糖尿病口服药物治疗

糖尿病口服药物治疗,北京大学第一医院海浪白云,2型糖尿病：发展中的严重问题,严重进展性疾病两大主要发病机制：胰岛素抵抗-细胞功能衰竭占全球糖尿病患者的90%常伴随有严重微血管和大血管合并症给患者带来严重的疾病负担给社会带来严重的经济负担,Definition,DiagnosisandClassificationofDiabetesMellitusanditsComplications.WorldHealthOrganization,1999.DiabetesMellitus.FactSheetNo138.WorldHealthOrganization,2002.,更新糖尿病治疗目标概念：由单纯强调血糖控制全面治疗糖尿病病人的心血管危险因素DCCT证明控制高血糖可减少糖尿病微血管病变UKPDS及一系列后UKPDS临床试验证明：必须全面控制以T2DM-胰岛素抵抗为中心的代谢异常，即代谢综合征,糖尿病危险因素的全面控制,危险因素控制目标HbA1c1.0mmol/l(39mg/dl),糖尿病治疗现状,50%未被诊断接受正确治疗的病人仅占2/3GHbA1c7%:10%GHbA1c9%:50%,口服降糖药和胰岛素治疗情况,欧洲：过去胰岛素治疗：35%目前胰岛素治疗：25%美国药物治疗比例：病史20年37%,高血糖发生机制,胰腺,胰岛素分泌受损,葡萄糖,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉脂肪,Glucose(G),Adiposetissue,Gut,Stomach,Liver,Sulphonylureasandmeglitinides,Thiazolidinediones,Biguanides,Muscle,Pancreas,Insulin,AdaptedfromKobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S3240;NattrassM,BaileyCJ.BaillieresBestPractResClinEndocrinolMetab1999;13:30929.,a-glucosidaseinhibitorsGLP-1RagonistsDPP-4inhibitor,口服抗糖尿病药物作用位点,口服降糖药分类,磺脲类胰岛素促泌剂第一代：氯磺丙脲第二代：格列本脲、格列喹酮、格列齐特、格列吡嗪新一代：格列美脲非磺脲类胰岛素促泌剂（格列奈类）：氯茴苯酸衍生物：瑞格列奈苯丙氨酸衍生物：那格列奈双胍类：二甲双胍-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、伏格列波糖胰岛素增敏剂（噻唑烷酮类）：吡格列酮、罗格列酮GLP-1（胰高糖素样多肽-1）相关药物：Exenatide(Byetta)Sitagliptin(Januvia),口服药物分类,胰岛素促泌剂磺脲类格列奈类胰岛素增效剂双胍类噻唑烷酮类胃肠道血糖调节剂-糖苷酶抑制剂GLP-1R兴奋剂和DPP-4抑制剂,磺脲类药物的作用机制,磺脲类药物与细胞膜结合，影响钾离子通道钾离子外流受阻，细胞去极化钙离子内流钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜，并释放胰岛素,葡萄糖,ATP敏感的K+通道关闭,GLUT-2,胰岛素,Ca2+通道开放,胰岛素,葡萄糖,6-磷酸葡萄糖,葡萄糖激酶,去极化,细胞排颗粒作用,颗粒转位,K+通道关闭,糖酵解,K+,ATP,去极化,K+,磺脲类药物,磺脲类药物的受体,磺脲类降糖药,适应症：单纯饮食不能控制的2型糖尿病病人禁忌症：1型及胰岛功能不全者禁用肝肾功能异常禁用磺胺类药物过敏者慎用服用方法：餐前30分钟服用，每日13次,磺脲类药物种类及特点,剂量半衰期作用持续最大剂量代谢产物(mg)(小时)时间(小时)(mg)第一代甲磺丁脲5004-56-103000弱活性氯磺丙脲1003624-72500强活性第二代格列吡嗪52-416-2430无活性格列本脲2.510-1616-2415中度活性格列齐特8010-1224320无活性格列喹酮301-28180无活性,磺脲类降糖药单独应用疗效,平均空腹血糖下降5070mg/dl平均GHbA1c下降1.01.5%,磺脲类药物的不良反应,低血糖：最常见、严重消化道不适：1-3皮肤及血液学反应：200-300mg/dl时，较大剂量开始，随血糖下降逐渐减少用量。