Cetriaxone(菌必治Rocephim、罗氏芬、罗噻嗪、头孢三嗪)翁基和酰基类头孢哌酮钠Cefoperazone(先锋必Cefobid、头孢氧哌唑钠)头孢他啶Ceftazidime(复达欣Fortum、凯复定、头孢塔齐定).第四代头孢吡肟Cefpirome（马斯平）.复方制剂:头孢哌酮/舒巴坦Sulperazon(舒普深、海舒必）,第一代头孢菌素（头孢拉定、头孢唑林）,特点:对G+包括耐青霉素酶G+金葡菌较第二、第三代强;对各种-内酰胺酶的稳定性远较第二、第三代差;对假单孢菌无效；对肾脏具有一定的毒性,第二代头孢菌素（头孢呋辛）,特点:对G-菌和多数肠杆菌属具有相当活性，比第一代强，对G+菌不如第一代或相似;对各种-内酰胺酶较稳定;肾脏毒性小；对假单孢菌无效,第三代头孢菌素（头孢哌酮钠、头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟钠),总特点:对G-菌产生的内酰胺酶高度稳定对G-杆菌有强大的活性，但对G+球菌的活性不如第一代和某些第二代;对肾脏基本无毒性对粪链球菌、难辨梭状芽胞杆菌无效,第三代头孢菌素(分类),（1）：氨噻肟类(不抗假单孢菌属类)（头孢噻肟钠、头孢曲松）特点:不具备抗假单孢菌属的作用有一定的量能渗入炎症脑脊液中(2):翁基类(抗假单孢菌属类)(头孢他啶、头孢哌酮)特点:对假单孢菌活性较强,对金葡菌活性极低,第四代头孢菌素（头孢吡肟）,氨噻肟基+翁基特点：对某些G-杆菌的活性比第三代略强，对G+菌与第二代相似;对各种-内酰胺酶稳定;肾脏毒性小；对假单孢菌有效,口服头孢菌素,特点：主要用于轻中度感染临床上常用的有：一代：头孢拉定、头孢氨苄、头孢羟氨苄二代：头孢呋辛、头孢克洛三代：头孢布烯、头孢克肟,复方制剂：,Sulperazon(头孢哌酮/舒巴坦，舒普深)增强头孢哌酮对葡萄球菌属、假单胞菌属、脆弱类杆菌等的活性。,其它-内酰胺类,1.头霉素类（头霉烯类）和氧头霉烯类*头孢西丁Cefoxitin、头孢米诺头孢美(他)唑Cefmetazole(先锋美他醇)*拉他头孢Cephamandole(噻吗灵）2.碳青霉烯类:亚胺硫霉素/西司他丁钠Imipenem(泰能Tienam)美洛培南Meropenem(美平)3.单环-内酰胺氨曲南Azreonam(君克单Azactam),1.头霉素类（头霉烯类)(头孢西丁、头孢美唑、头孢米诺）,特点：抗菌活性类似二、三代头孢广谱，对G+、G-菌、需氧菌均有较强疗效厌氧菌对内酰胺酶稳定对假单孢菌无效口服吸收差,需经注射途径给药,2.碳青霉烯类:（亚胺硫霉素/西司他丁钠(泰能)、美洛培南）,特点：更广谱，更高效对G+、G-菌、需氧菌、厌氧菌、多重耐药菌均有强大作用对内酰胺酶高度稳定对假单孢菌有效；,3.单环-内酰胺类:（氨曲南）,特点：对G-需氧菌，包括假单孢菌均有效但对G+需氧菌、厌氧菌无活性,头孢及其他-内酰胺药主要不良反应adversedrugeffects,(1)过敏反应，青霉素过敏者中约有20%的人对头孢菌素有交叉过敏;应用前对青霉素过敏、或有过敏史的人需做皮试(2)具有肾毒性(3)出血倾向（抑制肠道菌群产生维生素K）(4)二重感染,头孢及其他-内酰胺药物性质比较,类别第一代第二代第三代第四代头霉素类碳青霉烯类单环类代表药物头孢拉定头孢呋辛头孢他啶头孢匹罗拉他头孢伊米配能氨曲南抗菌谱G+G-杆菌+假单胞菌+厌氧菌+-内酰胺酶稳定性+肾脏毒性+给药途经iv.poiv.poivivivivivt1/2(h)1.51.31.8-21.81.8-21.01.6血脑屏障不可可选可选不可不可可选可选（脑膜炎）妊娠期可选可选可选可选可选可选可选皮试做做做做做做做“”表示无作用（+）表示有作用,内酰胺类抗生素总结,（1）品种多，达100多种，重症病人选静脉给药，一般选口服（2）作用于细胞壁，毒性低,老年、妊妇及婴幼儿均可使用（3）抗菌谱从窄到宽（球菌、杆菌、厌氧菌），但对病毒、真菌、军团菌，弯曲菌，结核、衣原体、支原体和立克次体无效。