《细胞信号转导》PPT课件

细胞信号转导,CellularSignalTransduction,生物化学与分子生物学岳真,细胞通讯（cellcommunication）是体内一部分细胞发出信号，另一部分细胞（靶细胞）接收信号并将其转变为细胞功能变化的过程。通过多种分子相互作用的一系列有序反应、将来自细胞外的信息传递到细胞内各种效应分子的过程，称为信号转导（signaltransduction）。,细胞信号转导的基本路线,细胞应答,1细胞信号转导的分子机制,2不同受体介导的信号转导途径,第一节,细胞信号转导的分子机制,TheGeneralInformationofSignalTransduction,细胞应答反应,细胞外信号,受体,细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化,一、细胞信号转导需要多种分子相互作用,（一）细胞外信号分子在细胞间传递信号,1.膜表面分子每个细胞的质膜表面都分布着众多的蛋白、糖蛋白、糖脂分子。可作为配体，与相邻靶细胞膜表面分子（受体）特异性结合，将信号传入靶细胞内，促使靶细胞发生各种功能,需要细胞间接触才能传递信号,2.化学信号分子作为游离分子在细胞间传递信号,根据其作用距离可分为：激素、细胞因子、生长因子、神经递质等。,一些细胞可以分泌化学物质至细胞外，这些分子作用于靶细胞表面或细胞内受体，调节靶细胞的功能，因而称为化学信号分子。,膜表面信号,内分泌,旁分泌,神经元突触,自分泌,根据其物理性质分为：脂溶性信号分子和水溶性信号分子。,（二）受体接收细胞外信号分子传递信号,受体（receptor）是细胞膜上或细胞内能识别外源化学信号并与之结合的成分，其化学本质是蛋白质，个别糖脂。受体的作用：识别外源信号分子，即配体（ligand）转换配体信号，使之成为细胞内分子可识别的信号，并传递至效应分子引起细胞应答。,各类受体具有不同结构和作用特点,细胞内受体其相应的配体是脂溶性信号分子，包括位于细胞质或细胞核内的受体。能够直接传递信号或通过特定的途径传递信号一些受体作为基因表达的调控蛋白，直接调控基因的表达。另一些受体可结合细胞内产生的信号分子，激活效应分子引起细胞应答。,一是特异性识别与结合细胞外信号分子。二是将细胞外信号转换成能被细胞分子识别的信号。,配体门控受体型离子通道G蛋白偶联受体蛋白激酶偶联受体,膜表面受体膜表面信号和水溶性信号不能进入靶细胞，其受体位于靶细胞膜外表面。,离子通道受体,酶联受体,G蛋白偶联受体,受体与信号分子结合的特性：,高度专一性,高度亲和力,可饱和性,可逆性,化学修饰调节,膜受体激素,胞内受体激素,第二信使,E,酶含量调节,激素受体示意图,细胞膜,细胞核,膜受体,HRE,(三)细胞内信号转导相关分子,细胞外信号经过受体转换进入细胞内，通过细胞内一些蛋白质和小分子活性物质进行传递，这些能够传递信号的分子称为信号转导分子（signaltransducer）,1.小分子化学物质,2.酶分子,3.调节蛋白,1.小分子化学物质,发现：肾上腺素的作用依赖于细胞产生一种小分子化合物环腺苷酸（cAMP），从而提出了cAMP是激素在细胞内的第二信使这一著名的激素信号跨膜传递学说。,环腺苷酸，环鸟苷酸cGMP，甘油二酯DAG，三磷酸肌醇IP3，Ca2+,第二信使：细胞内部的小分子，可以传递并放大受体与配体结合产生的初始信号。,小分子细胞内信使的特点：,在完整细胞中，该分子的浓度或分布在细胞外信号的作用下发生迅速改变；不位于能量代谢的中心；作为变构效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子。,2.