天然药物化学教学资料 天然药化9 生物碱

,第九章生物碱,Chapter9Alkaloids,生物碱,生物碱概述,生物碱的分类和生源关系,生物碱的理化性质,生物碱的提取和分离,生物碱的结构鉴定,掌握内容,一、掌握生物碱的结构特征和分类二、熟悉生物碱的主要理化性质三、掌握生物碱的鉴别方法碱性大小影响因素提取分离方法四、了解生物碱的结构鉴定方法,第一节概述,1.1定义1.2简史1.3活性1.4分布1.5存在形式,1.1生物碱的定义,1.1生物碱定义,生物碱（广义）：天然产的含氮有机化合物。下列除外：低分子胺类如甲胺、乙胺；氨基酸、氨基糖、肽类、蛋白质、核酸、核苷酸、卟啉类、维生素；,第一节、生物碱概述,2.大部分为杂环化合物，多在环上；少数在环外。,3.大多具碱性，可与酸成盐。,4.多具显著的生理活性。,生物碱的含义和特点,生物碱（多数教材）：,（含N有机化合物的总称）,2.大部分为杂环化合物，多在环上；少数在环外。,下列除外：低分子胺类：甲胺、乙胺；氨基酸、氨基糖、肽类、蛋白质、核酸、核苷酸、卟啉类、维生素；,维生素B1,维生素B2,维生素B12,生物碱定义,维生素B6,1.1生物碱的定义,1.1生物碱的定义,马兜铃-肾毒性-美国国家毒理学项目NTP发布了第12版致癌物报告新增马兜铃酸为已知人类致癌物-国际肿瘤研究机构(IARC)2009年已列为1级致癌物，主要导致泌尿道上皮细胞癌、膀胱癌。尽量不要使用含马兜铃的内服药-关木通-青木香-龙胆泻肝丸。,马兜铃酸（Aristolochicacid）,生物碱新定义-1983,1.含负氧化态氮原子：包括胺（-3）、氮氧化物（-1）、酰胺（-3）、季胺（-3）.排除硝基（+3）、亚硝基（+1）属于正氧化态。2.存在于生物有机体中：3.环状化合物：另外一些小分子胺、非环的多胺和酰胺除外（虽含负氧化态氮原子）,神经酰胺：保湿,1803年那可汀narcotineDerosne鸦片1806年吗啡morphineSerturner鸦片1810年金鸡宁cinchonineGomes金鸡纳树皮1817年士的宁strychnine吐根碱emetine1819年马钱子碱brucine胡椒碱piperine咖啡碱caffeine1820年秋水仙碱colchicine1870年毒芹碱confine结构式1946年马钱子碱brucine结构式伍德沃德现状：130000个,1.2生物碱的研究简史,1.3生物碱的活性,“佗曰：此乃弩箭所伤，其中有乌头之药，直透入骨；若不早治，此臂无用矣。”-三国演义第七十五回,镇痛吗啡morphine止咳可待因codeine抗菌消炎小檗碱berberine苦参生物碱、蝙蝠葛碱解痉解毒莨菪碱hyoscyamine抗肿瘤三尖杉酯碱harringtonine喜树碱、秋水仙碱、长春新碱、紫杉醇,1.3生物碱的活性,紫杉醇,红豆杉-紫杉醇-树皮和树叶中提炼-对多种晚期癌症疗效突出，被称为“治疗癌症的最后一道防线”。高纯度紫杉醇价格昂贵，每公斤200万元人民币左右。人工种植10亩仅能提炼1公斤1%纯度的紫杉醇。