心脑血管疾病一级预防药物阿司匹林的抵抗讲解

,心脑血管疾病知识-阿司匹林抵抗的研究进展,阿司匹林的研究历史,血小板的生理功能和血栓形成,抗血小板药物的分类及作用机制,阿司匹林抵抗的概念和机制,阿司匹林的临床效益,阿司匹林的药理学知识,阿司匹林抵抗的临床意义,阿司匹林抵抗的争议,阿司匹林抵抗的应对策略,阿司匹林心血管临床应用的研究历史,目前，阿司匹林是临床广泛应用的抗血小板药物之一。也是防治心脑血管事件最佳药物之一。,20世纪70年代，Vane提出并论证了阿司匹林（aspirin）可通过抑制前列腺素(PG)生成来抑制血小板聚集。现在人们已逐渐达成共识。已有百年历史的阿司匹林除具镇痛、抗炎、解热功效外，尚有抗血小板聚集的功能。,2002年抗栓实验协作组（Antiplatelet Trialists CollaborationATC）曾发表了一项荟萃分析，该分析共纳入287项随机临床试验，结果表明服用阿司匹林的心脑血管患者，可分别使其心脑血管事件如死亡、心肌梗死或卒中降低23，且在不同类型高危患者中使用阿司匹林者均可获益。,血小板的生理功能,血小板粘附,血小板聚集,血小板释放、分泌,血小板凝块,血小板激活通道,血小板激活,纤维蛋白原,血栓素A2,纤维蛋白结合位点,ADP,凝血酶,血小板,动脉粥样硬化-血栓形成：进展性过程,正常,脂肪条纹,纤维斑块,粥样硬化斑块,斑块破裂血栓形成,心肌梗死,缺血性卒中 /短暂缺血发作,下肢缺血,无临床症状,心血管病死亡,年龄增长,稳定性心绞痛间歇性跛行,不稳定心绞痛,血栓形成是心脑血管事件的发病基础,血栓形成有三个主要因素：1、血管壁改变（内皮细胞损伤、抗栓功能减弱）2、血液成分改变（血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成）3、血流改变（血流缓慢、停滞、漩涡形成）,1、血管壁改变,促凝剂前体变化（即VWF，释放增加，膜凝血调节蛋白减少）,血 栓,动脉粥样硬化,血管痉挛,血管内膜增生、内皮细胞损伤、功能障碍,高血压,ET/NO,2、血液成分改变,高纤维蛋白原血症,吸烟、感染,血液的可溶性成分（即纤维蛋白原）,被激活的血小板,血液的细胞成分（即血小板）,血液成分,血栓,3、血流改变,血液粘稠、缓慢、涡流形成,高脂血症,高粘血症,脂质代谢紊乱,血流经静脉瓣后形成涡流,血小板粘集形成血栓的头部,血小板粘集形成珊瑚状的小梁,小梁间纤维素网罗大量的红细胞，形成混合血栓的体部局部血流停滞形成血栓的尾部,抗血小板药物的分类,抑制血小板花生四烯酸代谢的药物包括环氧酶抑制剂、磷酸二脂酶抑制剂、TXA2合成酶抑制剂，TP（TXA2/ PGH2）受体拮抗剂等,常根据其作用机制将其分为：（1）抑制血小板花生四烯酸代谢的药物；（2）阻碍ADP介导血小板活化的药物；（3）血小板膜GPb/a受体拮抗剂；（4）凝血酶抑制剂；（5）其他。,抗血小板药物机制,PGI2、PGE1,促进,腺苷酸环化酶,ATP,cAMP,5AMP,PDE,西洛他唑,Ca2+,Ca,Ca2+,Ca,贮藏颗粒,释放ADP，5-HT等二次聚集,膜磷脂,花生四烯酸,PGG2(H2),TXA2,诱导血小板聚集引起血管收缩,血栓素合成酶,氯吡格雷,阿司匹林,环氧化酶,纤维蛋白原,GPIIb/IIIa受体拮抗剂,抗血小板药物作用机制比较,Adapted from: Curr Opin Cardiol 2008, 23:302308,抑制环氧化酶1（COX1），阻碍AA演变成TXA2。（COX1能将花生四烯酸转化为前列腺素H2，血小板和血管内皮素又将之转化为前列腺素和血栓素A2。）,抑制PG合成酶，从而减少PGI2 与TXA2 的合成;,抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶。抑制内源性ADP、5-HT等释放。,A,C,B,环氧酶抑制剂阿司匹林的药理作用,口服单剂量ASA其抗血小板作用可持续7天，接近血小板平均生存期（7-10）天。循环的血小板每日更新约10%，因此停用阿司匹林后需5-6天才能使患者50%的血小板功能恢复正常。ASA的抑制作用是不可逆的，由于每日均有新的血小板产生，而当新的血小板占到整体的10%时，血小板功能即可恢复正常，所以ASA需每日持续服用。