酶分子,催化小分子信使生成和转换的酶,小分子信使：环腺苷酸，环鸟苷酸cGMP，甘油二酯DAG，三磷酸肌醇IP3，Ca2+,腺苷酸环化酶(AC),鸟苷酸环化酶(GC),磷脂酶C(PLC),磷脂酶D(PLD)等,作用位点：蛋白质中Ser,Thr,Tyr残基。蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶（ProteinTyrosinekinase，PTK）,蛋白激酶,蛋白酪氨酸激酶受体（RTK）非受体型PTK核内PTK,自身磷酸化,3.调节蛋白,信号转导途径中有许多信号转导分子是没有酶活性的蛋白质，它们通过分子间的相互作用被激活或激活下游分子。主要包括G蛋白和接头蛋白。,（1）G蛋白（GTP/GDP结合蛋白）,G蛋白三聚体：亚基、亚基、亚基。G蛋白结合GTP时为活化状态，结合GDP时为非活化状态。,小G蛋白：单体，分子量21KD。它们在多种细胞信号转导途径中亦具有开关作用。Ras是第一个被发现的小G蛋白，因此这类蛋白质被称为Ras家族，具有GTP酶活性。,（2）接头蛋白,可介导信号转导分子之相互作用，通过结构变化激活下游分子。主要结合结构域：SH2结构域、SH3结构域、PH结构域、PTB结构域、,(一)改变小分子的浓度和细胞内定位而传递信号,1.通过酶促反应生成小分子信号,二、信号转导分子以两种基本方式传递信号,2.通过离子通道发挥作用,受体、蛋白激酶、IP3等信号分子可作用与钙离子通道，使其开放，增加细胞质中的钙离子浓度，使钙离子在细胞内的浓度和分布发生变化，介导信号向下游传递。,（二）上游分子变构激活下游分子而发挥作用,1.配体结合并激活受体-脂溶性激素与受体结合，DNA结合部位暴露,2.酶分子共价修饰变构激活下游分子-丝氨酸、苏氨酸磷酸化，构象改变，信号转导；,3.上游小分子激活下游分子-cAMP-PKA,4.上游蛋白质分子激活下游蛋白质分子上游分子激活后形成或暴露相互作用部分，或共价修饰后产生特定结合位点,共价修饰与级联放大,第二节,不同受体介导的细胞信号转导途径,一、细胞内受体直接传递信号,二、离子通道受体通过控制离子流动而传递信号,离子通道受体信号转导的最终作用是导致了细胞膜电位改变，即通过将化学信号转变成为电信号而影响细胞功能的。离子通道型受体可以是阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；也可以是阴离子通道，如甘氨酸和-氨基丁酸的受体。,三、G蛋白偶联受体介导的信号转导途径,G蛋白偶联受体（GPCR），结构上为单体蛋白，氨基端位于细胞膜外侧，羧基端在细胞膜内侧，完整的肽链反复跨膜七次，因此又称为七跨膜受体。,GPCR是七跨膜受体（serpentinereceptor）,（一）G蛋白偶联受体介导的信号转导途径具有相同的基本模式,鸟苷酸结合蛋白（guaninenucleotidebindingprotein，Gprotein）简称G蛋白，亦称GTP结合蛋白，是一类信号转导分子，在各种细胞信号转导途径中转导信号给不同的效应蛋白。G蛋白结合GTP时为活化形式，作用于下游分子使相应信号途径开放；当结合的GTP水解为GDP时则回到非活化状态，使信号途径关闭。,G蛋白主要有两大类：,与7次跨膜受体结合，以亚基（G）和、亚基(G)三聚体的形式存在于细胞质膜内侧。,低分子量单体G蛋白（21kD）,异源三聚体G蛋白：,介导七跨膜受体信号转导的异源三聚体G蛋白,亚基（G）、亚基(G),具有多个功能位点亚基具有GTP酶活性,与受体结合并受其活化调节的部位亚基结合部位GDP/GTP结合部位与下游效应分子相互作用部位,主要作用是与亚基形成复合体并定位于质膜内侧；在哺乳细胞，亚基也可直接调节某些效应蛋白。,1、配体结合并激活受体,信号转导途径的基本模式：,配体+受体,G蛋白,效应分子,第二信使,靶分子,生物学效应,2、G蛋白循环,G蛋白通过一定的机制进行有活性和无活性状态的连续转换，称为G蛋白循环。