紫杉醇不溶于水或酒精，它的萃取技术、加工程序十分严密，直接使用红豆杉树皮或根茎是不能治病的。禁止将红豆杉作为保健食品和食品原料使用。人一旦误食红豆杉，则有可能出现头昏、瞳孔放大、恶心、呕吐、肌无力等症状，严重者甚至会导致死亡,秋水仙碱,三倍体无籽西瓜抑制有丝分裂，破坏纺锤体，使染色体停滞在分裂中期。,抗老年痴呆石杉碱甲、加兰他敏降血压利血平止咳平喘麻黄碱抗疟奎宁-耐药性抗心律失常苦参碱氧化苦参碱,1.3生物碱的活性,裸子植物：红豆杉属，松属，云杉属，三尖杉属，麻黄属单子叶植物：石蒜科，百部科，百合科贝母属双子叶植物：小檗科，毛茛科（黄连、乌头、附子），木兰科，防己科（汉防己、北豆根），罂粟科（罂粟、延胡索），芸香科，茄科（洋金花、颠茄、莨菪），豆科（苦参、苦豆子）,1.4生物碱的分布,1.4生物碱的分布,1）在植物界分布广泛，主要是高等植物2）在植物体内分布的蓄积，主要分布在代谢旺盛的器官，如根、茎、叶、花、果实等，随着年龄含量增加。3）同一种植物多含有同一母核的生物碱，复杂生物碱分布窄。如茄科的颠茄属(Atropa)、曼陀罗属(Datura)、莨菪属(Hyoscyamus)、东莨菪属(Scopolia)等属的植物都含有莨菪碱(hyoscyamine),4）生物碱可存在于植物体内各器官中，同种植物中所含生物碱常不止一种，有的可含数种至数十种，如罂粟约含25种生物碱，长春花中含70余种生物碱。5）生物碱在植物体内各部分中分布是不相等的，往往集中于某一器官或某一部分中。如乌头（根）、黄连（根茎）、黄柏（树皮）、颠茄（叶）、麻黄（地上茎）、洋地黄（花）、吴茱萸（果实）、马钱子（种子）等。在同一植物的不同部分，不但生物碱的含量有差异，而且生物碱的种类也可能不同。,1.4生物碱的分布,1.4生物碱的分布,6）植物体内生物碱的含量差别很大，但一般都较低（1%以下），通常把含量在0.01%的植物称为生物碱植物。含量特别低：长春花中长春新碱含量为百万分之一，美登木中美登木素含量为千万分之一；含量特别高，如黄连中小檗碱含量可达9%、金鸡纳皮中奎宁含量高达15%。与产地、采收季节、生长环境等因素有关。含量高有工业生产价值；含量低则无？,动物界种类少,肾上腺素,1.4生物碱的分布,海绵中含溴的生物碱，具有很强的细胞毒作用,1.4生物碱的分布,蟾酥碱：来自蟾酥（蟾蜍表皮腺体的分泌物，白色乳状液体，有毒。用于梅花点舌丹、一粒牙痛丸、心宝、华蟾素注射液等50余种中成药）,1.4生物碱的分布,1.5生物碱存在形式,1）游离碱少数碱性弱的生物碱一般以游离态存在：那可丁、那碎因2）盐类（以有机酸盐为主，有机酸多为酒石酸、苹果酸、草酸、乌头酸、绿原酸等；少数为无机酸盐，如盐酸小檗碱、硫酸吗啡等）3）酰胺类：秋水仙碱喜树碱,秋水仙碱,1.5生物碱在体内存在形式,4）N-氧化物：氧化苦参碱5）氮杂缩醛类：阿替生6）其它：亚胺、烯胺类-新士的宁、季胺碱、酯等,氧化苦参碱,第二节生物碱的分类及生源关系,I、生物碱的分类方法II、生物碱的分类,按植物来源分类,3.按生源结合化学骨架分类,2.按化学骨架分类,分类方法,I、生物碱的分类方法,1.