弥散性血管内凝血

.,讲授内容,概述病因和发病机制诱发因素分期机能代谢变化-临床表现,弥散性血管内凝血disseminatedintravascularcoagulationDIC,.,内凝系统,外凝系统,（传统通路）,（选择通路）,血液凝固机制,凝血旁路,.,凝血过程三个阶段：内凝途径外凝途径凝血活酶形成（aPLCa2+）反馈性加速凝血酶原向凝血酶的转化凝血酶生成诱导血小板的不可逆聚集激活、III激活纤溶酶原，增强纤溶系统活性纤维蛋白生成,.,.,DIC病因如内毒素等,a,激肽释放酶原,纤溶酶激肽释放酶,激肽原激肽低血压,激肽的激活,.,af,激肽释放酶原,激肽释放酶,激肽原激肽,纤溶酶原活纤溶酶原化素原活化素,纤溶酶原纤溶酶,纤维蛋白（原）FDP,C1C1aC3C3a,凝血系统,激肽系统,纤溶系统,补体系统,凝血、纤溶、补体和激肽系统之间的关系,.,凝血,抗凝血,1.内源性凝血系统（因子激活开始）2.外源性凝血系统（TF因子激活开始）3.旁路途径,1.完整的血管内皮；,2.血流速度相对较快；,3.单核吞噬系统作用；,4.生理性抗凝物质；,5.纤溶系统。,DIC的发生是由于凝血力量超过抗凝血力量！,.,概念：,微血管病性溶血性贫血,.,DIC的本质是什么？,凝血功能异常！,血液凝固性先升高-表现为微血栓形成；再转变为血液凝固性降低-表现为出血。,.,DIC的病因,一、急性感染,1.细菌：革兰氏阴性菌（脑膜炎球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌）；革兰氏阳性菌（金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌等）。2.病毒：流行性出血热、急性重症病毒性肝炎等。3.立克次体：斑疹伤寒。4.其它：恶性疟疾、黑热病、重度霉菌病。,二、妊娠并发症,羊水栓塞、胎盘早期剥离、死胎滞留、感染流产。,三、恶性肿瘤,转移性癌、肉瘤、恶性淋巴瘤。,四、血液病,白血病、溶血性疾病、真性红细胞增多症、异常蛋白血症。,五、大量组织损伤,严重创伤（挤压伤、烧伤、冻伤）大手术（体外循环、器官移植、人工瓣膜置换、门脉高压分流术等）。,.,发病机制,（一）组织严重破坏，大量组织因子入血，启动外凝系统启动步骤：组织因子（tissuefactor,TF）释放,并与因子结合。原因：组织损伤释放TFVEC损伤表达TF（感染）组织因子（TF）：是由263个氨基酸残基构成的跨膜糖蛋白。,血管壁、血浆蛋白、血小板中任何一个部分的改变足够严重时，均有可能产生DIC,.,组织组织因子活性（/mg）肝脏10肌肉20脑50肺脏50胎盘蜕膜2000,问：为什么产妇容易发生DIC？,.,常见于：,1.产科意外：约占DIC病例的8.620%见于：羊水栓塞、胎盘早剥、宫内死胎等其中羊水栓塞最为常见。2.外科手术及外伤：约占12.715%见于：胃、肠、肾脏、胆道等手术，大面积烧伤挤压综合征3.肿瘤组织大量破坏：约占2028.3%多发生于癌肿晚期，临床表现以慢性型为主。可见于前列腺、肺、肾、乳腺、胰腺、胆道等癌肿，以广泛转移者诱发DIC。4.感染性疾病,.,机制：aaaTFCa2+,aa,(+),(+),传统通路,选择通路,a激活因子的活性可因TF的有无相差40000倍,组织损伤,.,二、血管内皮细胞损伤启动凝血反应,原因：缺氧、酸中毒、细菌、病毒、内毒素、抗原抗体复合物等机制：1）固相激活：因子与表面带负电荷的物质（如胶原、内毒素）接触，其精氨酸上的胍基构型改变，活性部位丝氨酸残基暴露而被激活，称为固相激活。