药物毒理学复习题及答案

药物毒理学复习题及答案一、概念题 1. 首过代谢或首过效应被胃肠吸收的药物经胃肠内静脉进入肝门静脉药物由肝门静脉进入体循环。药物吸收通过胃肠道粘膜时可能被粘膜中的酶代谢。进入肝后亦可能被生物转化药物进入体循环前的降解或失活称为“首过代谢”或“首过效应”。 2. 基因突变组成一个染色体的一个或几个基因发生变化。该变化不能用光学显微镜直接观察到。基因突变可分为点突变和移码突变。点突变即碱基取代型突变又可分为转换型和颠换型两种类型。 3. 染色体畸变某一个或几个染色体结构或数目发生变化用光学显微镜可以直接进行观察。 4. 毒性毒性是指某种药物对生物体的易感部位产生损害作用的能力。毒性高的药物以极小剂量即可造成机体的一定损害甚至死亡毒性低的药物则需较大剂量才能呈现毒性药物的毒性除与剂量有关外还与接触的方式与途径 经口给药、注射给药、经皮给药、与时间分布 一次给药多次给药 有关。 5. 非损害作用非损害作用亦称无损害作用。一般认为非损害作用的特点是不引起机体形态、生长发育和寿命的改变不引起机体功能容量和机体对额外应激状态代偿能力的损伤应激状态是外界有害因素在机体引起的所有非特异性生物学作用的总称。 6. 绝对致死量 LD100 或绝对致死浓度 LC100指药物能引起一群实验动物全部死亡的剂量或浓度。 7. 致畸作用临界期胚胎对药物致畸最敏感是器官形成期在此时期之前及后则敏感性均较差如超过一定的时期则失去敏感性即使加大剂量也仅仅引起胚胎或胎儿死亡无致畸。能感受致畸物的作用并发生特异缺陷的整个时期称致畸作用临界期。 8. 可靠安全系数是指肯定无害量与肯定有效量之比值。 9. 半数致死量 LD50 或半数致死浓度 LC50指药物能引起一群实验动物 50死亡所需的剂量或浓度。 10. 药物致敏原具有致敏作用的药物称为药物致敏原或药物致敏物。 11. 秋水仙效应在秋水仙碱、长春新碱等的作用后微管蛋白的聚合受到抑制细胞停止于中期细胞此时珠染色体往往过度凝缩。由于细胞可不经过后期即进入分裂间期于是可能出现多倍体。 12. 最小致死量 MLD 或最小致死浓度 MLC系指药物在最低剂量组的一群实验动物中仅引起个别动物死亡的剂量或浓度。 13. 最小有作用剂量是能使机体在某项观察指标发生异常变化所需的最小剂量即能使机体开始出现毒性反应的最低剂量。最小有作用剂量略高于最大无作用剂量亦可称为中毒阈剂量。 14. 长期毒性作用带是急性毒性最小有作用剂量与长期毒性最小有作用剂量的比值。 15. 急性毒作用带是药物的半数致死量与急性毒性或长期毒性最小有作用剂量 阈剂量 的比值来表示。 16. 支气管激发试验:大气道周围分布支气管平滑肌有助于肺的膨胀和收缩维持气道的张力和直径支气管平滑肌的张力由自主神经系统调节气管和大支气管处存在感受器受到刺激后可产生反射性收缩。支气管激发试验即以这种气道反应现象为理论依据是检测人或动物对一定量乙酰胆碱样药物敏感性。 二、填空题 1 药物引起的肾小球病理损害中最常见的是膜性肾小球肾炎 。 2 胃肠壁对药物的吸收方式主要是通过简单扩散少数是通过主动转运。 3正常情况下骨髓嗜多染红细胞中微核的检出率小鼠为 4 左右大鼠为 2 左右。如遇致突变物质微核的检出率可显著增加。 4 长期服用某药物后出现咖啡色呕吐物提示该药物可能引起了胃部出血/胃血液潴留/消化道出血/上消化道出血。四种答案均可答下消化道出血不给分。 5口服降血糖药物最重要的毒性作用是低血糖反应。 