按植物来源分类长春花生物碱、石蒜生物碱、黄连生物碱、苦参生物碱等黄连素：黄连、黄柏、三颗针母核不同：乌头（二萜、异喹啉）,I、生物碱的分类方法,2.按化学骨架分类,按含基核类型：如吲哚、喹啉等按整个母核类型：如萜类、甾类等,3.生物碱生源结合化学分类根据来源分为两大类七小类,来源于氨基酸（1）鸟氨酸（2）赖氨酸（3）邻氨基苯甲酸（4）苯丙氨酸/酪氨酸（5）色氨酸,来源于甲戊二羟酸（6）萜类（7）甾体,伪生物碱,I、生物碱的分类方法3.生物碱生源结合化学分类,苯丙氨酸和酪氨酸系生物碱,苯丙胺类：麻黄碱苄基四氢异喹啉类：,麻黄碱（伪麻黄碱）,罂粟碱（papaverine）,一、有机胺类二、杂环衍生物类生物碱吡咯、哌啶、托品烷类、喹啉、吖啶酮、异喹啉、吲哚、咪唑、奎唑酮、嘌呤三、萜类四、甾体五、胍盐类,II、生物碱的分类,一、有机胺类氮原子不在环上,1.代表化合物麻黄碱、伪麻黄碱,互为立体异构体，区别在于C1的构型不同。,一、有机胺类,麻黄碱R=HR=CH3伪麻黄碱(ephedrine)（pseudoephedrine）,麻黄碱+CS2+CuSO4桔红或黄色沉淀,2.代表化合物秋水仙碱,秋水仙碱(colchicine),抑制有丝分裂，毒性大,秋水仙胺(colchamine)与秋水仙碱作用相同，毒性为其1/301/40。,一、有机胺类,0.5%秋水仙胺软膏：用于皮肤癌局部外涂,杂环衍生物类生物碱常见氮杂环类生物碱基本母核类型,吡咯,四氢吡咯,咪唑,吡咯里西啶,吲哚里西啶,吲哚,哌啶,吡啶,吡嗪,莨菪烷,喹喏里西啶,嘌呤类,常见氮杂环类生物碱基本母核类型,噻嗪类,丫啶酮类,喹啉,异喹啉,常见氮杂环类生物碱基本母核类型,吗啡烷类,苄基异喹啉,原小檗碱型,小檗碱型,常见氮杂环类生物碱基本母核类型,1.简单吡咯类,2.吡咯里西啶类,二、吡咯类-来源于鸟氨酸,吡咯类1.简单吡咯类生源上关键的中间体是N-甲基吡咯亚胺盐。,红古豆碱cuscohygrine,水苏碱-益母草内盐,吡咯烷类2.吡咯里西啶类,肺动脉高压,三、哌啶类生物碱,哌啶,吡啶,吲哚里西啶,喹喏里西啶,三、哌啶类生物碱,生源上-赖氨酸,1.吡啶类烟碱：尼古丁,哌啶类生物碱,哌啶类生物碱,哌啶胡椒碱槟榔碱槟榔次碱,2.哌啶类生物碱*,2.哌啶类生物碱*,结构新颖的胆碱酯酶抑制剂。最初被用于重症肌无力和小儿麻痹症，1996年被成功开发为治疗老年性痴呆的新药。,石杉碱甲(huperzineA),哌啶类生物碱,3.吲哚里西啶类为哌啶和吡咯共用一个氮原子稠合的衍生物。分为简单吲哚里西啶和一叶萩碱两类，主要分布于大戟科一叶萩属植物中。一叶萩：活血舒筋，健脾益肾。治风湿腰痛、四肢麻木、偏瘫、阳痿、面神经麻痹、小儿麻痹后遗症一叶萩碱：中枢神经系统有兴奋作用。,哌啶类生物碱,吲哚里西啶一叶萩碱,（二）哌啶类生物碱,4.喹诺里西啶类生源上前体物为赖氨酸衍生的戊二胺。本类生物碱是由两个哌啶共用一个氮原子稠合而成的衍生物。主要分布于豆科、石松科和千屈菜科。代表性化合物如苦参中的苦参碱(matrine)、氧化苦参碱(oxymatrine)等。