年蚌医肿瘤高峰论坛

复旦大学附属肿瘤医院王朝夫,肿瘤病理及分子病理与临床,病理学在医学中的地位,基础医学,临床医学,疾病诊断的形式 临床诊断 生化诊断 超声诊断 影像学诊断 细胞病理学诊断 组织病理学诊断, 什么是肿瘤？ 什么是肿瘤学？ 什么是临床肿瘤学？,肿瘤（tumor, neoplasm)是机体在各种致瘤因子作 用下，引起细胞遗传物质改变,导致基因表达失常， 细胞异常增殖而形成的新生物。,机体失去了对肿瘤细胞生长的调节功能（肿瘤具有 自主或相对自主生长能力，当致瘤因子停止后仍能 继续生长）,肿瘤学（oncology）是一门研究肿瘤的学科。 临床肿瘤学（clinical oncology）是以人类 肿瘤为研究对象，研究肿瘤的发生、发展及 其转归，尤其是肿瘤的临床特点、诊断、治 疗和预后的学科。,Treatment Modalities in Cancer,1.明确疾病的性质2.判断肿瘤的来源3.对肿瘤进行分类、分型4.评价肿瘤的分化程度5.帮助对肿瘤分期6.为可能出现的医疗纠纷提供物证7.为靶向治疗提供分子生物学依据 （分子病理）,病理诊断在临床中的作用,肿瘤分子靶向治疗的定义,就是针对性地瞄准一个靶位进行治疗(有的放矢的治疗),理想的靶向治疗具有高度选 择性具有特定的肿瘤分子标志物 （Marker）,肿瘤分子靶向治疗的特点,肿瘤靶向治疗的三个层次,器官靶向： 某种药物或方法只对某个器官的肿瘤有效，如肿瘤 的介入治疗、射频热疗等。 细胞靶向： 只针对某种类别的肿瘤细胞，药物或制剂进入体内 后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而消灭 肿瘤细胞，如I131、希罗达、脂质体阿霉素等。 分子靶向： 针对肿瘤细胞特有的受体、关键基因或调控分子为 靶点的治疗。,肿瘤分子靶向治疗的分类,按分子大小分类小分子靶向药物大分子靶向药物按作用机制分类激酶阻断靶向治疗（TKI）抗肿瘤新生血管靶向治疗放射免疫靶向治疗凋亡激动靶向治疗,按靶点多少分类单靶点靶向药物多靶点靶向药物按治疗模式分类单用靶向药物联合靶向药物生物化疗/生物放疗放射免疫靶向治疗,已上市的分子靶向药物,蛋白受体酪氨酸激酶,erbB家成员包括：EGFR（erbB1或HER1）erbB2（HER2）erbB3（HER3）erbB4（HER4）,Famille HER,Mendelsohn and Baselga. Oncogene. 2000;19:6550. Olayioye et al. EMBO J. 2000;19:3159.Prigent and Lemoine. Prog Growth Factor Res. 1992;4:1. Harari and Yarden. Oncogene. 2000;19:6102. Earp et al. Breast Cancer Res Treat. 1995;35:115.,EGFR参与的主要信号传导通路,EGFR 可被配体激活,EGFR活化可导致受体的二聚体化,从而启动细胞内信号传导反应和基因活化，从而促进细胞周期的进程，主要影响为：*抑制细胞凋亡*促进细胞增殖*促进细胞的去分化*促进血管生成*促进细胞的转移和侵袭,EGFR与肿瘤高度相关性,Baselga. Eur J Cancer 2001: 37 Suppl 4:S16-S22.,erBb在肿瘤中表达,生长因子受体抑制剂,HER1单克隆抗体 爱必妥（西妥昔单抗） 泰欣生（尼妥珠单抗） 帕尼单抗HER2单克隆抗体 赫赛汀小分子酪氨酸激酶抑制剂 易瑞沙 特罗凯 拉帕提尼,Mutations EGFR and NSCLC,N % mutesNon smoking18150.8smoking 484 9.0Femmes21637.5Men42213Adeno45331.3Non adeno306 2.3Asiatic (and)41929.1Caucasiens262 9.5,(Pao et Miller, 2005),EGFR基因突变是对靶向治疗的敏感因素,突变与抗EGFR疗效的关系 (NSCLC),基因突变率/治疗反应 (gefitinib, Iressa) : 5383 % (Jnne et al., 2005 ; Han et al., 2005 ; Mitsudomi et al., 2005),Her-2,HER2蛋白位于细胞表面,其主要作用为接受传导,扩增：高表达、促进细胞活化和细胞增值、耐药性,Herceptin（赫赛汀）: anti-HER 2,Seshadri R et al. J Clin Oncol 1993;11:193642,蛋白受体酪氨酸激酶,作用于靶点异常,Glivec (imatinib, STI 571)格列卫2 苯氨嘧啶 , 口服 100 mg ATP,靶点: - abl, bcr-abl - c-kit - PDGF-R - c-Arg/Abl2,KIT and PDGFRa mutations in GIST,Glivec（格列卫） & Overall Survival in metastatic GIST,蛋白受体酪氨酸激酶,恶性肿瘤的发生/增长和转移必需新生血管形成,Adapted from Poon, et al. JCO 2001“En Espaa pendiente de autorizacin de precio y condiciones de reembolso”,Stages at which angiogenesis plays a role in tumour