注意监测血糖（SMCBG），避免低血糖事件。,磺脲类降糖药物使用比较,短效作用：降餐后血糖为主格列喹酮、格列吡嗪。中长效作用：同时降餐后和空腹血糖优降糖、达美康、格列吡嗪控释片、格列美脲等。,磺脲类药物的选药原则,老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类（格列吡嗪、格列喹酮）病程较长，空腹血糖较高的2型糖尿病可选用中-长效类药物（格列吡嗪控释片、格列美脲、格列齐特）轻-中度肾功能不全患者可选用格列喹酮,磺脲类药物失效,磺脲药物原发性失效：大约10%的糖尿病患者在开始使用磺脲药物治疗时血糖不能控制（FPG250mg/dl,或FPG下降1.4mg/dl；严重心功能衰竭；肝功能损害或酗酒者；缺氧性疾病；静脉使用造影剂当天。,胃肠道反应-多发生在服药早期-轻度、短暂、自限-与食物同服可减轻,维生素B12吸收减少-长期治疗产生,无显著临床意义,乳酸酸中毒-发生率极低，仅为0.03/年-多发生在有肾功能损害的患者中-当排除有禁忌征的病人时，发生率接近于零,二甲双胍的不良反应,双胍类降糖药禁忌症,肾功能不全Scr1.4mg/dl；严重心功能衰竭；肝功能损害或酗酒者；缺氧性疾病；静脉使用造影剂当天。,二甲双胍：对心血管危险因素的益处,高血糖下降50-70mg/dl；胰岛素抵抗改善15-30%；甘油三酯下降20%；胆固醇下降5-8%；体重下降或不增加；纤溶缺陷改善。,二甲双胍单独应用的降糖作用,空腹血糖下降5070mg/dl糖化血红蛋白下降1.01.5%,-葡萄糖酐酶抑制剂,作用机制：抑制小肠上皮细胞的葡萄糖酐酶，抑制或减少饮食中碳水化合物吸收，降低餐后血糖。药物：阿卡波糖（拜糖平）：不溶性伏格列波糖（倍欣）：水溶性,a-糖苷酶抑制剂的作用机理,正常糖吸收的模式,糖吸收延迟的模式,十二指肠,空肠,回肠,大肠,十二指肠,空肠,回肠,大肠,快速的消化吸收,缓慢的消化吸收,糖,糖,饭后血糖不升得过高且不残留糖质而完全吸收,血糖,血糖,饭后急骤的血糖升高,时间,时间,a-糖苷酶抑制剂的作用机理,糖吸收障碍的模式,十二指肠,空肠,回肠,大肠,未吸收的糖,糖,由于肠内细菌的分解,产生二氧化碳(CO2)气体产生氧气(02)产生有机酸PH降低,渗透压增高水份贮留,排气、腹部鼓胀、腹泻,时间,-葡萄糖苷酶抑制剂,作用机制抑制小肠-葡萄糖苷酶，延迟葡萄糖的吸收药物：阿卡波糖(Acarbose)、米格列醇(Miglitol)、伏格列波糖(Voglibose)和乙格列酯(Emiglitate)等可单独或与其他口服降糖药单独使用能拉平餐后血糖高峰继而降低空腹血糖水平适用于以餐后血糖增高为主，空腹血糖轻中度增高的患者,葡萄糖酐酶抑制剂,适应症2型糖尿病，单用或与其它降糖药合用尤其适合餐后血糖升高的老年人副作用：胃肠道反应：腹胀、排气、腹泻偶见转氨酶升高使用方法：50-100mgt.I.d,餐时服用小剂量起始，减少胃肠道反应,葡萄糖酐酶抑制剂单独应用的降糖效果,空腹血糖下降20-35mg/dl;餐后血糖下降50mg/dl;糖化血红蛋白降低0.6-1.0%,胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类降糖药）,作用机制：刺激细胞核过氧化物酶增殖激活受体（PPAR-），增加胰岛素的利用；降血脂，改善胰岛素抵抗。药物：吡格列酮、罗格列酮,噻唑烷二酮类降糖药适应症,与磺脲类和双胍类降糖药合用（三联）；大剂量应用胰岛素者，减少胰岛素用量；与磺脲类降糖药合用；与双胍类降糖药合用；单独应用。,噻唑烷二酮类降糖药单独应用的降糖效果,空腹血糖下降40-70mg/dl糖化血红蛋白降低1.0-1.5%,噻唑烷二酮类降糖药,起始剂量：Actos30mg/天；Avandia4mg/天4周显效，8-12周达到最大疗效8-12周后增加剂量（肝功能检查正常）最大剂量：Actos45mg/天；Avandia8mg/天定期检查肝功能监测血红蛋白、体重和水肿情况,文迪雅:单药治疗用药的长期疗效GHbA1c,完成30个月治疗的病人,n=171,Dataonfile.SmithKlineBeecham,非磺脲类胰岛素促泌剂（格列奈类）,作用特点：促进胰岛素分泌，作用快而短暂；快速降低餐后血糖；减少食物吸收后的低血糖反应。