6 动物实验时肺含水量/含水量/含水百分比的测定通常用于定量分析肺水肿的程度。答肺干重与湿重差亦可 7Ames试验菌株鉴定实验包括 细菌基因型鉴定 自发回变数测定 对鉴别性致突变物的反应 。 8关于药物性肝损害的机制大体可分为肝细胞毒作用和特异体质性反应两方面后者又可分药物过敏反应和药物代谢异常两方面。 9. 急性肾小管坏死是药物引起的肾脏损害中发生率最高的一种类型约占药物性急性肾功能衰竭的一半以上。 10. 在各种可引起此种肾脏损害的药物中以氨基苷类抗生素、两性霉素B、环孢霉素A和造影剂引起的最常见。 11. Ames试验菌株鉴定实验中细菌基因型鉴定包括 组氨酸营养缺陷鉴定组氨酸需求试验 深租糙型rfa鉴定结晶紫抑菌试验 uvrB缺失的鉴定紫外线敏感试验 R因子的鉴定抗生素抗生试验 。 12. 在内分泌腺中肾上腺皮质是一个对药物最为敏感的腺体。 13. 检测某种药物对胰岛细胞的干扰作用检测指标以血糖最为重要。 14. 突变可分为 基因突变 和 染色体畸变其结果可造成细胞/机体的死亡或细胞/机体结构形态/功能的改变。 15. 生殖毒性的检测方法包括 一般生殖毒性试验 围产期试验 致畸试验 。 16. 真性肝脏毒物又可根据其作用机理将其分为直接和间接肝脏毒物。 17. 经染色后能用光学显微镜可以直接进行观察到的突变是 染色体畸变 不用光学显微镜可以直接进行观察的突变是 基因突变 。 18. 非损害作用亦称无损害作用。一般认为非损害作用的特点是不引起机体形态、生长发育和寿命的改变不引起机体功能容量和机体对额外应激状态代偿能力的损伤应激状态是外界有害因素在机体引起的所有非特异性生物学作用的总称。 19. 药物可对机体的生理、生化、免疫、神经或其它系统产生损害使正常生理功能发生严重紊乱有些实验动物虽可幸免于致死性毒效应但可能出现上述系统不可逆的损伤即产生非致死性毒性反应。 20. 基因突变可分为 点突变 和 移码突变 。 21. 药物微粒主要通过拦截、碰撞、沉降、扩散作用沉积。 22. 早期死亡较多继之有所减少然后又出现大批死亡这种现象叫“双峰”死亡现象。 23. 急性毒作用带Zac是药物的半数致死量与急性毒性最小有作用剂量 阈剂量 的比值来表示。 24. 凡能引起生物体发生突变的药物称为 致突变物 。可分为 直接致突变物 和 间接致突变物 两类。 25. 长期毒性作用带Zch是急性毒性最小有作用剂量与长期毒性最小有作用剂量的比值。 三、判断正确的划错误的划不用改正。 1. 氨基苷类抗生素是肾毒性最大的一类抗生素。肾毒性与用药时间剂量有关一般于用药57天起病70天时最强。 2. 肝脂肪含量测定是目前广泛使用的较为敏感的检查肝损害的重要方法被称作肝毒性的生物标记。 3. 口服的药物在胃内的停留过程中大部分可被崩解、分散、和溶解。但由于胃缺乏绒毛故吸收面积有限除一些弱碱性药物有较好吸收外大多数药物吸收较差。 4. 微粒沉积到呼吸道前其大小可能发生变化。 5. 测定动物体液免疫功能的方法包括溶血空斑实验、血清免疫球蛋白浓度测定和DHRs等。DHRs属细胞免疫测定方法。 6恢复期观察一般不超过28天。 7卤素有强烈的吸光子效应。在药物结构中增加卤素就会使分子的极化程度增加更容易与酶系统结合使毒性增强。 8. 经口给药的急性毒性试验常选家兔是由于家兔的盲肠较长。 9芳香族药物中引入羟基后由于极性增强而减小了毒性。 