狼疮性肾炎的治疗现状及进展

狼疮性肾炎的治疗现状及进展,专业材料,仅供医学药学专业人士使用,NP-CEL-2014.08-032 Valid Until 2016.08,声 明,本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。MMF在中国的适应症为：本品适用于接受同种异体肾脏或肝脏移植的患者中预防器官的排斥反应。本品应该与环孢素A 或他克莫司和皮质类固醇同时应用。利妥昔单抗在中国的适应症为：本品适用于复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C 和D 亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗。,内 容,LN患者和肾脏生存时间,A.T. Borchers et al. Autoimmunity Reviews 12 (2012) 174194,2012年多部LN治疗指南发布或更新,KDIGO改善全球肾脏病预后组织；ACR：美国风湿病学会；EULAR/ERA-EDTA：欧洲抗风湿病联盟、欧洲肾脏学会-欧洲透析和移植学会,狼疮性肾炎的治疗目标,内 容,2012 KDIGO指南：III、IV型的初始治疗方案,Kidney International Supplements (2012) 2, 143-153,Lorna K, et al. Am J Kidney Dis. 2013; 61(1):74-87.,增殖性狼疮性肾炎的诱导和维持治疗一项随机对照研究的Meta分析,人群: 活检证实的狼疮性肾炎(classes , , + , + ) 入选标准: 随机对照研究（RCT）干预: 免疫抑制剂用于狼疮性肾炎的诱导和维持治疗诱导治疗: 45个研究(2559 受试者)维持治疗: 6 研究(514 受试者)终点:死亡率，缓解率和复发率.,MMF vs 其他 ISMMF+Tac vs 其他ISCYC vs 其他ISCYC 剂量对比CYC给药途径(口服vs静脉注射)CYC治疗时间RTX vs 其他IS激素 vs 其他IS激素剂量对比激素给药途径PEXIS vs 其他IS,纳入LN治疗的研究,MMF vs 其他ISCYC vs 其他ISCYC vs Aza,诱导期,维持期,Lorna K, et al. Am J Kidney Dis. 2013; 61(1):74-87.,诱导期：MMF vs. CTX有效性,Lorna K, et al. Am J Kidney Dis. 2013; 61(1):74-87.,MMF较优,CYC较优,MMF较优,CYC较优,Lorna K, et al. Am J Kidney Dis. 2013; 61(1):74-87.,诱导期：MMF vs. CTX安全性,Lorna K, et al. Am J Kidney Dis. 2013; 61(1):74-87.,死亡率、ESKD发生率相似，MMF复发率较低大部分安全性特征相似，MMF更少白细胞减少,维持期：MMF vs. CTX有效性与安全性,LN的维持治疗:MMF vs AZA系统性回顾及荟萃分析,纳入分析的5项研究，共433例患者,Jose R. Maneiro et al. Rheumatology. 2014;53:834-838.,Jose R. Maneiro et al. Rheumatology. 2014;53:834-838.,LN的维持治疗:MMF vs AZA系统性回顾及荟萃分析,MMF在复发、肾衰竭、肌酐升高方面优于AZA,但无显著差异。维持缓解、死亡方面相似。MMF组因不良事件停药的发生率显著降低。MMF组白细胞减少较为罕见，胃肠道表现较常见。,观察性研究：LN治疗维持期MMF与AZA相互转换,20012012年在加拿大多伦多大学Lupus clinic就诊的SLE患者从SLE患者中选取由至少使用MMF6个月转换为AZA，或至少使用AZA6个月转换为MMF的92例患者主要目的：观察药物转换的原因次要目的：观察药物转换后6个月后的疗效,Al Maimouni H, et al. Arthritis Care Res (Hoboken).2014 May 12.,转换的原因92例患者108次转换,Al Maimouni H, et al. Arthritis Care Res (Hoboken).2014 May 12.,不同原因进行药物转换患者临床结局不同,SLEDAI评分中的临床指标（包括CNS、血管炎、皮肤、肌肉、发热等）不论何种原因转换药物，转换前后有好转趋势（P0.08），但无统计学差异。