,ASA抑制与血小板功能,阿司匹林口服后吸收迅速，大约30-40min血浆浓度达到高峰，服药1小时出现抑制血小板聚集作用，但肠溶制剂需3-4h血浆浓度方可达到高峰。阿司匹林可以胃吸收。因此，若为达到速效，而且在用肠溶片时，应嚼碎服用。,ASA的血药浓度,早晨服药组的PGI2 水平夜间高于白天，晚间服药则低于白天。夜间为心脑血管事件高发时段，为保证夜间PGI2 处于较高水平，ASA早晨服较晚间服有助于预防心脑血管事件的发生。,ASA服药时间的选择,阿司匹林用量,0.5,1.0,1.5,2.0,500-1500 mg34 19,160-325 mg19 26,75-150 mg12 32,75 mg 3 13,抗血小板更好,抗血小板更差,阿司匹林剂量 研究数 OR*(%),Odds Ratio,0,出血发生率, 200mg 3.7%, 200mg 2.8%, 100mg 1.9%,Any aspirin65 23 （P.0001）,一级预防,阿司匹林,阿司匹林禁忌时氯吡格雷替代,ACS,阿司匹林+氯吡格雷,PCI,脑卒中,阿司匹林+缓释潘生丁、氯吡格雷,抗血小板药物预防心血管疾病,二级预防急性期,二级预防长期用药,阿司匹林+氯吡格雷,ATC荟萃分析(n=135 000)阿司匹林为冠状动脉疾病患者带来收益,不稳定心绞痛,冠状动脉血运重建,稳定型心绞痛,总体,危险比（可信区间）阿司匹林 vs. 对照组,危险降低,P0.0001,46%,53%,33%,37%,有利于阿司匹林,有利于对照组,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;324:71-86,阿司匹林一级预防：汇总分析（致死和非致死的心肌梗死）,* Silent MIs included.The relative risk, p-value and 95% CI are from Mantel-Haenszel method.,冠心病患者预防性使用阿司匹林的效益,BMJ 2002, 324:71-86,阿司匹林二级预防的效益,ATC汇总分析,任何严重血管事件减少1/4非致死性心肌梗死减少1/3非致死性脑卒中减少1/4心脑血管病死亡率降低1/6对其他原因死亡无不良影响,BMJ 2002, 324:7186,CLARITY：Primary End-point 3491 patients with STEMI 30%,CR诊断标准, ADP诱导的血小板聚集率：10% P选择素(CD62p)阳性率： 10%,目前尚无统一的诊断标准！,常见文献对抗血小板药物抵抗的定义,“临床阿司匹林抵抗” 的可能原因,患者服药依从性差阿司匹林剂量太小同时服用与阿司匹林有不利相互作用的药物如布洛芬血小板经其他途径激活血小板加速更新血小板组分或花生四烯酸代谢酶的基因多态性非动脉粥样硬化因素引起心血管病事件,抗血小板药物抵抗与基因多态性,COX-1,GPIIb,-,IIIa,信号传导通路,TXA2,阿司匹林,AA,COX-2,CYP2C193A4,氯吡格雷,代谢产物,研究靶点多多为单基因研究目前仍无确切证据,ADP受体P2Y12,ADP受体P2Y1,抗血小板药物抵抗的可能机制,依从性差/剂量不足,药物相互作用,血小板更新过快,旁路途径活化,基因多态性,临床危险因素,临床危险因素,女性糖尿病吸烟代谢综合征急性冠脉综合征既往心血管事件肝肾功能异常血液系统疾病,抗血小板药物抵抗,炎症介质细胞因子血管反应性血小板数量血小板功能,抗血小板药物抵抗的可能机制,药物相互作用 布洛芬与阿司匹林,NEJM 2001; 345:1809-17Lancet 2003;361:573-4,ASA与COX-1不可逆结合，阻断AA生成TXA2；布洛芬与COX-1可逆结合，减弱ASA的作用,ASA+布洛芬(存活率下降),ASA,抗血小板药物抵抗的可能机制,氯吡格雷,CYP3A4,活性代谢产物,阿托伐他汀辛伐他汀,CYP3A4,代谢,竞争性抑制,抗血小板药物抵抗的可能机制,药物相互作用 