10不同性别的动物对药物的敏感性也有所不同各品种的雌雄动物间毒性的性别差异已被证实这与内分泌有关。一般雌性动物较雄性动物敏感。 11. 甾体类避孕药直接作用于卵巢而抑制排卵。 12肝损害时胆碱酯酶CHE活性降低。 13长期毒性试验总的原则是二种动物、三个剂量即应至少在两种动物体上进行兼顾雌雄性别。剂量至少分为高、中、低三个档次高剂量组应能充分反映药物的毒性而低剂量组不出现毒性反应。 14. 药物通过结肠的速度较快并且结肠中分泌液量小不利于药物的吸收。 15 突变的结果可造成细胞/机体的死亡或细胞/机体结构形态/功能的改变。 16一个很陡的斜率 斜率大 表明毒性反应性质较严重毒性作用出现得迅速或吸收速率较大反之较平坦的量效曲线 斜率小 则反应了安全范围较大。 17了解斜率的大小在比较同系列化合物时显得更为重要两个药物可能有一个完全相同或相近的 LD50 值但斜率却可以不同因此在相同的剂量范围内表现出不同的毒理学特征 而具平行量效曲线的两药尽管 LD50 不同但却可能表现出相近的毒性作用机制、药动学特征和相似的预后。 18 葡萄糖6磷酸脱氢酶G6PD 缺陷人群要慎用伯氨喹啉、磺胺类等氧化类药物。 19 作用量积蓄及功能性蓄积均可用化学方法检测出。 20. 镇痛剂肾炎属于急性间质性肾炎。慢性间质性肾炎 21. 用光镜观察是确定肝损害的传统方法现以被其他方法代替。 22. 现有药物毒理学评价手段可完全排除新药进入临床时的风险。 23. 能引起生物体发生中毒反应的剂量愈小则此药物的毒性愈小反之引起中毒反应的剂量愈大则此药物的毒性愈大。 24. 根据病因学将肝脏毒物分为真性和体质依赖性。真性即接触后肝损害发生率高潜伏期短与剂量大小无直接关系。 25. 四氯化碳是公认的典型的肝脏毒物毒性较强对各种实验动物和人均能造成肝损害常以它的毒性指数来比较其它肝脏毒物的毒性。 四、简答题 1. 果蝇伴性隐性致死试验原理 答果蝇伴性隐性致死试验是利用隐性基因在伴性遗传中的交叉遗传特征而设计的。雄蝇的X染色体传给F1代雌蝇 F1代雌蝇为杂合性不表达F1代雌蝇将此基因传给F2代雄蝇 因此位于X染色体上的隐性基因能在F2代半合子雄蝇中表达出来。 如果亲代雄性果蝇接受药物后X染色体上出现隐性致死性突变则在F1代雄蝇中不表达但在F2代雄蝇中有一半果蝇接受了这个已经发生突变的X染色体结果F2代雄蝇数目比雌蝇少了一半因此可据此推断致死突变的存在。 2 影响新药毒性试验实验动物的外界因素有哪些 答外界因素有饲料 、环境、温度与湿度 、对动物的料理 、季节及照明节律 等。这些因素都不同程度地影响对所试药物的毒性反应。 3 长期毒性试验的总原则 答长期毒性试验总的原则是二种动物、三个剂量 即应至少在两种动物体上进行兼顾雌雄性别。剂量至少分为高、中、低三个档次高剂量组应能充分反映药物的毒性而低剂量组不出现毒性反应。同时设一溶剂 或赋型剂 对照组或已知药物毒性对照组。 实验动物 应是年轻健康、来源清楚的最为理想的是选用与人类代谢相似、对药物敏感的动物。在数量 上应能满足试验终止后统计学处理的要求并备有部分动物供停药后观察其毒性反应的可逆性。给药途径应与临床拟用途径相一致。观察指标应能反应实验动物功能及结构的完整性是否受到损害。对于一般毒性症状应定期细致地进行观察必要时进行中期血液生化检查但中期检查不必过于频繁以免影响实验动物的正常活动规律。 4. 使用药物后血中白细胞数减少是否就一定意味着药物抑制白细胞的生成 答不一定。