（4）半衰期较短（0.5-2小时），治疗次数不宜1-2次/日（头孢曲松除外）（5）有过敏性休克，一定要询问过敏史和做皮试（药典规定：青霉素类注射、口服均做）（6）细菌耐药性增长，据统计MRSA、链球菌及大肠杆菌、克雷伯、铜绿假单胞菌等为主的ESBL发展，使内酰胺作用受阻,ESBLs(ExtendedSpectrumBeta-Lactamase)超广谱-内酰胺酶,-lactamasescapableofhydrolysingextendedspectrumcephalosporinsandpenicillinsandaztreonamPlasmidmediated（质粒介导）AminoglycosideandTrimethoprim-sulfamethoxazoleresistanceoftentransferredonsameplasmidOftenassociatedwithfluoroquinoloneresistanceSomeESBL-producingorganismshavealsoacquiredanAmpC-type-lactamase-thisisdistinctfromESBLMostoftenassociatedwithE.coliorKlebsiellapneumoniaebutcanbetransferredtoProteusmirabilis,Citrobacter,Serratiaandotherentericbacilli,ESBLs-(Treatment),Restrictuseofantibiotics,especiallycephalosporinsDifficultyexacerbatedbyassociatedresistancetoAminoglycosidesandTrimethoprim-sulfamethoxazoleaswellashighfrequencyofco-existenceofFluoroquinoloneresistanceCarbapenemsareagentsofchoiceClonalstraintransmissionreportedasprimarymechanismforESBLoutbreaksindicatingthatpatient-to-patientspreadisasignificantproblemPattersonJE.Extended-spectrumbeta-lactamases.SemRespirCritCareMed,2003;24(1):79-87,氨基糖苷类:Aminoglycosides,一代：链霉素Streptomycin、新霉素、卡那霉素小诺霉素、西梭霉素、二代：庆大霉素Gentamycin、妥布霉素(泰星)、三代：大观霉素(淋必治、壮观霉素)阿米卡星Amikacin(丁胺卡那霉素)、奈替米星Netimicin(力确星、立克菌星、硫酸乙基西梭霉素)四代：依替米星Etimicin（爱大）链霉素：做皮试,氨基糖苷类特点:,广谱，对G-杆菌、葡萄球菌有效,厌氧菌无效；易出现氨基糖苷钝化酶，产生耐药性，同类间交叉耐药；口服不吸收，主要为肌注或静滴（不能小壶给药）肾衰时减量;与青霉素类或头孢菌素类联合，可获得协同作用;具有过敏反应、肾毒性和耳毒性，有神经肌肉接头阻滞作用；不过血脑屏障，易过胎盘，孕、哺乳妇、婴幼儿禁用，儿童慎用。,PAE(抗生素后效应),post-antibioticeffect(PAE):ThePAEreferstothecontinuedsuppressionofbacterialgrowthdespitethedeclineoftheantimicrobialconcentrationtozero.