他汀与氯吡格雷,氯吡格雷,CYP2C19,活性代谢产物,奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑,CYP2C19,代谢,竞争性抑制,抗血小板药物抵抗的可能机制,药物相互作用 PPI与氯吡格雷,CR发生率及临床意义,Meta分析,25项研究3688例冠脉支架术后病人 CR发生率21% (95% CI:17%25%)亚急性血栓 OR=7.03 (95%CI: 0.63-79.1) P=0.11临床缺血事件 OR=12.02 (95%CI: 5.91-24.42) P0.00001心肌坏死 OR=2.20 (95%CI: 0.93-5.22) P=0.07所有事件 OR=8.00 (95%CI: 3.36-19.05) P 70,300 mg Clopidogrel,600 mg Clopidogrel,D Aggregation (5 M ADP-induced Aggregation) at 24 Hours,Patients (%),Resistance = 28% (300 mg),Resistance = 8% (600 mg),Michelson AD, et al. J Thromb Haemost 2005, 3:1309-1311,国际血栓与止血学会科学与标准化委员会血小板学组,除研究外，目前不宜在患者中检测阿司匹林“抵抗”，也不应根据这类试验来改变治疗方案。,关于抗血小板药物“反应的多样性”,“ASA抵抗”或“氯吡格雷抵抗”的说法是不准确的,其实是血小板对于抗血小板药物反应多样性的体现服用ASA和/或氯吡格雷的患者，均不需常规检测血小板聚集抑制情况服用ASA和/或氯吡格雷时不建议联合NSAIDs 包括选择性COX-2抑制剂和非选择性NSAIDs 氯吡格雷可与所有的他汀合用,抗血小板药物抵抗的应对策略,ARCR,去除外因,替代治疗,加大剂量(负荷量、维持量)三联治疗(加用西洛他唑等),其他抗血小板药(西洛他唑, 普拉格雷等)抗凝治疗(LMWH等）,强化治疗,停用拮抗药物(布洛芬、PPI等)戒烟、消炎、控制血糖等,总体思路：,P=0.041,P=0.56,N=129N=126,PCI术前氯吡格雷负荷量300mg vs 600mg,Circulation 2005; 111: 2099 - 2106,增加氯吡格雷负荷量：ARMYDA-2研究,抗血小板药物抵抗的应对策略,30天MACE减少而血肿未增加,氯吡格雷 600mg,PCI,Day0,氯吡格雷 75mg/d,氯吡格雷 150mg/d,N=29,Day30,N=31,成功,随机化,2h,血小板功能测定：光学比浊法及VerifyNow,增加氯吡格雷维持量：ISAR-CHOICE-2研究,抗血小板药物抵抗的应对策略,150mg/d氯吡格雷维持量抑制血小板作用更强,ADP诱导的血小板聚集率,P2Y12作用单位 (VerifyNow),ISAR-CHOICE-2结果：,抗血小板药物抵抗的应对策略,三联抗血小板：阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑,双联,三联,三联,双联,降低P2Y12反应单位,增加血小板抑制率,p=0.011,(%),Han YL. TCT 2007,抗血小板药物抵抗的应对策略,三联抗血小板：1年主要终点事件（减少）,经CYP3A4代谢起效较氯吡格雷快抗血小板作用是氯吡格雷的10倍,抗血小板药物抵抗的应对策略,替代治疗：普拉格雷,抗血小板药物抵抗的应对策略,替代治疗：普拉格雷（TIMI44）,与氯吡格雷600mg负荷剂量相比，普拉格雷60mg有更强的血小板抑制能力,CVD/MI/CVA,Major Bleeding,HR 0.80(0.69-0.93) p=0.003,HR 0.81 (0.72-0.90) p=0.0001,HR 0.82 (0.69-0.97) p=0.02,HR 1.37 (0.95-1.99) p=0.09,HR 1.27 (0.99-1.63) p=0.06,HR 1.19 (0.83-1.72) p=0.34,N=12844,N=6461,N=5743,CLOPIDOGREL,PRASUGREL,TIMI38,普拉格雷优于氯吡格雷且更安全,阿