,3、G蛋白激活下游效应分子,活化的G蛋白可激活其下游的效应分子，不同的亚基激活不同的效应分子，如AC、PLC等效应分子都有不同的G蛋白所激活。,4、小分子信使的产生或分布变化,5、小分子信使激活蛋白激酶,6、蛋白激酶激活效应蛋白,1.胰高血糖素受体通过AC-cAMP-PKA通路转导信号,2.血管紧张素II受体通过PLC-IP3/DAG-PKC通路介导信号转导,血管紧张素II（AngiotensinII）受体亦属于G蛋白偶联受体，但是偶联的G蛋白的亚基为q，通过PLC-IP3/DAG-PKC通路发挥效应。,3.PLC-IP3-Ca2+/CaM-PK信号转导通路等。,（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信号通路开关分子,蛋白激酶（proteinkinase）与蛋白磷酸酶（proteinphosphatase）催化蛋白质的可逆性磷酸化修饰，是控制信号转导分子活性的最主要方式。磷酸化修饰可能提高酶分子的活性，也可能降低其活性，取决于酶的构象变化是否有利于酶的作用。,蛋白质的可逆磷酸化修饰是最重要的信号通路开关,四、蛋白激酶偶联受体介导的信号转导途径,蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶,酶的磷酸化与脱磷酸化,H2O,Pi,磷蛋白磷酸酶,ATP,ADP,蛋白激酶,-O-PO32-,磷酸化的酶蛋白,催化ATP的-磷酸基转移至靶蛋白的特定氨基酸残基。,蛋白激酶的分类,蛋白质酪氨酸激酶（ProteinTyrosinekinase，PTK）催化蛋白质分子中的酪氨酸残基磷酸化。,受体型PTK：胞内部分含有PTK的催化结构域；非受体型PTK：主要作用是作为受体和效应分子之间的信号转导分子；核内PTK：细胞核内存在的PTK。,（二）几种常见的蛋白激酶偶联受体介导的信号途径,丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）属于蛋白丝/苏氨酸激酶类，是接收膜受体转换与传递的信号并将其带入细胞核内的一类重要分子，在多种受体信号传递途径中均具有关键性作用。,MAPK级联激活是多种信号通路的中心,MAPK作用机制：被激活后转移至细胞核内，使一些转录因子发生磷酸化，改变细胞内基因表达的状态。另外，它也可以使一些其它的酶发生磷酸化使之活性发生改变。MAPK家族成员的底物大部分是转录因子、蛋白激酶等。MAPK调控的生物学效应：参与多种细胞功能的调控，尤其是在细胞增殖、分化及凋亡过程中，是多种信号转导途径的共同作用部位。,（一）RasMAPK途径是EGFR的主要信号通路,表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）是一个典型的受体型PTK。RasMAPK途径是EGFR的主要信号通路之一。,表皮生长因子受体作用机制：,EGFR介导的信号转导过程,JAK-STAT通路转导白细胞介素受体信号,T细胞抗原受体、B细胞抗原受体、肥大细胞表面的IgE受体。,属于酶偶联受体，它们自身不具备蛋白酪氨酸激酶活性；非受体型的Src家族蛋白酪氨酸激酶和ZAP70家族蛋白酪氨酸激酶是这一类受体的直接信号转导分子。下游分子包括PLC、MAPK家族的活化，并有多种衔接蛋白参与。,大部分白细胞介素（interlukin,IL）受体属于酶偶联受体。,通过JAK（JanusKinase）-STAT（signaltransducerandactivatoroftranscription）通路转导信号。细胞内有数种JAK和数种STAT的亚型存在，分别转导不同的白细胞介素的信号。,白介素介导的信号转导通路,转化生长因子（transformgrow