HER2阳性转移性乳腺癌的治疗策略ppt课件

HER2阳性转移性乳腺癌的治疗及进展,主要内容,HER-2阳性MBC的概述HER2阳性MBC的一线治疗HER2阳性MBC曲妥珠单抗治疗疾病进展后的治疗新药临床研究进展,MBC,不可治愈疾病,OS2-3年治疗策略内分泌治疗化疗靶向治疗,HER2,17-30%过表达促进细胞的增殖和存活增加PD风险,减少PFS,OS不良的预后因子,HER-2的扩增与乳腺癌的复发与生存相关,SlamonDJ.etal.Science1987,235:177182.,时间（月）,总生存概率,无疾病生存概率,HER-2无扩增（n=52）,HER-2无扩增（n=52）,HER-2无扩增（n=52）,HER-2无扩增（n=52）,HER-2扩增（5个拷贝）,HER-2扩增（5个拷贝）,HER-2扩增（2个拷贝）,HER-2扩增（2个拷贝）,曲妥珠单抗改善了HER2阳性MBC总生存,Dawoodetal2010,100,80,60,40,20,0,0,12,24,36,48,60,Timefromdiagnosis(months),HER2阳性,曲妥珠单抗(n=191)HER2阴性(n=1782)HER2阳性,不含曲妥珠单抗(n=118),Probabilityofsurvival(%),HER2,humanepidermalgrowthfactorreceptor2,如今HER2阳性MBC和HER2-阴性MBC有相当的生存结果,曲妥珠单抗单药治疗MBC的疗效,BaselgaJ,etal.SeminOncol.1999;26(4Suppl12):78-83.BaselgaJ,etal.EurJCancer.2001;37Suppl1:18-24.VogelCL,etal.Oncology.2001;61Suppl2:37-42.BaselgaJ,etal.JClinOncol.20051;23(10):2162-71.,曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌中的研究,HERANSABPB-31NCCTGN9831BCIRG006,辅助,一线,H0648gM77001USOncologyBCIRG007CHATTAnDEMRHEA,二线,NOAHaMDACCaGeparQuattro大量PhaseII研究,新辅助,H0649gGBG-26BO17929EGF104900大量PhaseII研究,EBC,MBC,手术,复发,进展,主要内容,HER-2阳性MBC的概述HER2阳性MBC的一线治疗HER2阳性MBC曲妥珠单抗治疗疾病进展后的治疗新药临床研究进展,Issues,1.一线方案的询证医学证据？2.是否可以用三联方案？3.是否可以和内分泌联合治疗HR,HER-2同时阳性的患者？,H0648g,目的：曲妥珠单抗联合化疗治疗Her-2+MBC的疗效和安全性首要终点：TTP次要终点：ORR、DR、TTF,OS中位随访时间：30个月,Slamonetal.NEnglJMed344:783-792,2001,R,HER2+(IHC2+/3+)MBC,#既往未接受过蒽环类抗生素治疗；344;78392,M77001,目的：曲妥珠单抗+多西他赛一线治疗HER2+MBC的疗效和安全性主要终点：ORR次要终点：缓解时间,TTP,TTF,OS,MichelMartyetalJClinOncol，Vol23,2005,R,HER2+(IHC3+/FISH+)MBC,联合组（N=92）多西他赛100mg/m2IV,q3W,6个周期+曲妥珠单抗4mg/kg2mg/kg,qw，至PD,单药组（N=94）多西他赛100mg/m2IV,q3W,6个周期,15,M77001:曲妥珠单抗+多西他赛较多西他赛单药显示出疗效的优势,MichelMartyetalJClinOncol，Vol23,2005,16,M77001:OS,MichelMartyetalJClinOncol，Vol23,2005,SO,17,M77001:OS,MichelMartyetalJClinOncol，Vol23,2005,18,两项关键性研究的结论,Slamon2001；Martyetal2005,19,1.