* AMS：校正后平均SLEDAI评分,Al Maimouni H, et al. Arthritis Care Res (Hoboken).2014 May 12.,狼疮性肾炎治疗针对亚洲人群的实践指南,D. Y. H. Yap and T. M. Chan. International Journal of Rheumatic Diseases 2014,轻/中度(如:型LN),单用激素,或联用MMF/AZA抗疟疾治疗(如:HCQ),除非有禁忌症,LN严重程度,重度(如:型LN或型伴有明显蛋白尿),免疫诱导治疗: 激素(如:强的松 0.8mg/kg/d)联合MMF或CYC(静脉或口服)肾活检提示新月体形成10%或肾功能恶化,推荐甲强龙脉冲治疗(0.51.0g/d,连续3天)2周后激素逐渐减量(除非患者病情没有得到改善),3月后2g/d的单纯型LN建议免疫抑制治疗,内 容,狼疮性肾炎的生物治疗进展,Rovin and Parikh. Am J Kidney Dis. 2014;63(4):677-690,0,自身免疫形成,急性肾损伤,慢性肾损伤,无,抗B细胞抗T细胞抗IFNa,抗炎治疗抗补体治疗抗细胞因子治疗,抗纤维化治疗,LN病程进展,阶段目标治疗,狼疮性肾炎的生物治疗进展,Rovin and Parikh. Am J Kidney Dis. 2014;63(4):677-690,正在进行的生物制剂临床研究,狼疮性肾炎的新治疗方法,T细胞和B细胞治疗靶点,蛋白酶抑制剂Bortezomib（硼替佐米）治疗难治性的SLE患者有效,长期存活的记忆浆细胞分泌自身抗体导致传统的免疫抑制治疗和B细胞靶向治疗失败。治疗复发性多发性骨髓瘤的药物硼替佐米能显著的降低短期和长期存活的浆细胞，并能改善小鼠狼疮模型的肾炎，Hiepe等研究了硼替佐米治疗难治性SLE.,Hiepe F, et al. Annals Rheum Dis 71:A15-A16 2012.,SLEDAI显著改善Anti-dsDNA 90%，anti-ENA、疫苗滴度 50%，Ig 30%，循环浆细胞 ，补体7例活动性LN患者在治疗6周后尿蛋白 ，1例4月后降至正常没有严重不良反应，但是5例多因素中有3例患者在停药后出现多发性神经病，1例血小板减少,硼替佐米可以有效地降低活动性SLE的浆细胞。该研究指出浆细胞与自身免疫性疾病的发病机制相关，并支持硼替佐米可在难治性SLE开展临床试验。,Hiepe F, et al. Annals Rheum Dis 71:A15-A16 2012.,蛋白酶抑制剂Bortezomib（硼替佐米）治疗难治性的SLE患者有效,LUNAR-RITUXIMAB研究设计利妥昔单抗治疗活动增殖性LN：有效性和安全性研究,Rovin B , et al. Arthritis and Rheum 2012.,LUNAR研究主要终点：52周肾脏缓解率,Rovin B , et al. Arthritis and Rheum 2012.,结 论,尽管利妥昔单抗组患者治疗反应率更高，且抗ds-DNA抗体和C3/C4水平改善更显著，治疗1年后的临床结果并未改善。 利妥昔单抗与MMF和激素联合治疗并未带来新的或意外的安全性信号。,RTX前瞻性观察性研究：RTX vs. MMF vs. CYC诱导期治疗LN,Moroni G, et al. Rheumatology (Oxford).2014 Feb 6.,*激素：静脉注射甲强龙（体重50kg: 1g）3天，序贯口服泼尼松0.50.75g/kg/d 第1个月，随后逐渐减量,第3个 月的临床反应率(Scr对比基线有所改善，尿蛋白、镜下血尿改善50)第12个月完全缓解率（CR，定义：Scr1.2mg/dl;尿蛋白0.5g/d；5RBC/HP）第12个月部分缓解率(PR，定义：Scr0.05,P=NA,P=NA,CR: 完全缓解率PR：部分缓解率,Moroni G, et al. Rheumatology (Oxford).2014 Feb 6.,治疗反应率、完全缓解率与部分解率,激素使用量,讨 论,RTX诱导缓解方案糖皮质激素量较少与LUNAR研究不同缺少随机，样本量少，并且缺少组织病理学缓解的证据,完全缓解定义(CR):尿蛋白肌酐比值(PCR)50 mg/mmol 