研发成功的天然药物实例-青蒿素类PPT课件

1,.,马建苹,TelO)E-mail:majp326,青蒿素类化合物的研究进展,2,.,青蒿素及其药用价值,青蒿：菊科植物黄花蒿ArtemisiaannuaL.的干燥地上部分大部分地区有分布清热解暑，除蒸，截疟。用于暑邪发热，阴虚发热，夜热早凉，骨蒸劳热，疟疾寒热，湿热黄疸。2000年前已作为药物使用，长沙马王堆出土文物五十二病方治疗痔疮1500年前，晋朝葛洪肘后备急方“青蒿一握，以水二升渍，尽服之”本草纲目中也有记载20世纪60年代江苏高邮流行用青蒿汤治疗疟疾,3,.,青蒿含有的化学成分,(1)挥发油,青蒿酮,异青蒿酮,月桂烯,柠檬烯,-蒎烯,樟脑,-甜没药烯,-杜松油烯,4,.,(2)倍半萜内酯类,青蒿素，artemisinin,氢化青蒿素，hydroartemisinin,黄花蒿内酯，annulide,青蒿含有的化学成分,青蒿酸，artemisicacid,青蒿酸甲酯，methylartemisinate,5,.,(3)香豆素类,东莨菪素,滨蒿素,青蒿含有的化学成分,6,.,(4)黄酮类,中国蓟醇，cirsilineol,去甲中国蓟醇，cirsiliol,泽兰黄素，eupatorin,鼠李素，rhamnetin,山萘酚，kaempferol,槲皮素，quercetin,木犀草素，luteolin,青蒿含有的化学成分,7,.,青蒿素的发现和结构测定,青蒿水、醇或苯提取物不显示抗疟活性70年代初，中国中医研究院中药研究所乙醚山东省中医药研究所丙酮云南省药物研究所石油醚三家研究机构几乎同一期间提取得到青蒿素根据元素分析、质谱、核磁共振谱推断相对分子质量282、分子式为C15H22O5，属倍半萜类化合物,青蒿素，artemisinin,8,.,1975年，鹰爪甲素（yingzhuasuA）含有过氧基团的结构被测定,鹰爪甲素（yingzhuasuA）,9,.,1976年，中国科学院生物物理研究所用X射线晶体衍射法确证了结构,10,.,青蒿素的反应和合成研究,青蒿素的还原反应,青蒿素的电化学还原反应,由强还原剂氢化铝锂参与的青蒿素还原反应,11,.,青蒿素的反应和合成研究,青蒿素的还原反应,青蒿素的还原反应,12,.,青蒿素的反应和合成研究,青蒿素的酸性降解反应,青蒿素在冰乙酸和浓硫酸混合物中的反应,13,.,青蒿素的反应和合成研究,青蒿素的酸性降解反应,甲醇参与的青蒿素酸性降解反应,14,.,青蒿素的反应和合成研究,青蒿素的其他反应,青蒿素的碱性降解反应和热分解反应,15,.,青蒿素的反应和合成研究,青蒿素的生物转化,Nocardiacorallinaz,Penicilliamchrysogenum,Mucorpolymorphosporus,Aspergillusniger,Cunninghamellaechinulata,16,.,青蒿素的化学合成及生物合成,青蒿素的化学合成,17,.,乙烯基硅烷和臭氧反应获得过氧基团的反应,新方法、新路线的出现仍然是青蒿素研究所期待的！,18,.,青蒿素的生物合成,青蒿素的生物合成,19,.,青蒿素衍生物和类似物的合成研究,醚类、羧酸酯类和碳酸酯类青蒿素衍生物,20,.,C12的衍生物,O-苷类,N-苷类,C-苷类,21,.,O-苷类,青蒿素的两个新的碳酸酯类衍生物,化合物36的抗疟活性不如蒿甲醚，而化合物37的活性很高化合物37的抗疟效果超过了蒿甲醚，还具有预防和治疗血吸虫病的作用,22,.,O-苷类,12-二氢青蒿素的芳香醚的合成,23,.,N-苷类,青蒿素的N-苷类衍生物的合成,24,.,C-苷类,12-烯丙基脱羰青蒿素及其类似