细菌短暂接触抗生素后，去除抗生素，细菌仍然受抑制的现象,Once-DailyRegimenof(一天一次)Aminoglycosides,Basedonthefollowingobservations:1.ExhibitasignificantPAEagainstaerobicorganism,Thedurationofthiseffectisabout2-8hrs.2.Thebactericidalactionofaminoglycosidesisconcentrationdependent(thehighertheCmax/MICratiothehigherthekillrate).3.Aminoglycosidetoxicitydoesnotincreaseifthesametotaldoseisadministeredlessfrequently.Once-dailyaminoglycosidetherapyaimstoimprovethemicrobiologicalandclinicalcurerateswithoutincreasingthetoxicities.,耳毒性和肾毒性比较,听力（前庭）功能损害：链霉素庆大霉素卡那霉素=妥布霉素=阿米卡星=奈替米星平衡（耳蝎）功能损害：链霉素=卡那霉素=阿米卡星庆大霉素妥布霉素=奈替米星肾毒性：卡那霉素庆大霉素阿米卡星妥布霉素=奈替米星链霉素,第三、四代氨基糖苷：,总特点：对氨基糖苷钝化酶较稳定阿米卡星（卡那霉素A衍生物）：用于耐庆大霉素和妥布霉素的G-杆菌奈替米星（西梭霉素的衍生物）：对金葡菌和部分G-杆菌优于阿米卡星依替米星（庆大霉素的衍生物）：作用与奈替米星相似、安全性低（？）,大环内酯类:Macrolides,第一代：红霉素Erythromycin、琥乙红霉素(利菌沙)、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素、柱晶白霉素(吉他霉素)第二代：罗红霉素Roxithromycin(罗力得Rulide)克拉霉素Clarithromycin(克拉仙Klacid）阿奇霉素Azithromycin(希舒美、泰力特、舒美特、泽奇),第一代大环内酯特点:,（1）窄谱，但比青霉素略广，主要作用于需氧G+菌、G+球菌、及军团菌（首选），胎儿弯曲菌，衣原体和支原体等。（2）快速抑菌剂，其血药浓度低（3）不易透过血脑屏障。（4）红霉素类：不耐酸，制成肠溶剂型，胃肠道不良反应大且生物利用度较低（胃酸中溶解慢）肠溶微球型（5）酯化红霉素类：具有肝毒性，国内外已趣向于不用琥乙红霉素(利菌沙)、无味红霉素,第二代大环内酯特点:,1.抗菌谱拓宽：淋球菌、弓形体2.抗菌活性有所提高3.耐酸，口服生物利用度优于第一代4.半衰期长，长效。（罗红霉素：10-13小时，阿奇霉素：24小时）5.组织浓度比血浓度高6.胃肠道不良反应低,糖肽类Glycopeptides（去甲）万古霉素、替考拉宁,对G+球菌和杆菌均有强大作用对耐MRSA菌也有效具有耳毒性和肾毒性仅用于严重G+菌感染替考拉宁：耳肾毒性比万古霉素小，半衰期长，可一天一次给药。,林可霉素类（林可霉素、克林霉素）,特点:抗菌谱较红霉素窄，对大数G+球菌和某些厌氧菌有抗菌作用，对G-作用差(耐药)；骨组织中浓度高，可透过胎盘和有炎症时血脑屏障，新生儿、孕妇禁用。可致严重伪膜性肠炎。,其他抗生素类,四环素类:（四环素、美满霉素、强力霉素）致牙齿黄染，骨骼发育不良学龄前儿童、妊娠妇、哺乳妇女禁用。