药物：苯甲酸衍生物：Repaglinide氨基酸衍生物：Nateglinide,诺合龙在细胞膜的结合位点,ATP,ADP,关闭,诺合龙结合位点,磺脲类药物结合位点,K+,K+,Ca+,Ca+,基线=1周,胰岛素AUC从基线的变化(012小时)p0.05格列本脲及那格列奈与安慰剂比较p6.5%,开始二甲双胍治疗,加用磺脲类药物治疗,开始磺脲类药物及/或二甲双胍治疗,采用一天一次磺脲类药物以改善依从性或采用格列奈类以适应生活方式的灵活性,OA3,OA2,初始单药治疗,常用一线基础药磺脲类：胰岛素缺乏患者双胍类：超重或高脂血症患者其它可选择药物：糖苷酶抑制剂：餐后高血糖或老年患者苯茴酸类：长效磺脲类药物引起低血糖危险者格列酮类：重度肥胖和糖尿病史较短者,初始单药治疗（2）,新诊断的肥胖患者有/无血脂异常患者：首选双胍类药物或噻唑烷二酮类药物FBG250mg/dl，可选磺脲类作为一线药物消瘦的老年患者：小剂量短效磺脲类药物；非肥胖年轻患者：磺脲类或双胍类但血糖持续200-300mg/dl时，应警惕LADA，考虑胰岛素治疗长期严重高血糖患者：短期胰岛素治疗开始大剂量磺脲类药物治疗，监测血糖，及时调整剂量伴有肝肾功能异常患者：胰岛素,根据体重和血胰岛素水平肥胖及高胰岛素者：二甲双胍、STZ或阿卡波糖；体重接近正常或超标不太多、并且胰岛素水平不高：磺脲类、二甲双胍、阿卡波糖；消瘦、空腹及餐后胰岛素皆低者：胰岛素。,2型糖尿病口服降血糖药的选择,根据血糖升高的程度270-300mg/dl，高血糖症状明显：早期采用胰岛素治疗，高血糖控制后，改用OHA250mg/dl，高血糖症状不重者，选用OHA空腹及餐后血糖皆高：磺脲或二甲双胍餐后高血糖为主者：糖苷酶抑制剂、格列奈类,2型糖尿病口服降血糖药的选择,2型糖尿病口服降血糖药的选择,根据患者肝肾功能肝功能不全者特别禁忌噻唑烷二酮类肾功能不全者禁用二甲双胍轻度肾功能不全者可选择格列喹酮、瑞格列奈，中重度肝、肾功能不全者选择胰岛素,UKPDS各种不同治疗的HbA1C水平,年,HbA1c,单纯饮食控制氯磺丙脲格列本脲胰岛素二甲双胍,单一治疗的有效率UKPDS3年、6年和9年随访,HbA1C8%的病人（%）,肥胖的病人二甲双胍的作用与格列苯脲(优降糖)相似,0,10,20,30,40,50,60,3,6,9,格列本脲,氯磺丙脲,胰岛素,饮食,年,年,年,CullCA等，16届IDF大会摘要。DiabetologiaSupplement,1997.Abstract1366,UKPDS:2型糖尿病单一药物疗效,单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例3年半数6年35-38%9年6-21%结论：单一药物治疗效逐年减退。早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要,Diet,糖尿病病程,7,6,9,8,HbA1c(%),10,积极的血糖控制：尽早药物治疗、尽早联合治疗,可供选择的联合口服药物,磺脲类,二甲双胍,餐时血糖调节剂剂,噻唑烷二酮,糖苷酶抑制剂,阿卡波糖伏格列波糖,罗格列酮吡格列酮,格列吡嗪格列奇特格列美脲格列苯脲,瑞格列奈那格列奈,第二步,第三步,第一步,生活方式干预+二甲双胍,胰岛素强化+二甲双胍+/-格列酮类,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,加基础胰岛素最有效,加基础胰岛素或胰岛素强化,EASD/ADA最新专家共识,生活方式干预的作用,增加糖尿病发生危险的环境因素主要为导致肥胖的营养过剩及久坐不动的生活方式成功的生活方式干预与以下因素有关开始干预时的空腹血糖水平体重的减轻程度,DIABETESCARE.2006;29(8):1965,生活方式干预不能长期有效地控制血糖,体重的重新增加限制了生活方式干预长期有效地控制血糖生活方式干预，除了长期坚持存在困难外，也会带来一些不良作用细胞功能随着2型糖尿病的进展而进行性衰退，大多数病人需要增加药物治疗,DIABETESCARE.2006;29(8):1965,进行性的细胞功能下降和血糖控制,虚线表示随访10年的病人，实线表示研究入选的所有病人,从随机化开始计算年,平均HbA1c(%),Adaptedfrom:UKPDSStudyGroup1998,推荐：口服药物（二甲双胍）与生活方式干预一起作为起始治疗,ADA/EASD专家组已经认识到：生活方式干预不能长期有效地控制血糖生活方式干预不能长期使体重减轻，出现减重后体重再次增加2型糖尿病是个进展性的疾病，细胞功能在进行性衰退,DIABETESCARE.2006