哪种药物联合曲妥珠单抗有最佳的循证证据-紫杉类!,曲妥珠单抗+长春瑞滨:ORR,20,HERNATA专题JCO2010,研究设计患者特征有效性耐受性结论,NorthEuropeJCO,2011,264-271,曲妥珠单抗+长春瑞滨/曲妥珠单抗+多西他赛,p=0.67,P=0.98,Andersson,JCO2010,*2/3的患者接受30mg/mD1,D8q3w，1/3接受35mg/mD1,D8q3w,研究未能显示哪个方案更有效，但长春瑞滨联合方案的不良反应明显少,p0.0001,p=1.00,曲妥珠单抗+长春瑞滨/多西他赛,由于毒性反应而治疗中断:多西他赛20.1vs长春瑞滨6.5%(p0.001),p0.001,p=0.81,p0.001,p=0.006,p=0.003,p30天（n=107),进展或疾病进展30天以内停止H治疗（n=70),未知进展日期（n=8),研究期间无进展（n=36),H：赫赛汀,ExtraJM,etal.Oncologist.2010;15(8):799-809,主要目的：描述和更新HER2阳性MBC患者的OS7年后开始H一线治疗,2年一线患者的总生存率估计：58%,年,P0.0001,220例患者H一线治疗的7年总生存率估计是17，中位OS为2.5年,Hermine研究：曲妥珠单抗治疗进展后继续使用曲妥珠单抗的获益7年随访,E.Charles-Antoine:2011ASCO,Abstract617,HER2阳性MBC既往一线曲妥珠单抗+紫杉类或曲妥珠单抗单药或非紫杉类(n=156),GBG-26研究,vonMinckwitzetal2008,HER2,humanepidermalgrowthfactorreceptor2;MBC,metastaticbreastcancer;R,randomisation;bid,twiceaday;q21d,every21days;q3w,every3weeks,R,Trialconductedby:GBG,AGO,CEGOG,BOOG,Slovenia,DBG,CR-UK,BIG,既往使用蒽环类、紫杉烷类和曲妥珠单抗治疗以前未用过卡培他滨可测量病灶LVEF正常,拉帕替尼1250mg/dpoqd+卡培他滨2000mg/m2/dpo1-14q3wk,卡培他滨2500mg/m2/dpo第1-14天q3wk,分层病灶部位病变分期,*转移性病变必须用曲妥珠单抗治疗,n=528,随机分组,EGF100151:曲妥珠单抗治疗进展后卡培他滨拉帕替尼治疗HER2阳性MBC的随机研究,EMEAlapatinibSmPC;USlapatinibPI2007;Ryanetal2008,A中位TTP(月)患者既往都接受过紫杉类，蒽环类和曲妥珠单抗,EGF100151:曲妥珠单抗治疗进展后拉帕替尼+卡培他滨显著延长了HER2阳性MBC的TTP,1.3月,时间(周),10,0,20,40,50,60,70,80,100,30,18.3(4.2)a,23.9(5.5)a,拉帕替尼+卡培他滨卡培他滨,Hazardratio=0.72p=0.008,90,0,20,40,60,80,100,进展概率(%),GBG-26研究曲妥珠单抗一线治疗进展，换用卡培他滨继续联合曲妥珠单抗延长TTP,vonMinckwitzetal2007,曲妥珠单抗+卡培他滨,卡培他滨,TTP概率,24.3(5.6)a,36.9(8.5)a,120,10,0,20,40,50,60,70,80,100,30,90,110,时间(周),a中位随访时间:11.8月,1.00.80.60.40.20,联合赫赛汀治疗，无进展生存时间更具优势,HR0.69,P=0.03,GBG-26：联合曲妥珠单抗改善总生存,7477,6668,5059,3347,2127,1015,86,31,21,20.4a,HR=0.76(双侧检验p=0.26;单侧检验p=0.13),25.5a,a中位生存月,vonMinckwitzGetal.JClinOncol(2008;26:abs1025.,曲妥珠单抗+卡培他滨,卡培他滨,0,1.00.80.60.40.20,10,20,30,40,自第一次进展起时间(月),OS概率,研究结果显示，患者一线都使用赫赛汀治疗，即时在疾病进展后，换用化疗药物继续联合使用，仍然长期有效。