氯霉素:广谱，血脑屏障通透性好可引起粒细胞减少、新生儿灰婴综合征等,利奈唑胺linezolid,新型恶唑烷酮类抗菌剂(商品名：Zyvox)细菌蛋白质合成抑制剂口服生物利用度可达100%应用：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染耐万古霉素肠球菌(VRE)感染具有单胺氧化酶抑制剂之作用,如与肾上腺素类药物同服,可引起可逆性血压增高不良反应：血小板减少症，可逆性的骨髓抑制神经病变，肝、肾损伤,喹诺酮类Quinolones,第一代:萘啶酸Nalidixicacid、吡咯酸第二代:吡哌酸Pipemidicacid第三代:诺氟沙星Norfloxacin(氟哌酸)环丙沙星Ciprofloxacin(悉复欢、环丙氟哌酸、特美力、希普欣)氧氟沙星Ofloxacin(泰利必妥、奥复星、赞诺欣、氟嗪酸)左氧氟沙星Levofloxacin（可乐必妥、利复星、来立信、爱兴）第四代:莫西沙星(拜复乐)、加替沙星（奥维美）,喹诺酮类特点,（1）第一代：（萘啶酸）由于作用较弱，副作用大，已淘汰（2）第二代：（吡哌酸）主要对G-杆菌有效，抗菌活性中等生物利用度低，血浓度及组织浓度低。仅用于尿路及肠道感染。,第三代喹诺酮抗菌活性比较,分为四组：抗菌谱第一组：依诺沙星、诺氟沙星第二组：氧氟沙星、左-氧氟沙星结核分支杆菌第三组：环丙沙星军团菌第四组：司帕沙星支原体、沙眼衣原体体外抗菌活性：第四组第三组第二组第一组铜绿假单胞：环丙沙星司帕沙星,第四代：莫西沙星、加替沙星,i.抗葡萄球菌、多重耐药肺炎球菌、支原体、厌氧菌等方面比环丙沙星更为有效。ii.但不宜用于耐氧氟沙星的葡萄球菌、多重耐药肠球菌iii.无抗结核分支杆菌作用iv.厌氧菌,喹诺酮类特点,广谱（三、四代）、杀菌剂可作为军团菌，衣原体和支原体，分枝杆菌等感染的次选药物；不受质粒传导耐药性的影响。与其他类无交叉耐药抑制-氨酪酸(GABA)的作用可诱发癫痫；可产生结晶尿，在碱性尿中更易发生（多喝水）；大剂量或长期应用易致肝损害；影响软骨发育、关节痛，故十八岁以下儿童、孕妇慎用（禁用）；还会引起腱鞘炎、肌腱断裂有些药物可升高茶硷血浓度（环丙沙星等）。,喹诺酮类不良反应,影响软骨发育、关节痛，故十八岁以下儿童、孕妇慎用（禁用）；可延长Q-T间期，引起心律失常。司帕沙星、莫西沙星（格帕沙星已撤出市场）抑制-氨酪酸(GABA)的作用可诱发癫痫（特别与NSAID合用）；大剂量或长期应用易致肝、肾损害；引起跟腱炎引起光敏性可产生结晶尿，在碱性尿中更易发生（多喝水）；,临床应用,1、泌尿生殖系统感染（1）：尿路感染（诺氟沙星）（2）：前列腺炎：有效率54-68%（司帕沙星、左-氧氟沙星）（3）：性传播疾病：淋球菌和衣原体的混合感染2、胃肠道感染：G-杆菌：沙门菌、志贺菌、弧菌、大肠杆菌（氧氟沙星、左-氧氟沙星）3、呼吸系统感染：嗜血杆菌属、克雷伯菌属、铜绿假单胞等，对链球菌、肺炎球菌、厌氧菌等略差。（环丙沙星、左-氧氟沙星）4、皮肤软组织感染：下肢糖尿病蜂窝组织炎或坏疽5、眼科感染6、重症或难治性感染,硝咪唑类抗菌药（甲硝唑、替硝唑）,对G+及G-厌氧菌具有强大杀菌作用(包括破伤风杆菌)，对一些原虫也有活性对需氧菌无效孕妇禁用，哺乳妇：至少停3-5天后可用替硝唑:对脆弱类杆菌及梭状芽胞杆菌属比甲硝唑强，T1/2为12-14h，至少停5-7天后可用同时避免饮酒。,磺胺类抗菌药,特点：广谱:对G+、G-菌均有抗菌作用，肝、肾损害和周围神经炎，致畸，孕妇、过敏者禁用；肾功能不全时应减量。已少用1.磺胺嘧啶(SD):为流脑的首选药物。2.磺胺甲基异恶唑:抗菌作用较SD强，应多喝水避免结晶尿析出。3.复方新诺明:磺胺甲基异恶唑+甲氧卞氨嘧啶(TMP),磷霉素类(Fosfomycin),全合成抗生素,作用于细胞壁。结构简单,分子量小广谱,体内分布广,不良反应少。活性低于-内酰胺类,但对其过敏者可采用此药。高剂量用于严重感染、肝肾功能不良者。与其他抗菌药物联合应用有协同作用，并可减少不良反应,四、抗菌药给药方案研究进展优化抗菌治疗,优化抗菌治疗的概念,2005年OwensRC等主编和出版抗生素优化：临床实践的概念和策略，同年4月新英格兰医学杂志发表书评，予以推荐，标志着抗菌药物优化治疗理论和实践的阶段性成果并得到公认。