;29(8):1965,口服降血糖药的联合应用,联合治疗理论基础单一药物治疗疗效逐年减退,长期效果差联合治疗的目的改善糖代谢,长期良好的血糖控制保护B细胞功能,延缓其衰退减轻胰岛素抵抗延缓,减少并发症的发生和死亡,EASD/ADA最新专家共识,EASD/ADA一致推荐：患者在一开始就使用二甲双胍（格华止），与生活干预一起作为确诊后的第一步治疗之后，可以根据HbA1c的变化情况，在第一步治疗的基础上加入胰岛素、磺脲类或格列酮药物等其他药物作为第二步联合治疗，但究竟加用哪种药物最佳，尚无定论,联合用药的考虑,不同作用机制的药物联合具有更大的协同作用胰岛素联合二甲双胍或TZD在降糖方面疗效特别突出，但胰岛素联合TZDs（欧盟未认可）须考虑液体潴留问题TZDs和二甲双胍联用也有相加作用,DIABETESCARE.2006;29(8):1969,在起始治疗基础上的增加用药,除了胰岛素、磺脲类和TZDs外，专家组并没有特别推荐药物格列奈类、-糖苷酶抑制剂不在推荐之列，是因为它们:降糖效力较弱，临床数据较少，价格昂贵但这些药物对某些病人还是合适的选择,DIABETESCARE.2006;29(8):1968-1969,口服降血糖药的联合应用原则,单一药物不能满意控制血糖不同作用机理的药物可以联合,扬长避短一般联合应用2种药物,必要时可用3种药物考虑费用-效果因素,Owensetal,1990,生理性的胰岛素分泌模式及与血糖的关系,PolonskyKSetal.NEnglJMed.1988;318:1231-1239,0600,0600,Timeofday,20,40,60,80,100,B,L,D,正常的日间胰岛素分泌曲线,B=breakfast;L=lunch;D=dinner,U/mL,2型糖尿病患者普遍存在胰岛素分泌模式异常,FPG18mmol/l,正常人,0.40,1.00,0.80,0.60,胰岛素平均浓度(nmol/l),0.20,0,30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,时间(分钟),CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1994;26:177,2型糖尿患者,AdaptedfromRiddleMC.DiabetesCare.1990;13:676-686.,正常人和糖尿病患者24小时血糖变化,300,200,100,0,血浆葡萄糖(mg/dL),餐时血糖升高,正常,空腹高血糖,TimeofDay,0600,1200,1800,2400,0600,24-HourGlucose,AdaptedfromRiddleMC.DiabetesCare.1990;13:676-686.,基础-餐时治疗:空腹,餐后血糖,300,200,100,0,血浆葡萄糖(mg/dL),餐后高血糖,正常,空腹高血糖,TimeofDay,0600,1200,1800,2400,0600,24-HourGlucose,餐时治疗,基础治疗,基础-餐时胰岛素治疗的定义,此种治疗方案的目的是模拟生理性胰岛素分泌。基础胰岛素长效胰岛素控制基础血糖(FPG)餐时胰岛素短效胰岛素控制餐时血糖,Timeofday,20,40,60,80,100,B,L,D,应用胰岛素类似物进行基础餐时胰岛素治疗,B=breakfast;L=lunch;D=dinner,Glargine或胰岛素泵,Lispro或Aspart,正常分泌,U/mL,基础+餐时治疗的逻辑,基础(胰岛素增敏剂类似于长效胰岛素)+餐时(-细胞增强剂类似于短效胰岛素)胰岛素增敏剂：增加基础胰岛素作用二甲双胍和/或噻唑烷二酮-细胞增强剂每日一次:长效磺脲类药物(格列本脲、格列美脲、格列吡嗪控释片等)随餐服用：那格列奈,瑞格列奈作用于胃肠道的药物,2型糖尿病治疗主要针对空腹血糖的处方,饮食和运动是治疗的基石药物治疗:常需多药联合治疗口服药:磺脲类二甲双胍噻唑烷二酮如果口服药物治疗失败，加用睡前NPH胰岛素或基础胰岛素；如果需要将胰岛素治疗增至bid,tid,qid.,短效胰岛素Lispro,Aspart,Glulisine苯丙氨酸衍生物那格列奈氯茴苯酸衍生物瑞格列奈磺脲类降糖药a-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖,米格列醇GLP-1相关药物,2型糖尿病的治疗针对餐后血糖的处方,2型糖尿病基础餐时治疗的选择