progression,Premalignanttumour,Malignanttumour,Tumourgrowth,Vascularinvasion,Micro-metastases,Metastaticgrowth,Angiogenicswitch,“En Espaa pendiente de autorizacin de precio y condiciones de reembolso”,VEGF is a key mediator of angiogenesis,EGF,Hypoxia,PDGF,IL-8,bFGF,COX-2Nitric oxideOncogenes,VEGF release,Binding and activationof VEGF receptor,IGF-1,Proliferation,Survival,Migration,ANGIOGENESIS,Permeability,Increased expression(MMP, tPA, uPA, uPAr,eNOS, etc.), P, P,P,P,The tumour and other pro-angiogenic factors promote VEGF secretion,早期作用 继续作用,1.肿瘤微血管退变 3.抑制新生血管形成2.肿瘤血管正常化,抗VEGF治疗作用,Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; Inai, et al. Am J Pathol 2004; Erber, et al. FASEB J 2004 Tong, et al. Cancer Res 2004; Jain. Nat Med 2001; Jain. Science 2005; Lee, et al. Cancer Res 2000Willett, et al. Nat Med 2004; Gerber, et al. Cancer Res 2005; Warren, et al. J Clin Invest 1995,Bevacizumab (Avastin)贝伐单抗,抗血管内皮生长因子(VEGF)的人源化单克隆抗体于2004年2月FDA批准上市,用于一线治疗转移性结直肠癌随后的三期临床试验显示:在非小细胞肺癌、乳腺癌和肾癌的治疗中显示相似的疗效,Sorafenib（索拉菲尼）,口服抗新生血管小分子药抑制VEGF receptors 2 and 3PDGF receptor Raf kinaseFDA 于2005年12月20日批准上市，目前用于治疗不能手术的晚期肾细胞癌和无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。,肿瘤分子靶向治疗的前景,综合治疗的一部分，将改变目前整个治疗的模式。随着分子生物学及分子诊断的发展将有更多作用机制清楚、靶点明确的靶向药物及多靶点药物出现。明确优势人群，治疗更加人性化、个体化。将会有更好的联合用药方式。靶向药物新应用的可能性：使恶性肿瘤成为一种长期治疗的慢性病。,新辅助靶向治疗？ 辅助靶向治疗？ 维持治疗？,病理诊断的几种形式,（1）明确诊断 例如，（食管溃疡，活检）鳞状细胞癌，中分化（2）不能完全肯定或有所保留的诊断 原因：一般是由于病变不够典型，性质难定；或虽能 肯定病变的性质，但来源难定。此类报告中，会出现 “考虑为”、“倾向为”、“可能性”等字样 例如，（喉部，活检）鳞状上皮中-重度不典型增生， 局部癌变可能 又如，（腹膜后肿块）小圆细胞恶性肿瘤，倾向神经 源性,（3）描述性诊断 原因：病变无特异性 例如，（右小腿）送检组织部分为坏死物，部分为肉芽 组织，其中有较多淋巴细胞浸润，边缘的鳞状上皮呈假 上皮瘤样增生（4）阴性诊断 原因：多是人为因素 例如，送检组织3粒，有严重的机械性挤压伤，细胞形 态无法辨认,病理报告的要求,（1）有形态学依据（2）免疫表型支持（3）与临床不矛盾（4）必要时有基因异常的证据,胸腺肉瘤样癌,纤维肉瘤,病史摘要：患者，男，50岁，左腋窝肿 块，CT示腹膜后淋巴结肿大。行左腋窝 肿块活检 巨检：带皮肿块3.52.5cm，切面灰黄， 质嫩,一位专家会诊意见 （右腋下）肿瘤细胞CD43+, CD117+, KI67+, MPO-, CD30-, CD10-, MUM1-, S-100-, CD138-, CD38-, CD20-, PAX5-, CD3-, BCL-6-。结合HE 切片，本例应为淋巴造血系统恶性肿瘤,CD3,CD7,CD8,CD20,CD79a,KI67,诊断?,CD4,CD43,诊断?,CD56,CD56,我科免疫组化标记结果 瘤细胞：CD4+, CD56+, CD43+, TdT（部分）弱+, ALK-, CD117-, CD138-, CD38-, CD123(?),CD1a-, CD20-, CD79a-, CD3-, CD7-, CD8-, TIA1+/-, GB-, Cyclin D1-, MPO-, Langerin-, CD30-, CK-, EMA-, KI67+（约70%） EBV原位杂交检测结果：EBER(-),母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤,CD30,EMA,间变性大细胞淋巴瘤，ALK阳性,Alpha TFEB TFEB Alpha,Fusion point Fusion point,Renal Cell Carcinoma with t(6;11