定义：“达到最佳疗效而选择性耐药压力最小的抗菌药物治疗”,优化抗菌治疗优点,与“合理应用抗菌药物”的比较不仅疗效好，而且要求能够防止耐药和更好的药物经济学效果。与“抗菌药物监管”的比较将控制抗菌药物应用及将药物用得更好统一起来，更全面，更平衡。,理论基础-PK/PD,PK研究机体对药物的作用PD研究药物对机体的作用,剂量对药物的影响,药物对临床疾病的效果PK/PD将剂量时间浓度效应的关系联系在一起研究,抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要依据。过去对PK与PD多是分割看待，近年来国外关于PK/PD研究工作已得到许多学者的关注，抗菌药物PKPD理论成为临床优化给药方案的重要依据。,相互关系,机体药效学药动学感染吞噬免疫耐药抗感染药物致病微生物抗感染作用抗感染作用,药效学/药动学（PK/PD）原则评价抗菌药物疗效的主要指标,评价抗菌药物疗效时，主要的评价指标是：临床疗效，即临床治疗愈率或有效率病原菌的清除目前认为病原菌的清除更为重要，其与抗菌药物对病原菌的最底抑菌浓度（MIC）和给药方案有关,依据PK/PD抗菌药物分类,浓度依赖性,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,抗菌作用与同细菌接触时间密切相关,时间依赖且PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B,多数-内酰胺类、大环内酯类、林可霉素类,阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药,主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC,主要参数TMIC,主要参数AUC/MIC,PK/PD参数与临床疗效关系,时间依赖杀菌剂*-内酰胺类.克林和大环.四环.链.万古*在MIC4-5倍时,杀菌率即处于饱和*杀菌作用依赖于接触时间*TMIC是与疗效相关的主要参数,抗菌药合理应用的药效学考虑时间依赖型的抗菌药物,*TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间*TMIC%：血浓度超过MIC时间与给药间隔的比值,抗菌药合理应用的药效学考虑时间依赖型抗菌药物,*-内酰胺类*血药浓度高于MIC的时间是最主要参数*给药间期并不需要都超过MIC*TMIC%30-40%起效*TMIC%40-50%保证有效的细菌清除,临床合理給药间隔,*T1/2大于2的-内酰胺1-2g,TMIC达12小时的有头孢替坦,头孢尼西,24小时的有头孢曲松*T1/2为1-2h氨曲南,头孢唑类需每日多次给药*碳青霉素烯：亚胺培南,美罗培南对繁殖和静止期细菌有强大杀菌活性,又有较长PAE,可适当延长给药间隔,PK/PD参数与临床疗效关系,*浓度依赖杀菌药物*有持续的后效应*氨基糖苷类.喹诺酮类.甲硝唑*投药目标达到最大药物接触,药物浓度越高杀菌率及杀菌范围也越大*24小时AUC/MIC.峰浓度/MIC是疗效相关的主要参数,浓度依赖性药物及评价参数,主要评价参数：AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC,临床合理給药间隔,氨基糖苷类日剂量单次给药：提高抗菌活性氨基糖苷类属浓度依赖型抗生素，其Cmax/MIC与临床疗效呈正相关在日剂量不变情况下,单次给药可获得比多次给药更高的Cmax,使Cmax/MIC值增大，明显提高抗菌活性和临床疗但注意Cmax不得超过最低毒性剂量,临床合理給药间隔,喹诺酮类喹诺酮类属浓度依赖性抗菌药,评价疗效的主要参数为Cmax/MIC、AUC/MIC,给药间隔可参考Cmax/MIC,AUC/MIC,T1/2和PAE,时间依赖性且抗菌作用时间PAE较长的抗菌药物,*阿奇霉素等新一代大环内酯类、链阳菌素类