,拉帕替尼1000mgqd+继续曲妥珠单抗2mg/kgqw(n=148),HER2阳性MBC(FISH)既往曲妥珠单抗为基础的方案治疗后进展(priorchemo/Herceptintherapies=4-5/3),拉帕替尼1500mgqd(n=148),R,EGF104900:曲妥珠单抗治疗进展后拉帕替尼曲妥珠单抗治疗HER2阳性MBC的随机研究,OShaughnessyetal2008,PD4周后交叉(73pts),主要终点:无进展生存(PFS),PFS概率,0,10,20,30,40,自随机后时间,周,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,50,60,患者人数,148148,7353,4221,2713,85,20,曲妥珠单抗+拉帕替尼拉帕替尼HR=0.73;p=0.008,OShaughnessyetal2008,12.0,8.1,EGF104900:一线曲妥珠单抗治疗进展后曲妥珠单抗+拉帕替尼显著延长PFS,Blackwelletal2010,a中位OS(月),时间(月),148148,8865,4328,1,2513,6447,121102,生存概率(%),0,20,40,60,80,100,0,10,20,25,5,15,30,35,14.0a,9.5a,曲妥珠单抗+拉帕替尼(n=146)拉帕替尼(n=145),Hazardratio=0.74p=0.026,NotwithinEMEA-approvedindicationforHerceptin,EGF104900:一线曲妥珠单抗治疗进展后曲妥珠单抗+拉帕替尼显著延长OS,T-DM1,Emtansine释放,抑制微管聚合,细胞内摄,HER2,LoRussoPM,etal.ClinCancerRes2011.,T-DM1,溶酶体,细胞核,EMILIA研究设计,分层因素:全球范围,MBC或不可手术的LABC既往化疗次数,出现内脏转移主要终点:独立评审的PFS,OS,及安全性次要终点:研究者评估的PFS,ORR,缓解时间,症状进展时间,1:1,HER2+(central)局部晚期或转移性乳腺癌(N=980)既往紫杉类和曲妥珠单抗治疗转移性乳腺癌治疗后疾病进展或辅助治疗6个月内的疾病进展,PD,T-DM13.6mg/kgq3wIV,卡培他滨1000mg/m2口服bid,days114,q3w+拉帕替尼1250mg/day口服qd,PD,HER2阳性乳腺癌的新药,ADC,antibody-drugconjugate;T-DM1,trastuzumabDM1;PI3K,phosphoinositide3-kinase;EGFR,epidermalgrowthfactorreceptor;mTOR,mammaliantargetofrapamycin;HSP,heat-shockprotein;VEGF,vascularendothelialgrowthfactor,PertuzumabMonoclonalantibodythatinhibitsdimerisationofHER2,T-DM1Trastuzumab-basedADCdeliveringcytotoxicdrug(DM1)specificallytoHER2-positivetumourcells,egGDC0941SmallmoleculeselectivelybindingPI3KisoformstoinhibitthePI3K/Aktsignallingpathway,LapatinibReversibleinhibitorofEGFRandHER2tyrosinekinase,egNeratinibIrreversibleinhibitorofEGFR,HER2andHER4tyrosinekinase,egEverolimusSmallmoleculeinhibitingmTORsignaltransduction,egTanespimycinAntineoplasticantibioticinhibitingHSP90,egBevacizumabMonoclonalantibodyinhibitingVEGF,HER2dimerisationinhibitor,PI3Kinhibitors,Tyrosinekinaseinhibitors,mTORinhibitors,HSP90inhibitors,VEGFreceptorinh