受体与心力衰竭

3受体与心力衰竭廖宇（），刘鑫星（），林斐（），苑绪光（），李丹（）基础医学院05级口腔班摘要哺乳类动物心肌细胞中存在3受体，3受体主要通过抑制性G蛋白(Gi)-内皮型一氧化氮合酶(eNOS)-环磷酸鸟苷(cGMP)-蛋白激酶G(PKG)通路介导心肌的负性肌力作用。3受体的表达在衰竭心脏比非衰竭心脏中明显增高，心力衰竭时, 3受体信号转导通路发生改变,参与调节心肌舒缩功能、心室重构等发生病理生理学变化。衰竭心脏1受体水平下降以及3受体水平增高，可以导致心功能降低。关键词3受体，心力衰竭，负性肌力，心室重构3肾上腺素受体由2228个氨基酸残基构成, 包括3个环的胞内区、7次跨膜区和3个环的胞外区，是受体的一个亚型，与1和2受体同属G蛋白耦联7次跨膜受体。3受体存在脂肪、肠道和肺组织中,可以参与脂解反应和能量调节,另外也表达在心肌细胞表面。一3受体对心力衰竭的作用心肌细胞3受体的主要作用是兴奋时为负性肌力的作用,特别是在心力衰竭时3受体介导的转导通路发生明显的变化。心力衰竭是许多心血管疾病最常见的死亡原因，受体阻滞剂能明显减轻本病症状并提高生存率，但临床上并非所有病人都能从中受益。究其原因，可能是由于仅对1、2受体有选择性，3受体通路未阻断，造成心衰加重。因此，如果能够明确3受体的作用机制，同时阻断3受体信号通路，可能会更明显地改善本病的预后。在李为民等的“3受体激动剂对衰竭心脏和心肌细胞功能影响”实验中，对衰竭心脏和非衰竭心脏1、2、3受体同时进行基因和蛋白质水平进行了检测，研究人员明确了三者在正常及衰竭心脏的比值，并确定了三者在心衰中的关系，证实3受体与细胞凋亡及各种细胞因子间的内在联系。1受体可以通过Gs-AC-cAMP-蛋白激酶A信号转导通路介导心脏正性肌力的作用,与之不同的是，PTX (Gi蛋白抑制剂)通过阻断3受体激动剂，对介导心室肌组织产生负性变力效应。而通过研究证实,1受体是通过一氧化氮环鸟苷酸(NO2cGMP)途径实现其功能的，而3受体通过与Gi蛋白耦联激活内皮皮型一氧化氮合成酶( endothelial nitri coxide synthase, eNOS),使NO产生增加, NO又通过激活可溶性鸟苷酸环化酶使得cGMP增加,cGMP通过蛋白激酶G磷酸L型Ca2 +通道或是肌原蛋白介导负性肌力。二心力衰竭发生时3受体的变化及影响13受体与心室重构在参与心肌重塑方面，肿瘤坏死因子和血管紧张素是非常重要的因子，同时内皮素1有类似生长因子的作用,可促进心肌细胞的增殖,参与心肌重构。在一项实验研究中，给予心力衰竭的大鼠3受体激动剂2周后,血浆中的内皮素1在各时间点均明显升高，且随着观察时间的延长，其浓度逐渐增加；血浆中的肿瘤坏死因子和血管紧张素也明显增高，这些变化与3受体激动剂激活了交感神经系统和肾素血管紧张素系统刺激血管紧张素和内皮素1释放有关。23受体会发生上调交感神经系统活性增高，导致心脏1受体和2受体表达减少，从而这两种受体受激动剂的反应性减弱，导致兴奋-收缩脱耦联，而此时3受体的表达却发生上调。研究证实，衰竭心脏的3受体较正常心脏表达上调23倍，与之耦联的Gi蛋白表达上调，另外，交感神经释放的去甲肾上腺素与3受体有较高的亲和力，加之激活的3受体所需儿茶酚胺的浓度高于激活1受体和2受体所需的浓度。正是由于相反的改变和负性肌力的效应,3受体在心力衰竭发展过程中发挥重要的调节作用。33受体介导转导通路改变在心力衰竭的大鼠中证实了心肌的eNOS的mRNA 和蛋白表达水平以及心肌cGMP含量较正常组有明显的升高。在正常心肌组给予3受体激动剂BRL可以引起剂量依赖性钙离子流的降低21% ,同样剂量在心力衰竭组可引起31%的降低；同时有1受体和2受体阻断剂纳多洛尔的心力衰竭大鼠也可引起与后者同样的抑制。BRL37344抑制效应可以被3受体阻滞剂L2748、337和NOS抑制剂阻断, 也可以被PTX(Gi抑制剂)预防。三治疗心力衰竭时，3受体被高浓度儿茶酚胺激活，左室的收缩和舒张功能会进一步被抑制晚期3受体介导的负性变力作用成为促进心功能恶化的不利因素。3受体阻滞剂( 例如卡维洛尔)，使心力衰竭时的3受体和cGMP等的表达水平降低，从而改善心脏的舒缩功能，减弱心室重构的发生。参考文献：1PTEN/磷脂酰肌醇3激酶通路在心力衰竭患者心肌重构中的信号传导作用 杨永健，朱文玲，张鑫，周兴文，祝之明 中华医学杂志2005年5月11日第85卷第17期23肾上腺素能受体阻断剂对心力衰竭大鼠心功能及内皮型一氧化氮合酶表达的影响 甘润韬，李为民，王旭，吴双，孔一慧 中华危重病急救医学2007年11月第19卷第11期32受体阻断药治疗慢性心力衰竭的新进展朱岫方，秦红兵 医学理论与实践2008年第21卷第1期43受体激动剂BRL 促进大鼠心力衰竭及可能的作用机制田颖，李为民，孔一慧. 基础医学与临床, 2005, 25 ( 6) :5心力衰竭患者心肌组织1、2、3受体mRNA表达改变与心功能的关系李振魁，祝善俊，于林君，田颖，周裔忠，王江 中华心血管病杂志2005年4月第33卷第4 期63-Adrenoceptors in the cardiovascular system:Putative roles in human pathologies Bertrand Rozec, Chantal Gauthier Pharmacology & Therapeutics 111 (2006) 652673,73-Adrenoceptor antagonism improves clinical outcomes of chronic heart failureTongguo Wu, Lexin Wang, Medical Hypotheses (2007) 69, 111411168Beta3-adrenergic eNOS stimulation in left ventricular murine myocardiumBrixius K, Bloch W, Ziskoven C, et al. Can J Physi2ol Pharmacol, 2006, 84 (10): .9Effect of beta-blockers on beta3-adrenoceptor expression in chronic heart failureZhao Q, Wu TG, Jiang ZF, et al. Cardiovasc Drugs Ther, 2007, 21 (2) : 85290. 10Chroni