物的合成,25,.,C-苷类,12-乙醇基脱羰青蒿素及其醚和酯的衍生物合成,26,.,C-苷类,由12-F-脱羰青蒿素开始合成C-苷类衍生物,27,.,C-苷类,亲电试剂与芳香烃在催化条件下生成C-苷类衍生物,28,.,C-苷类,制备C-苷的新合成路线,29,.,C-苷类,含F的C-苷类化合物的合成,30,.,水溶性青蒿素衍生物,酸性青蒿素类衍生物,两种酸性青蒿素衍生物,31,.,水溶性青蒿素衍生物,酸性青蒿素类衍生物,青蒿琥酯和蒿苄醚酸的12位碳-碳键的类似物的合成,32,.,水溶性青蒿素衍生物,碱性青蒿素类衍生物,几种含氨基的青蒿素类化合物,33,.,水溶性青蒿素衍生物,碱性青蒿素类衍生物,国外报道的青蒿素类化合物,34,.,C13的衍生物,C3位和C13位青蒿素衍生物合成,13-取代脱羰青蒿素的合成,35,.,C4的衍生物,C4的青蒿素衍生物,36,.,内酰胺类化合物,N-烷基氮杂青蒿素和N-烷基氮杂脱氧青蒿素的合成,37,.,碳杂青蒿素类似物,碳杂青蒿素类似物,38,.,其他类型,其他类型的青蒿素衍生物和类似物,39,.,含有甾体骨架的青蒿素衍生物和类似物,其他类型的青蒿素衍生物和类似物,40,.,二聚物与三聚物,12位碳-碳键相接的双分子青蒿素,41,.,二聚物与三聚物,青蒿素的二聚、三聚、四聚衍生物的合成,42,.,青蒿素结构的简化物,三恶烷类（1,2,4-trioxanes）,部分活性较好的三恶烷类化合物,43,.,青蒿素结构的简化物,四恶烷类（1,2,4,5-tetraoxanes）,部分四恶烷类化合物的化学结构式,44,.,青蒿素结构的简化物,环状过氧化合物,部分环状过氧化合物,45,.,青蒿素结构的简化物,臭氧化合物,双螺环取代的臭氧化合物,46,.,青蒿素类化合物的抗疟药理研究和临床研究进展,青蒿素类化合物的抗疟药理研究青蒿素水悬剂口服疗效较差水悬剂肌注效价提高2.5倍水悬剂静注效价提高12倍蒿甲醚油溶液肌注效价提高52倍最高青蒿琥酯钠盐水溶液肌注效价提高15倍青蒿琥酯钠盐水溶液静注效价提高8倍杀虫速度最快研究表明青蒿素对红内期以裂殖子形式存在的疟原虫有强大的杀灭作用，对红前期、红外期的原虫几乎无效动物试验（鼠和猴）和临床上发现青蒿素类对配子体有作用,47,.,青蒿素类化合物的抗疟药理研究和临床研究进展,青蒿素类化合物的毒性20世纪90年代初，美国研发蒿乙醚时，存在剂量依赖的神经毒性，主要是脑干神经核的损伤，最易受损是橄榄核核斜方体核蒿甲醚蒿乙醚二氢青蒿素青蒿素，青蒿琥酯中国，临床前毒性研究，高剂量时抑制动物的造血系统和损伤胃、肠、肝等长期、大规模的临床应用中，未见明显毒性生殖毒性实验研究，有明显的胚胎毒性，可使早期胚胎吸收或死亡，对存活胚胎无致畸作用,48,.,青蒿素类化合物的抗疟药理研究和临床研究进展,青蒿素类药物治疗疟疾的临床研究疟原虫产生抗药性的速度几乎超过了人类创制新药的速度，合理使用1998年在法国举行会议，总结在东南亚、非洲的大量临床验证工作蒿甲醚油针剂、胶囊蒿乙醚油针剂青蒿琥酯的片剂、栓剂、水针剂二氢青蒿素片剂青蒿素类复方如蒿甲醚苯芴醇，蒿甲醚甲氟喹等与奎宁和甲氟喹相比，杀虫速度快，退烧快，副反应少，耐受性良好,49,.,青蒿素类化合物的抗疟药理研究和临床研究进展,恶性疟原虫对青蒿素类药物的敏感性测定氯喹被大规模使用20余年后出现了抗性甲氟喹上市几年，就不能治病新型青蒿素类抗疟药目前未发现抗青蒿素药物的疟原虫株生成个别地区的恶性疟原虫对青蒿素类药物的敏感性有所下降,50,.,青蒿素类化合物的其他生物活性和医疗用途,抗其他寄生虫病预防血吸虫病焦虫病肺吸虫病利什曼原虫病和其他治疗艾