血中白细胞数取决于下列各种因素的相互综合作用骨髓内粒细胞的生成能力、有效储备量、释放至血液的速度、血中破坏程度、流动细胞与血管壁聚集细胞之间的比例以及组织中所需白细胞的数量。 5. 毒物或药物引起腹泻的发病机理 答毒物或药物可通过肠腔或血液循环系统到达肠道上皮。粘膜的损伤使粘膜对不同电解质的渗透特性发生紊乱并引起PGE2的释放。PGE激活肥大细胞释放组胺组胺又刺激平滑肌运动。PGE还能诱导粘液和电解质的分泌电解质产生的渗透力使水进入肠腔大量液体的分泌和肠道蠕动的增加导致了腹泻。 6. 在外周血淋巴细胞作染色体突变试验中应注意哪些问题 1物性血球凝集素PHA具有促使细胞转化的作用系细胞培养液的重要成分在配制培养液前必须先加入此成分其效价直接影响细胞培养成败。 2入阻止细胞分裂酌秋水仙素的时间要适当否则影响收集细胞分裂中期的数目。 3养细胞所需的温度在371之内否则影响细胞生长和分裂。 4用低渗液处理细胞过程中要注意用吸管吹气若吹气不够时会影响细胞染色体的分散。 5固定时持别是第一次固定固定液加完后接着就用吸管吹气。避免形成集块影响制片。 6玻片要干净并冰冻过当滴上细胞悬液时就要用嘴吹气将悬液吹散避免染色体重叠。 7. 简述非临床研究机构人员之间的关系 答机构负责人、QAU 、专题负责人三者的关系是机构负责人主管GLP的全面工作专题负责人是负责本项课题的研究者QAU为监督保证。 互相之间既有联系又互相制约目的都是为了高质量完成药物安全评价工作。 8.以雄激素为例说明激素替代疗法的毒性作用机制 答长期用药后的负反馈可导致睾丸萎缩抑制精子生成。要从负反馈机制阐述 9. 蓄积作用的表现形式有几种 答1作用量积蓄为可用化学方法检测出。 2功能性蓄积药物或其代谢物不一定能用化学手段检测出来但却有慢性毒性症状出现或者说由于贮存在体内的药物或其代谢产物的量极微而现有的方法尚不足以测出但由于多次接触引起轻微损害的累积而出现慢性毒性症状。 10 影响新药毒性试验实验动物的内在因素有哪些 答实验动物的品种、性别、年龄及体重等因素是影响药物毒性的 另一方面重要因素它不仅对药物的毒性反应产生量的影响更重要的是还可以产生质的影响。以下可不答同一种化合物在不同种类动物中的靶器官也往往不同。性别对毒性反应的影响一般不大但有的药物差别也很明显。年龄对毒反应的影响也很显著一般是新生动物对药物的敏感性比成年动物低。 11. 在什么情况应优先考虑致敏试验。 答下列几种情况应优先考虑致敏试验。 1应用于皮肤、粘膜等的局部用药。 2与己知具有致敏性的药物结构或药理作用类似者。 3在药物合成生产中已表现出或可疑引起皮肤刺激、皮炎或接触性皮炎等的药物。 12 局部毒性实验及研究内容 答局部毒性试验是指局部用药后引起的毒性反应。主要指皮肤用药同时也包括局部作用于直肠和阴道的制剂应用后产生的毒性反应。它研究的内容包括皮肤毒性试验皮肤刺激试验皮肤致敏试验。 13 为什么说现有药物毒理学评价手段尚不能完全排除新药进入临床时的风险 答1实验动物与人对药物的反应性存在种属差异。有的反应只出现于动物有的反应只出现于人动物与人共同出现的反应仅占一部分。 2是实验动物和数量有限那些发生率低的毒性反应在少量动物难以发现。 3常规毒性实验所用的动物多系实验室培育的品种反应较为单一。 4毒性实验所用的动物多是健康的而临床用药的病人则可能同时患有多种疾病。 