2）液相激活：液相激活又称酶性激活，和a在激肽释放酶、纤溶酶或胰蛋白酶等可溶性蛋白水解酶作用下，生成a和碎片f，称液相激活。,.,PK-HK,PK-HK-（a),负电荷,PKK,a、f,、a,（正反馈）,HK：高分子激肽原,PK：激肽释放酶原,.,3）内皮细胞损伤，释放或表达组织因子，也同时启动外凝途径。4）内皮细胞受损，胶原暴露、引起血小板黏附、活化、聚集，促进凝血。5）内源性抗凝血功能降低血栓调节蛋白(TM)-蛋白C(PC)系统和乙酰肝素（HS）-抗凝血酶-（AT-）功能降低；组织因子途径抑制物（TFPI）产生减少。组织型纤溶酶原激活物（tPA）产生减少，而纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）产生增多，使纤溶活性降低。NO、PGI2、ADP酶产生减少，促进血小板黏附、聚集。,.,三、血细胞大量破坏或激活,1.血小板被激活血小板在凝血过程中的作用血小板的生理特性：粘附，聚集，释放激活的血小板提供磷脂表面、与凝血因子的结合、释放颗粒内容物，加速凝血过程。原因：血管内皮细胞损伤机制：血小板激活粘附，聚集，释放,.,胶原vWF血小板Gpb血小板黏附并被激活表达血小板膜糖蛋白Gpb/a+纤维蛋白原+Gpb/a（Gpb/a)（搭桥作用，使血小板聚集）血小板结构血小板细胞骨架蛋白再构筑表达“配体诱导的结合部位”（血小板扁平，伸展）表面出现磷脂酰丝氨酸或肌醇磷脂结合、等（带负电荷磷脂）凝血因子在血小板磷脂表面被浓缩、局限纤维蛋白网形成（网罗血细胞形成凝块）血块回缩形成坚固血栓（血小板中肌动蛋白收缩）血小板在DIC中一般为继发性作用。,.,TXA2a,Gp,PLC,PIP2,IP3,DG,肌浆网释放钙,Ca2+-钙调蛋白,肌动球蛋白收缩,分泌释放,PKC,TXA2PGG2/PGH2AAPE,PC,PLA2,COX,TX合成酶,激活剂,血小板激活过程,激活剂,（血小板内）,.,血栓形成过程,血小板粘附在内皮下胶原,血小板不可逆聚集并释放,.,RBC大量损伤的原因：异型输血，各种原因的溶血。,2.红细胞大量破坏：RBC破坏释放ADP（血小板激活剂）促进血小板粘附聚集RBC膜磷脂局限、等促发凝血反应,.,中性白细胞、单核细胞破坏能释放组织凝血活酶，促进DIC发展。,3.白细胞破坏目前认为中性粒C，单核C，急性早幼粒C白血病的早幼粒C内含有丰富的促凝物质，它们就是组织因子。如：内毒素，IL-1，TNF诱导中性粒C表达TF,.,四、促凝物质入血1.蛇毒：如圆斑蝰蛇蛇毒、锯鳞蝰蛇毒等（Ca2+）a，aa2.急性坏死性胰腺炎：有大量胰蛋白酶入血，aaa,+,+,.,.,影响DIC发生发展的因素一.单核巨噬细胞系统功能受损单核巨噬细胞系统具有吞噬及清除血液中的凝血酶、纤维蛋白、其他促凝物质，也可清除纤溶酶、纤维蛋白降解产物及内毒素的作用。因此，当单核巨噬细胞系统功能严重障碍时会促使DIC的形成。如：内毒素休克、大剂量的应用肾上腺皮质激素、全身性Shwartzman反应（gneralizedshwartzmanreaction,GSR),.,二.血液凝固的调控失调血管内主要存在的两种抗凝机制：.蛋白酶类凝血抑制机制：蛋白C.蛋白酶抑制物类抑制机制：抗凝血酶（AT-）组织因子途径抑制物（TFPI）,.,1.