,苦参碱氧化苦参碱Matrineoxymatrine-肝炎,（二）哌啶类生物碱,喹诺里西啶类,四、托品烷类生物碱-来源于鸟氨酸,由莨菪烷环系的C3-醇羟基和有机酸缩合成酯。主要存在于茄科的颠茄属、曼陀罗属、莨菪属和天仙子属,莨菪烷,洋金花（蔓陀罗花、白花曼陀罗）白曼陀罗花含莨菪烷型生物碱0.12%-0.82%，其中以东莨菪碱（scopolamine）亦称天仙子碱（hyoscine）的含量较高，约占总生物碱的85%，莨菪碱次之此外，尚有阿托品（Atropine）平喘止咳；麻醉止痛；解痉止搐。用于哮喘咳嗽；脘腹冷痛；风湿痹痛；癫痫；惊风；外科麻醉。,莨菪碱（阿托品）,山莨菪碱anisodamine,东莨菪碱scopolamine,四、托品烷类生物碱,阿托品(atropine)R=H（dl）莨菪碱(hyoscyamine)R=H（l）山莨菪碱(anisodamine)R=OH,东莨菪碱(scopolamine),樟柳碱(anisodine),功能主治：用于防治乘车、船和飞机引起的眩晕、恶心和呕吐等晕动症状。不良反应：有口渴、瞳孔散大、视力模糊、嗜睡、心悸、局部潮红、定向障碍、头痛、尿潴留、便秘。,古柯碱,鉴别反应(1)Vitali反应(针对莨菪酸部分)：莨菪碱（或阿托品）、东莨菪碱等莨菪烷类生物碱分子结构中具有莨菪酸部分者,必有苄氢才可鉴别,（深紫-暗红-消失）,四、托品烷类生物碱,具有莨菪酸结构的特征定性鉴别反应是（）,A重氮化偶合反应BFeCl3试液显色反应C坂口反应DVitali反应E茚三酮反应,(2)DDL反应：过碘酸氧化乙酰丙酮缩合反应（DDL反应）：樟柳碱分子具邻二羟基结构，显黄色,黄色,四、托品烷类生物碱,奎宁（金鸡纳树皮中的抗疟有效成分，含量高达3）,奎尼丁,五、喹啉类生物碱,喜树碱及其类似物,喜树碱(camptothecin)R=H羟基喜树碱(hydroxycamptothecin)R=OH喜树碱混悬剂,五、喹啉类生物碱,六、吖啶酮类,吖啶酮类：三油柑碱（鲍氏三油柑）,吖啶酮类,萨苏林,1,简单异喹啉类：萨苏林,七、异喹啉类生物碱*（最大的一类）,（1）苄基四氢异喹啉类：为异喹啉母核1位连有苄基的一类生物碱,2苄基异喹啉类（最多）,七、异喹啉类生物碱*,罂粟碱（papaverine）,厚朴碱,（1）苄基四氢异喹啉类：,2苄基异喹啉类（最多）,七、异喹啉类生物碱*,（2）双苄基异喹啉类,为两个苄基异喹啉通过13个醚键相连接的一类生物碱。连接方式较多，故类型也较多。小檗胺（三棵针）汉防己甲素、乙素（防己）蝙蝠葛碱（北豆根）,2苄基异喹啉类,七、异喹啉类生物碱*,粉防己碱（tetrandrine）用于风湿痛、关节痛、神经痛,（2）双苄基异喹啉类,2苄基异喹啉类,七.异喹啉类生物碱*,。,防己,粉防己：防己科木防己：防己科广防己：马兜铃科异叶马兜铃（汉中防已）：马兜铃科,马兜铃酸！,（2）双苄基异喹啉类,2苄基异喹啉类,厚果唐松草碱thalicarpine,七.异喹啉类生物碱*,（3）阿朴啡类（aporphine）：是由苄基四氢异喹啉衍生物分子内脱去二个氢原子，使苯环与苯环相结合，形成了菲核,木兰碱（magnoflorine),2苄基异喹啉类,七.