14. V79/HGPRT原理 答细胞在正常培养条件下对6-硫代鸟嘌呤6-TG的毒性作用敏感不能生存在致癌物和/或致突变物作用下某些细胞X染色体上控制次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶HGPRT的结构基因发生突变不能再产生HGPRT从而使突变细胞对6-TG具有抗性作用。这些突变细胞在含有6-TG的选择性培养液中能继续分裂并形成集落。根据突变集落形成数计算突变率以判定受试物的致突变性。 15. 什么是药物性肝炎引起药物性肝炎的原因 答药物性肝炎是由药物引起的肝炎2分。因为肝脏是药物进入人体后最主要的代谢解毒的场所特别是来自胃、肠等消化道和门静脉的药物对肝脏的影响尤其重要。 引起药物性肝炎的原因 1.药物对肝脏的毒性作用2.药物过敏反应3.药物对胆红素代谢的影响4.药物引起的溶血5蓄积中毒6.不恰当地应用两种以上药物。 16. 简述致畸作用的机理 答母体在孕期受到可通过胎盘屏障的药物作用影响胚胎的器官发育导致结构和机能的缺陷出现胎仔畸形。因此在受孕动物的胚胎着床后并已开始进入细胞及器官分化期时可检出该物质对胎仔的致畸作用。致畸试验为鉴定动物致畸物的标准方法。不仅能检测到药物的致畸性也可得到有关药物致胚胎死亡及生长迟缓的资料。 17. 致畸试验结果评定指标有哪些 答包括1、对母体动物评定 主要通过计算以下指标母体畸胎出现率、交配率、死亡率及母体增重。 2、对胎仔的评定 主要通过计算以下指标活胎率、死胎率、吸收胎率、外观畸形率、内脏畸形率及骨骼畸形率。 18GLP对数据的记录有何要求当数据需要修改时如何处理 答所有数据的记录应做到及时、直接、准确、清楚和不易消除并应注明记录日期记录者签名。当记录的数据需要修改时应保持原记录清楚可认并注明修改的理由及修改日期修改者签名。 19对于GLP的文字材料和标本的保存期有何要求 答实验方案、标本、原始资料、文字记录、总结报告以及其他资料的保存期应在药品上市后至少五年。 20. 可逆反应的可逆与否主要取决于哪些因素 答 1毒性作用涉及的器官与系统 2药物的内在毒性 3用药时间的长短 4在确定的时间范围内药物在体内的量 5实验动物的年龄月龄和健康状况 21. 我国药政部门对急性毒性试验的基本要求。 答我国药政部门对急性毒性试验的基本要求是至少选用两种实验动物小动物如啮齿类要求做出 LD50药物毒性很小做不出 LD50时可用最大药物浓度、最大给药体积进行最大耐受量试验大动物如狗可测定单次给药的近似致死量和最大耐受量。采用两种给药途径其中有一种必须与临床用药途径相同。给药后观察 7-14 天动物毒性反应和死亡情况死亡动物及时进行尸检如发现肉眼可见的病变应进行病理学检查。如果做 LD50 测定则推荐用 Bliss 法计算其LD50 值和 95 可信限。 22. 药物损伤甲状腺的机理 答1直接作用即可抑制甲状腺激素的合成和运输过程 2间接作用是通过使皮层下中枢发生兴奋下丘脑刺激垂体前叶分泌促甲状腺激素而作用于甲状腺使甲状腺组织肥大功能亢进而甲状腺激素分泌旺盛时又可反作用于神经系统及机体的其他部位引起高级神经系统活动紊乱形成恶性循环。 23. 急性毒性试验剂量水平选择的基本原则。 答剂量水平的选择应是以测定 LD50 及剂量反应曲线的斜率为目的1分。因此必须设法选择引起约半数动物死亡的一个剂量死亡率在 50 附近1分死亡率分别大于半数的剂量最好小于 901分和小于半数的剂量最好大于 10各一个1分。通常选择 4 个以上的剂量希望其中至少有 3 个剂量组落在上述