但是非肾综型蛋白尿且50%的下降,Condon MB, et al. Ann Rheum Dis. 2013 Aug;72(8):1280-6.,前瞻性单中心观察性研究(RITUXITLP 研究无激素方案),Condon MB, et al. Ann Rheum Dis. 2013 Aug;72(8):1280-6.,前瞻性单中心观察性研究(RITUXITLP 研究无激素方案),前瞻性单中心观察性研究(RITUXITLP)：第一年生化指标变化,Condon MB, et al. Ann Rheum Dis. 2013 Aug;72(8):1280-6.,结 果,36例（72%）获完全缓解，中位缓解时间36周（1158周）9例（18%）获部分缓解，中位缓解时间32周（1958周）随访过程中，11例复发，中位复发时间65.1周（20112周）不良事件发生率低，其中感染发生率为10% 如果该疗法的疗效被进一步证实，这将是LN治疗上的一大革新。,贝利木单抗被FDA批准治疗SLE,Navarra, et al. Lancet. 2011; 377(9767):721-31Furie, et al. Arthritis Rheum. 2011;63(12):3918-30,2项（BLISS-52 和-76 研究组）多中心随机对照3期临床实验评估贝利木单抗治疗活动性SLE患者的疗效性和安全性,*不良反应3组间没差异,MA DOOLEY. Lupus. 2013, 22:6372,Belimumab 联合MMF治疗SLE肾脏结果的改善情况,BLISS研究汇集的事后分析，共纳入1647例SLE患者，现仅分析267例LN患者,Laquinimod+标准方案治疗动性LN患者的随机对照临床研究,Jayne D, et al. Ann Rhrum Dis, 72:164,2013.,IIA期多中心随机双盲对照研究，Laquinimod+标准方案治疗活动性LN患者，评价其安全性，耐受性和临床疗效（包括eGFR和蛋白尿的变化）,Laquinimod+标准方案治疗动性LN患者的随机对照临床研究,不良反应三组没有差异(4类严重不良反应：6例感染，3例与SLE相关，3例血栓栓塞，1 例死亡（LAQ 1mg）)LAQ可能与标准治疗方案（MMF+激素）有相加效应,Jayne D, et al. Ann Rhrum Dis, 72:164,2013.,24周研究结果,Laquinimod+MMF/激素治疗活动性狼疮肾炎中的药代动力学,D.Jayne , et al. ASN 2013.AbstractSA-PO1094,24周随机双盲多中心对照研究,结论：LAQ的药代动力学不受肾功能不全和联合MMF治疗的影响，MMF与LAQ的药代动力学互不影响，表明LAQ可以安全地联合MMF和糖皮质激素治疗活动性LN患者而无需剂量调整。,LN患者是否需要血药浓度监测（TDM）,MMF做为狼疮性肾炎的治疗方法之一，缓解率仍不理想缓解率不足是否与药物暴露不足有关同样需要考虑，不良反应与药物暴露是否有关,van Gelder T et. Al Nephrol Dial Transplant.2014 May 8,患者间药代动力学个体差异大,van Gelder T. et al. Nephrol Dial Transplant.2014 May 8,药物暴露与疗效,移植领域已证实药物暴露与疗效正相关在SLE也有同样的报道证实药物暴露与疗效相关病情活动度低或病情缓解的患者暴露量高研究证实给药前MPA血药浓度3mg/L对控制病情有益AUC 35mg.h/L 以上提示SLE活动风险降低,Djabarouti S, et al. Arthritis Res Ther.2010;12(6):R217van Gelder T. et al. Nephrol Dial Transplant.2014 May 8,观察性研究，25例SLE患者，无肾脏表现17例缓解，8例治疗失败对比治疗成功与失败两组间MPA血药浓度,TDM：给药前浓度 或 AUC012h？,van Gelder T. et al. Nephrol Dial Transplant.2014 May 8,71例LN患者的AUC与给药前浓度的相关性（r0.83，P42个月并至少临床表现非活动状态24个月。,血清肌酐和补体C4的改善可以反映AI（活动指数）的改善，但并不能精确地替代重复活检。,重复肾活检的价值,AS Alvarado, et al. Lupus (2