人民卫生毒理学基础第7版第九章 外源化合物致癌作用.pptx

毒理学基础,第九章外源化学物致癌作用,目录,第二节化学致癌多阶段学说,第三节化学致癌机制,第四节与化学致癌相关的分子事件,第五节化学致癌物分类,第六节化学物筛查的基本方法,01,02,03,04,05,06,第一节概述,重点难点,化学致癌的多因素、多基因参与、多步骤发展过程体细胞突变以及表观遗传变异机制如何介导肿瘤发生化学致癌物筛查的基本步骤和原则,第一节概述,肿瘤流行病学和病因学（1）肿瘤发病趋势：发病率；死亡率。（2）肿瘤发病病因：化学因素；物理因素；生物因素。2.化学致癌历史回顾,第一节概述,第二节化学致癌多阶段学说,三阶段致癌过程特征启动阶段(initiation)促长阶段(promotion)进展阶段(progression)人类结肠癌多阶段模型（模型图见教材）癌变的二次打击学说,第二节化学致癌多阶段学说,第二节化学致癌多阶段学说,癌变的二次打击学说：Knudson：twohithypothesis细胞内的同一基因必须发生两次突变才能形成肿瘤。遗传性肿瘤的第一次突变发生在生殖细胞内，并遗传给后代，后代体细胞又一次发生突变，使细胞转化。非遗传性患者两次突变都在后天逐步发生，因此发病的年龄较大。,散发性视网膜母细胞瘤,双侧早发家族性,单侧晚发散发性,遗传性视网膜母细胞瘤,第三节化学致癌机制,化学致癌机制学说体细胞突变学说：癌基因；抑癌基因表观遗传变异学说非突变致癌机制：细胞异常增生；免疫抑制；内分泌激素失衡；过氧化物酶增殖剂激活受体单克隆起源学说DNA损伤与修复DNA损伤类型DNA修复与致癌关系个体遗传易感性,第三节化学致癌机制,第四节与化学致癌相关的分子事件,第四节与化学致癌相关的分子事件,基因突变与基因异常表达端粒调控与细胞永生化：端粒假说细胞增殖细胞周期调控紊乱细胞凋亡调控异常,第五节化学致癌物的分类,第五节化学致癌物的分类,国际癌症研究中心（InternationalAgencyforResearchonCancer，IARC）最新公布的对人致癌性总评价表显示，已确证的人类致癌物为118种。http:/monographs.iarc.fr/ENG/Classification/index.phpAgentsClassifiedbytheIARCMonographs,Volumes1116（2016）Group1Carcinogenictohumans118agentsGroup2AProbablycarcinogenictohumans80Group2BPossiblycarcinogenictohumans289Group3Notclassifiableastoitscarcinogenicitytohumans502Group4Probablynotcarcinogenictohumans1,第五节化学致癌物的分类,组1：确证的人类致癌物:人群证据充分+动物致癌。组2A：动物致癌物(可能致癌物)：动物实验证据充分，人群证据有限。组2B：动物致癌物(可疑致癌物)：动物实验证据充分，人群证据不足。组3：可疑致癌物：动物实验与人群证据都不充分。组4：非致癌物：目前无致癌证据。,第五节化学致癌物的分类,按作用机制分类（1）诱导突变致癌物：以DNA为作用靶子的致癌物（2）非诱导突变致癌物:不改变DNA碱基序列按作用模式分类（1）直接致癌物（directcarcinogens）（2）间接致癌物（indirectcarcinogens）（3）促癌物（promotor）：如TPA,第五节化学致癌物的分类,间接致癌物苯并(a)芘的代谢活化,ConneyAH,CancerRes42:4875,1982,(+)-BP-7,8-二醇体-9,10-环氧化物-苯并a芘致癌性最强,第六节化学致癌物筛查的基本方法,第六节化学致癌物筛查的基本方法,致癌物确认必须具备两个方面的证据人群流行病学调查1.不同地点；2.不同对象；3.不同调查方法。动物实验1.不同地点；2.不同种属；3.实验室GLP认证。从定性和定量两个方面进行,第六节化学致癌物筛查的基本方法,短期试验致突变试验组合细胞转化试验哺乳动物短期致癌试验1.小鼠肺；2.皮肤肿瘤诱导；3.大鼠乳腺癌诱导；4.大鼠肝转变灶试验。,第六节化学致癌物筛查的基本方法,动物长期诱癌试验1.动物选择种属、年龄、靶器官大鼠和小鼠，雌雄各50只2.剂量设计3个染毒剂量加上对照组无作用剂量组、阈剂量组、最高剂量组3.试验期限与染毒时间,第六节化学致癌物筛查的基本方法,结果的观察、分析和评定1.肿瘤发生率2.是否多发3.潜伏期4.是否存在剂量-反应关系5.阴性结果判断两种动物、两种性别、剂量水平-最大耐受量、有效动物数,小结,化学致癌物具有诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的作用。化学致癌是多因素、多基因参与的多阶段过程，致癌过程大致分为引发、促长、进展三个阶段。体细胞突变、表观遗传变异以及非突变致癌机制协同作用，使正常细胞获得无限增殖的能力和肿瘤恶性细胞的生物学特征。大部