蛋白C缺乏或活性下降蛋白C(proteinC,PC)蛋白C系统血栓调节蛋白(thrombomodulin,TM)蛋白S(proteinS)蛋白C抑制物(proteinCinhibitor,PCI)PC依赖于VitK，在肝脏合成。凝血酶、胰蛋白酶均能激活PC，激活的PC称为活化蛋白（APC），有多方面抗凝血，抗血栓功能。灭活a、aA.阻碍了a和a组成的因子激活物形成B.阻碍了a和a组成的凝血凝血酶原激活物的形成阻碍a与血小板的结合刺激纤溶酶原激活物的释放，促进纤维蛋白溶解,.,PS：血管内皮细胞或血小板膜上有一种含-羧基谷氨酸的蛋白质，即是PS，目前认为PS是作为APC的辅酶而起作用的。作用：.加速APC对a的灭活：.对补体的作用：PS40%以游离形式存在，具有抗凝活性，60%与C4bP形成复合物，失去抗凝活性，而C4bP是急性时相反应蛋白。,.,血栓调节蛋白（TM）：TM是血管内皮细胞上存在的凝血酶受体，TM与凝血酶结合后，可降低其凝血活性，但另一方面却加大了其激活PC的作用。因此，TM是使凝血酶由促凝转向抗凝的重要的血管内凝血抑制成分。,.,.,2.抗凝血酶（AT-）减少：血浆中最重要的抗凝物质就是AT-和肝素，约占全部抗凝血酶活性的75%。机制：AT-是一种丝氨酸蛋白酶抑制物，而a、a、a、a、a的活性中心均含有丝氨酸残基。肝素作用于AT-的Lys残基可大大增强其抗凝活性肝素AT-a另外，组织因子途径抑制物（TFPI）也属于蛋白酶抑制物类抗凝物质，其主要作用是抑制a/TF、a。,AT-(ArgSer),（Ser）a,.,三、肝功能严重障碍正常肝脏能合成凝血因子（、），也可灭活a、a、a、等，并能合成具有抗凝和纤溶作用的物质（PC、AT-、纤溶酶原）。所以重症病毒性肝炎，严重肝硬变时，体内凝血、抗凝、纤溶作用将发生严重紊乱。1.合成AT-、PC、纤溶酶原减少2.肝细胞灭活a、a、a能力下降3.肝炎病毒等激活凝血因子4.肝细胞大量坏死，释放组织凝血活酶（TF）样物质四、血液的高凝状态是指血液凝固性增高而抗凝功能降低的一种病理状态。,.,1.妊娠血小板及凝血因子（、）抗凝及纤溶物（AT-、t-PA、u-PA）来自胎盘的纤溶抑制物（纤溶酶原活化素抑制物PAI）注：纤溶酶原活化素包括t-PA、u-PA组织纤溶酶原激活物（t-PA）几乎所有组织中都含有数量不等的t-PA，其中以子宫、肺、前列腺、卵巢、甲状腺和淋巴结中的含量最高。产生部位：血管内皮细胞合成，缺氧、酸中毒、组胺、PAF等都可使t-PA从内皮细胞释放。功能：将纤溶酶原精561-缬562处肽链裂解，形成具有活性的纤溶酶。灭活：在肝脏。DIC时，常伴有继发性纤溶系统激活，这是因微血管中血栓形成，纤维蛋白沉积，致t-PA从内皮细胞释放。,.,尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA）尿激酶在尿中以一种前体存在，称为前尿激酶。在尿中或在提取过程中被少量蛋白分解酶如胰蛋白酶、激肽释放酶分解为低分子量尿激酶和高分子量尿激酶。尿激酶一般是指高、低分子量尿激酶的混合物。产生部位：目前认为泌尿生殖系上皮细胞是u-PA的主要产生部位。功能：与t-PA一样，另t-PA与u-PA有协同激活纤溶作用。纤溶酶原活化剂抑制物（PAI）产生部位：血管内皮细胞功能：使t-PA活性降低破坏途径：APC、凝血酶均可中和PAI,.,2.