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等*头孢曲松T1/28h,因此在临床设计给药方案时,是非常重要的依据,浓度依赖性抗菌药物的评价指标,时间依赖性抗菌药物的评价指标,根据PK/PD原则制定给药方案,已知药物的PD参数和药物对细菌的MIC值,五、抗菌药物合理应用及优化治疗策略,定义,合理使用抗菌药物系指在明确指征下选用适宜的抗菌药物及给药途经，并采用适当的剂量和疗程，以达到杀灭致病微生物和(或)控制感染的目的，同时采用各种相应措施以增强患者的免疫力和防止各种不良反应的发生。,抗菌药物治疗性应用的基本原则,一、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物二、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订,（一）品种选择：根据病原菌种类及药敏结果选用抗菌药物。（二）给药剂量：按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药。重症感染抗菌和药物不易达到的部位的感染（如中枢神经系统感染等）：高限单纯性下尿路感染时：低限（三）给药途径：轻症感染：口服重症感染：静脉给药好转口服应避免将主要供全身应用的品种作局部用药。（四）给药次数：根据药代动力学和药效学相结合的原则给药青霉素类、头孢菌素类、红霉素、克林霉素等：应一日多次给药氟喹诺酮类、氨基糖苷类等：一日给药一次（五）疗程：普通感染用至体温正常、症状消退后7296小时以药品说明书为准,治疗方案制订原则（一）,（六）抗菌药物的联合应用要有明确指征：（1）病危需抢救而原因不明的感染（2）混合感染：2种或2种以上病原菌感染。（3）重症感染(败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎等)（4）需长期用药，为减少毒性和耐药性者：如结核病、深部真菌病。（5）由于药物协同抗菌作用，联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少,治疗方案制订原则（二）,抗菌药物预防性应用的基本原则,一、内科和儿科：基本不用二、外科手术预防用药：（1）清洁手术：原则上不用（2）清洁-污染（或污染）手术：术前0.52小时内给药或术前麻醉诱导时静脉给药一次。若手术时间超过46小时，则应根据药物半衰期术中追加用药1次。抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4小时，总的预防用药时间不超过24小时，个别情况可延长至48小时。,常规手术预防应用抗菌药物表（附件1）,肝、肾功能减退患者抗菌药物的应用,总原则：减量使用肝功能减退时避免使用：氯霉素、利福平、红霉素酯化物（由肝脏清除）肾功能减退时避免使用：氨基糖苷类（由肾脏排泄）,总原则：肝、肾均未发育成熟，肝酶的分泌不足或缺乏，肾清除功能较差应减量，并个体化用药（日龄、月龄）。1.氯霉素：灰婴综合征，骨髓抑制，避免应用2.氨基糖苷类抗生素：耳、肾毒性，应尽量避免应用3.磺胺类药和呋喃类：脑性核黄疸及溶血性贫血，避免应用。4.四环素类抗生素：牙齿黄染及牙釉质发育不良。不可用于8岁以下小儿。5.喹诺酮类抗菌药：影响骨骼发育，避免用于18岁以下儿童6.青霉素类、头孢菌素类：防止药物在体内蓄积导致严重中枢神经系统毒性反应的发生，减量应用,新生儿、儿童抗菌药物的应用,老年患者抗菌药物的应用,老年人组织器官呈生理性退行性变，免疫功能也见减退应按轻度肾功能减退情况减量给药，可用正常治疗量的2/31/2。肾毒性大药物应尽可能避免应用：氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等,妊娠期患者抗菌药物的应用,1.对胎儿有致畸或明显毒性作用：避免应用四环素类、喹诺酮类等2