异喹啉类生物碱*,（3）阿朴啡类,2苄基异喹啉类,七.异喹啉类生物碱*,防己科、罂粟科吗啡、可待因（罂粟）青风藤碱（青风藤）,（4）吗啡类：属于苄基异喹啉的衍生物，又同时是菲的部分饱和衍生物。,2苄基异喹啉类,七.异喹啉类生物碱*,吗啡(morphine)R=H可待因(codeine)R=CH3,（4）吗啡类：,2苄基异喹啉类,七.异喹啉类生物碱*,（4）吗啡类,2苄基异喹啉类,青风藤碱sinomenine-防己科,七.异喹啉类生物碱*,复方甘草片：每片含甘草流浸膏粉、阿片粉4毫克、樟脑、八角茴香油、,罂粟（学名：Papaversomniferum）含吗啡、待因、罂粟碱、那可丁。学名“somniferum”的意思是“催眠”，反映出其具有麻醉性。罂粟的种子罂粟籽是重要的食物产品，其中含有对健康有益的油脂，广泛应用于世界各地的沙拉中,（5）原小檗碱和小檗碱类小檗碱类：小檗碱（黄连、黄柏）原小檗碱类：元胡索乙素（元胡）,2苄基异喹啉类,七.异喹啉类生物碱*,（5）原小檗碱和小檗碱类,2苄基异喹啉类,D,原小檗碱,七.异喹啉类生物碱*,（5）原小檗碱和小檗碱类,2苄基异喹啉类,七.异喹啉类生物碱*,轮环藤酚碱(cyclanoline),（5）原小檗碱和小檗碱类,2苄基异喹啉类,七.异喹啉类生物碱*,（6）普洛托品类含羰基的小檗碱开环,普洛托品碱,2苄基异喹啉类,七.异喹啉类生物碱*,（7）菲啶类-苯骈菲啶,血根碱(sanguinarine)：罂粟科博落回的提取物，制剂为1%血根碱可湿性粉剂，杀虫剂,2苄基异喹啉类,七.异喹啉类生物碱*,（7）菲啶类-吡咯骈菲啶,2苄基异喹啉类,石蒜全草含石蒜碱、加兰他敏（用于重症肌无力等）用于制药的原料，有祛痰、催吐、消肿止痛、利尿等效，但有大毒，宜慎用。,七.异喹啉类生物碱*,3苯乙基异喹啉类,七.异喹啉类生物碱*,三尖杉酯碱：三尖杉是我国亚热带特有植物。其叶、枝、种子及根等可提取多种植物碱，可治疗癌症、白血病-被过度利用，资源数量急剧减少，处于渐危状态。,七.异喹啉类生物碱*,吐根碱类：,含四氢异喹啉环和裂环乙烯醚萜开环的片段吐根碱：治疗阿米巴病去氢吐根碱：作用强大，毒性反应轻，已供临床使用。,八.吲哚生物碱（较多，有千余种）,是类型较多、结构较复杂、化合物数目最多的一类生物碱。主要分布于马钱科、夹竹桃科、茜草科等几十个科中。（1）简单吲哚类结构特点为只有吲哚母核，而无其它杂环，如靛青苷（蓼蓝）。,八.吲哚生物碱（较多，有千余种）,1.简单吲哚类：靛青苷（蓼蓝）,靛青苷-吲哚苷,吲哚,靛青苷水解-吲哚醇-氧化-靛蓝,靛蓝,异构体靛玉红-白血病,2.-卡波林类3.半萜吲哚：麦角新碱（麦角菌类）,八.吲哚生物碱,麦角新碱ergonovineergometrine,马来酸麦角新碱注射液治疗由于子宫收缩无力或缩复不良所致子宫出血,4.单萜吲哚类分子中具有吲哚母核和一个C9或C10的裂环番木鳖萜及其衍生物的结构单元。如萝芙木中的利血平、番木鳖中的士的宁等。,士的宁利血平(strychnine)(reserpine),八.吲哚