酸中毒酸中毒损伤VEC启动内、外凝系统当PH值时：肝素抗凝活性凝血因子活性血液高凝血小板聚集性3.抗磷脂综合征（APS）自身免疫性疾病，患者血清中存在APA，APA是迄今所知可直接诱发血液高凝状态的唯一自身抗体。可能作用环节：损伤血小板和内皮C膜带负电荷磷脂暴露血液处于抑制PC活化或抑制APC活性高凝状态使PS,.,五、微循环障碍休克MC障碍血液淤滞红细胞聚集、血小板粘附酸中毒及内皮细胞损伤肝、肾血供凝血、纤溶产物清除六.纤溶过度抑制纤溶蛋白溶解系统活性受抑微血栓不易分解促进DIC的形成见于：不恰当地应用EACA、PAMBA,.,典型DIC的3个时期,高凝期消耗性低凝期继发性纤溶期,凝血纤溶系统,激活，凝血酶微血栓形成,凝血系统激活的同时纤溶系统也被激活；凝血因子和血小板消耗；,纤溶系统继发性激活，纤溶酶大量生成；FDP产生；,实验室检查,血液凝固性,升高,降低,降低,凝血时间血小板粘附性,血小板，Fg凝血酶原时间延长凝血时间延长,血小板，Fg,FDP，3P试验阳性凝血酶时间延长,急性DIC，高凝期不容易发现；消耗性低凝期和继发性纤溶亢进期可以部分交叉。,.,分型：急性型1.按发生快慢分亚急性期慢性型2.按代偿情况分：失代偿型代偿型过度代偿型凝血因子消耗生成消耗=生成消耗生成DIC程度急，重轻慢性,恢复期症状典型不明显不典型实验室检查凝血因子无明显异常凝血因子,.,DIC对集体的影响及其发生机制-出血、休克、器官功能障碍、贫血一.出血发生率高达84%88%；,.,出血,DIC出血（腹主动脉瘤）,.,DIC出血的临床特点：,1.广泛、多个部位出血，不能用原发疾病解释；,2.常伴有DIC的其它临床表现，如休克等；,3.常规的止血药无效。,DIC出血的发生机制,.,机制：1.凝血物质的消耗2.纤溶系统激活：纤溶酶增多，降解纤维蛋白（原），水解多种凝血因子。,.,3.纤维蛋白降解产物（FDP）的形成概念：纤溶酶水解纤维蛋白原（Fbg）或纤维蛋白（Fbn）产生的多肽片段，称为纤维蛋白降解产物（FDP）。AB肽DFb(g)nYX片段ED作用：抗凝X.Y碎片：与FM聚合，抑制纤维蛋白多聚体的形成Y.E碎片：抗凝血酶作用D碎片：抑制FM聚合大部分FDP：抑制血小板粘附、聚集,FDP,.,FDP的检查w血浆鱼精蛋白副凝试验（plasmaprotaminparacoagulationtest，3P试验）正常：（）DIC：（+）意义：检查FDPX片段的存在。wD二聚体检查D二聚体（D-dimer，DD）是纤溶酶分解纤维蛋白（Fbn）的产物DIC诊断的重要指标，是反映继发性纤溶亢进的重要指标,.,纤维蛋白（原）纤维蛋白原FDP纤维蛋白单体,纤溶酶,凝血酶,（X、Y、D、E）,纤维蛋白单体可溶性复合物,（FM+X）,硫酸鱼精蛋白(或乙醇）,FMX,自我聚合沉淀,血浆鱼精蛋白副凝试验原理,.,二、休克,DIC是通过启动休克的3个始动环节引起休克的！,.,三、器官功能障碍,DIC时，器官功能障碍主要由于微血栓大量形成！,肺-呼吸功能障碍肾-肾功能障碍心-心泵功能障碍肾上腺皮质-华-佛综合症垂体-席汉综合症,.,.,四、贫血-微血管病性溶血性贫血,DIC血象（裂体细胞）,机制：1.RBC挂在纤维蛋白丝上，不断受血流的冲击而引起红细胞破裂；2.红细胞变形能力下降，脆性增加。,.,RBC悬挂在纤维蛋白索上（扫描电镜，左2000，右5200）,.,防治原则一、防治原发病二、改善微